8-Metoxipsoralè (UVADEX®) Per a Fotoafèresi Extracorpòriabutlleti.iconcologia.net/public/media/upload/noticies_newsletter... · Servei: Hematologia clínica. Institut Català

INFORME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO

1

8-Metoxipsoralè (UVADEX®)

Per a Fotoafèresi Extracorpòria Informe per a la Comissió de Farmàcia i Terapèutica del Institut Català d’Oncologia

Data 3/7/2014 1.- IDENTIFICACIÓ DEL FÀRMAC I AUTORS DE L’ INFORME Fàrmac: Metoxsalè Procediment: fotoafèresi extracorpòria Declaració Conflicte d’ Interessos dels autors: No es declaren conflictes d’interessos. 2.- SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Facultatiu que ha fet la sol·licitud: Sol·licitud arran de la petició d’elaboració de protocol del tractament del Síndrome de Sézary per part de la subcomissió de compassius Indicació clínica sol·licitada: Proposta protocol tractament de la Síndrome de Sézary (annex) Servei: Hematologia clínica. Institut Català d’ Oncologia. 3.- ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT Nom genèric: Metoxsalè Nom comercial: Uvadex® Laboratori: Therakos (Uk) Limited Grup terapèutic: antineoplàstics i immunomoduladors Codi ATC: LO3AX Via d’ administració: administració extracorpòria Tipus de dispensació: Medicació autoritzada però no comercialitzada a Espanya. S’adquireix via medicaments estranger i ús hospitalari

Presentacions i preu Envàs Cost/envàs

Cost uvadex per sessió FEC

UVADEX® (Metoxsalè ) Solució per a modificació de fraccions sanguínies 20µg/mL Vial 10mL

12 vials 1.534€

127,8€/sessió

* Cost aproximat per procediment FEC= 1000€ /sessió 4.- ÀREA D’ ACCIÓ FARMACOLÒGICA Escenari Els limfomes cutanis (LC) representen un grup heterogeni de neoplàsies limfoides T o B amb especial tropisme per la pell. La seva primera manifestació clínica sol ser lesions cutànies específiques sense malaltia extracutània en el moment del diagnòstic. Els LC de cèl·lula T (LCCT) suposen el 75-80% dels LC i dintre d’ells existeixen dues entitats clíniques ben diferenciades: Micosi Fungoide (MF) i Síndrome de Sézary (SS). Aquestes dues entitats presenten estadis i classificació específics i diferents a la resta de LC. La MF suposa el 60% dels LCCT. Mentre que el SS suposa el 5-10% dels LCCT. El SS sol donar-se en edats > 60 anys, més freqüentment en homes i es caracteritza per la següent triada: eritrodèrmia pruriginosa + adenopaties + cèl·lules de Sézary en sang perifèrica.


2

La mitjana de temps entre l’aparició dels primers símptomes cutanis i el diagnòstic pot ser de quasi 6 anys. El temps necessari per a la progressió d’aquestes lesions a tumoracions és molt variable i imprevisible. La definició més comuna de la SS és un eritrodèrmia exfoliativa o infiltrat pruriginosa (amb característiques histològiques LCCT), acompanyat de les cèl·lules circulants de Sézary. Fins ara, no hi ha consens sobre el nombre de cèl·lules de Sézary necessaris per definir la síndrome, però més comunament, s'usa un recompte de cèl·lules de Sézary de> 1x109 per litre o> 5% dels leucòcits de sang perifèrica. Els pacients amb SS tenen una mitjana de supervivència aproximadament de 30 mesos. La SG als 5 anys és del 24%. La infecció, secundària a ulceracions, sol ser una causa freqüent de mortalitat. Tractament Els estadis localitzats T1 i T2 tenen una elevada probabilitat de curació amb tractaments cutanis dirigits. El tractament pot consistir en agents alquilants com la mecloroetamina, BCNU o carmustina. El tractament tòpic de manteniment també es pot utilitzar per retardar la recaiguda de lesions cutànies en pacients que han assolit una resposta completa a l tractament amb irradiació amb electrons (TSEBT) o el tractament de plaques petites o recurrències després de la cirurgia. La fotoquimioteràpia cutània amb psoralè oral i irradiació amb llum ultraviolada (PUVA) mata els limfòcits cutanis i interfereix amb la presentació de l’antigen i la producció de citoquines a la pell. El tractament amb PUVA permet assolir remissions completes en pacients amb LCCT en estadis molt inicials (pegats o plaques). En estadis més avançats es pot emprar per al manteniment de la RC assolida amb altres tractaments dirigits. L’ús adjuvant de PUVA i TSEBT ha demostrat augmentar el temps lliure de recaiguda en pacients amb estadi T1 i T2. L’ús de la fotoafèresi extracorpòria també ha demostrat en estudis retrospectius i de pocs pacients durant o després del TSEBT sembla augmentar la supervivència en pacients amb estadi T3 o T4 que han assolit una RC a TSEBT. 4.1 Mecanisme d’acció. Fotofèresi Extracorpòrea (ECP) (Fotoquimioteràpia Extracorpòrea) L’ECP és un procediment immunomodulador que combina el pretractament sistèmic amb psoralens orals o parenterals, amb la leucofèresi i la fototeràpia. La tècnica es basa en l’exposició de les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica, mitjançant un sistema de flux extracorpori, al 8-Metoxipsoralè fotoactivat (metoxsalè, 8-MOP) i llum ultraviolada A (teràpia PUVA). El procediment permet la separació d’un plasma ric en leucòcits amb la posterior administració ex-vivo d’un fotosensibilitzant i radiació ultraviolada A. El mecanisme d’acció exacte pel qual actua la ECP no es coneix completament, però es basa en promoure, mitjançant la fotoactivació, la formació d’enllaços creuats covalents entre les dues cadenes de l'ADN i el psoralè. Aquest tractament indueix l’apoptosi dels limfòcits irradiats (aproximadament a les 72 hores) i la formació de cèl·lules dendrítiques, mentre que la reinfusió de les cèl·lules del LCCT irradiades sembla estimular selectivament la resposta immune de l’hoste contra les cèl·lules patògenes essent fonamental en el desenvolupament de la resposta immunològica. El DNA irradiat és llavors re-infós al pacient. Fases del procés:

1) Leucofèresi: extracció de sang del pacient + centrifugació per a obtenir el leucoconcentrat

En el procés de fotoafèresis, el pacient està connectat al dispositiu THERAKOS CELLEX o al UVAR XTS a través d'un catèter. Els glòbuls vermells se separen dels glòbuls blancs i el plasma a la cubeta de centrifugació. Els glòbuls vermells i el plasma sobrant tornen al


3

pacient, mentre que la capa leucocitària (sang enriquida amb leucòcits) i part del plasma es recullen en la bossa de fotoactivació situada al lateral del instrument. El cicle de recollida de la capa leucocitària es repeteix tres o sis vegades 2) Fotoactivació amb 8-MOP/UVA. 8-MOP: penetra ràpidament en cèl·lules i els seus

nuclis i amb l’exposició a radiació UVA s’activa convertint-se en una molècula altament reactiva, capaç de formar unions covalents amb les bases pirimidíniques de l’ADN, intercalant-se dintre del mateix i produint el seu trencament

3) Reinfusió de cèl·lules tractades Aquest procediment dura aproximadament 3-4 hores. La ECP és un tractament sembla presentar bons resultats, encara que variables, en determinades patologies hematològiques i immunològiques, com ara el limfoma cutani de cèl·lules T i la malaltia empelt contra l’hoste (MEICH) refractària a corticoides. El tractament té pocs efectes secundaris i no sol estar associat a un augment en la incidència d’infeccions oportunistes. 4.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació. Uvadex no té la indicació aprovada per la EMA i consta autoritzat però no comercialitzat a Espanya (AEMyPS). FDA: UVADEX® (Metoxsalè): Aprovat per FDA per al procediment de FEC en el tractament pal·liatiu de les manifestacions cutànies (plaques, eritrodèrmia, esclerodèrmia) del limfoma cutani de cèl·lules T en estadi avançat en malalts refractaris a tractaments previs (p. ex. corticoids). També està aprovat per la FDA el sistema de fotoafèresi UVAR XTS 4.3 Posologia, forma de preparació i forma d’administració en la indicació clínica

avaluada El metoxsalè s'utilitza juntament amb el sistema de fotofaèresi THERAKOS CELLEX o amb UVAR XTS per al tractament pal·liatiu de les manifestacions cutànies (plaques en pegat, plaques extenses, eritrodèrmia) del limfoma cutani de cèl·lules T (LCCT) en estadi avançat (T2 - T4), només en aquells pacients que no han respost a altres formes de tractament (per ex.: puvaterapia, corticosteroides sistèmics, interferó alfa...). Durant el transcurs de cada tractament de fotoafèresi amb Metoxsalè, la dosi d'aquest es calcula d'acord amb el volum de tractament (el valor es mostra a la pantalla del instrument) mitjançant la següent fórmula: Volum de tractament x 0,017 ml d'Uvadex en cada tractament Per exemple: Volum de tractament = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml de Uvadex La quantitat prescrita de Uvadex s'injecta a la bossa de recirculació abans de la fase de fotoactivació (1-2 hores abans de l’exposició cutània a la llum UVA (320-400 nm)). El pacient ha de rebre tractament dos dies consecutius al mes durant sis mesos. En pacients que no presentin una resposta adequada al tractament al cap de vuit sessions de tractament pot augmentar la freqüència a dos dies consecutius cada dues setmanes durant els tres mesos següents. 4.4 Farmacocinètica La farmacocinètica del Metoxsalè administrat per via intravenosa ha estat estudiada en tres grups de voluntaris sans que van rebre 5, 10 o 15 mg de Metoxsalè en infusió de 60 minuts.


4

En els estudis clínics realitzats amb Uvadex, les concentracions plasmàtiques de Metoxsalè 30 minuts després de la reinfusió de les cèl·lules fotoactivades van ser inferiors a 10 ng/ml en el 82% de les 754 mostres. El nivell plasmàtic mitjà de Metoxsalè va ser aproximadament de 25 ng/ml. Distribució: els resultats dels estudis radiogràfics mostren que en les rates els psoralens es distribueixen per la majoria dels òrgans, però sembla que la unió és breu i reversible. En altres estudis amb rates s'ha observat que les concentracions més altes del principi actiu es presenten al fetge i els ronyons i que la relació greix/múscul mostra una proporció de 3:1. La unió a l'albúmina humana és elevada (80-90 %). Pot ser desplaçat per diversos fàrmacs, com ara dicumarol, prometazina i tolbutamida. Com derivat de la cumarina, és possible que el Metoxsalè s'uneixi a l'albúmina en el lloc d'unió de la warfarina, la qual cosa podria tenir importància clínica en cas d'administració conjunta d'ambdós fàrmacs Metabolisme: en l'ésser humà, el Metoxsalè pateix una biotransformació gairebé completa i en la femta i l'orina la quantitat de fàrmac inalterat és escassa o nul·la. S'han identificat tant metabòlits conjugats com no conjugats. Les poques dades que hi ha sobre l'activitat dels metabòlits suggereixen que no posseeixen l'activitat farmacològica del compost precursor. Excreció: en l'ésser humà pràcticament no es recupera Metoxsalè inalterat en l'orina ni en la femta després de la seva administració oral. En els estudis realitzats amb el fàrmac marcat radioactivament, l'excreció urinària mitjana de radioactivitat a les 48 hores de l'administració de la dosi va ser del 74%. L'excreció biliar del Metoxsalè i els seus metabòlits, segons reflecteix la recuperació fecal, va ser relativament escassa, d'un 14 %. Interaccions: el Metoxsalè és capaç d'induir i d'inhibir enzims hepàtics, actuant fonamentalment com a potent inhibidor dels CYP1A2, 2A6 i 2B1. És d'esperar que es produeixin interaccions entre el Metoxsalè i altres medicaments amb metabolisme a través del citocrom P450. Cal tenir especial precaució en tractar a pacients que estiguin rebent un tractament concomitant (sigui per via tòpica o sistèmica) amb agents amb capacitat fotosensibilizadora coneguda. Aquests agents inclouen fluoroquinolones, furosemida, fenotiazines, retinoides, sulfonamides, sulfonilurees, tetraciclines i tiazides. 4.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació, disponibles a l’Hospital/mercat Fàrmac/esquema CHOP21 Gemcitabina

Clorambucil Metotrexat Alemtuzumab

Posologia

Ciclofosfamida 750 mg7m2+doxorubicina 50

mg/m2+vincristina 1,4 mg7m2 c/21d

Gemcitabina 1000 mg/m2

Clorambucil continu 0.1 mg/kg/dia x 3-6 setmanes O Clorambucil setmanal intermitent 10-12 mg/m2/dia x 7 dies c/28d

7,5-15mg/sem Alemtuzumab 3-10-30 mg intravenós dies 1,2,3-setmana1, dies 1,3,5 setmanes 2-12

Característiques diferencials

Toxicitat hematològica: Pauta iv

Pauta oral Toxicitat

hematològica

Pauta oral Toxicitat: transaminitis, gastrointestinal, hematològica i fibrosi pulmonar.

Pauta SC Toxicitat: infeccions, hematològica


5

5.- AVALUACIÓ D’ EFICÀCIA 5.1 Assaigs clínics disponibles per la indicació sol·licitada S’ha dut a terme una cerca de Medline (PubMed) amb data 19 d’abril de 2014 utilitzant com a descriptors [extracorporeal AND Photophoresis]; No s’ha identificat cap AC que confirmi l'eficàcia/efectivitat de la ECP envers altres tipus de tractament o placebo. Addicionalment es revisa l’informe de la FDA que contempla els assaigs clínics CTCL 1 i CTCL 2 i CTCL3, no publicats. A continuació es descriuen breument els estudis CTCL 1,2 i 3, inclosos a l’informe de la FDA, dels quals només l’estudi CTCL 3 va avaluar l’ús de metoxsalè en administració extracorpòria mentre que al CTCL1 i 2 s’administrava via oral : CTCL 1 Disseny: Estudi d’Edelson et al. (1987). Estudi obert d'un sol braç Tractaments: Metoxsalè oral + ECP El tractament era variable; en principi eren 2 dies consecutius cada 4-5 setm . - Si no hi havia resposta després de 4 cicles, el tractament passava a 2 dies consecutius cada dues setmanes . - Si no hi havia resposta després de 4 cicles, el tractament es feia en 2 dies consecutius cada setmana . -Si no hi havia resposta després de 4 cicles, el tractament eren 3 dies consecutius a la setmana durant 3 cicles . Els pacients que van desenvolupar tumors de la pell > 1.5 cm de diàmetre van rebre radioteràpia , extirpació quirúrgica o crioteràpia . Criteris d’inclusió: Es van incloure pacients amb plaques en forma de pegat, placa extensa o malaltia eritrodèrmica. Es permetien els esteroides sistèmics i els esteroides tòpics (es valorava individualment la seva inclusió). Objectius: establir la seguretat del sistema de fotoafèresi extracorpòria –PUVA in vivo. i avaluar l’eficàcia de l’administració oral de Metoxsalè seguit de fotoafèresi en el tractament del LCCT: 1) reducció de la mida dels ganglis limfàtics perifèrics (50%) 2) resposta dèrmica es definia com una reducció del 25% de l’índex de lesió basal global mantinguda durant almenys 4 setmanes. 3) milloria del performance status mantinguda 4 setmanes Per permetre la comparació d'aquests resultats amb els del CTCL 3, es van realitzar altres anàlisis de subgrups de pacients . CTCL2 Disseny: Estudi d’un únic braç, multicèntric N = 57 Tractaments: Metoxsalè oral + ECP Criteris inclusió/exclusió: no disponibles Objectius: avaluar la seguretat del sistema de fotoafèresi-UVAR i l’eficàcia de la fotoafèresi en el tractament del LCCT. L’objectiu era incloure els primers 50 pacients amb LCCT tractats amb ECP després d'haver rebut l'aprovació de comercialització als EUA .Es va dur a terme 5 anys després de l'aprovació per avaluar la seguretat a llarg termini 1) reducció de la mida dels ganglis limfàtics perifèrics (50%) 2) resposta dèrmica es definia com una reducció del 25% de l’índex de lesió basal global mantinguda durant almenys 4 setmanes. 3) milloria del performance status mantinguda 4 setmanes Per permetre la comparació d'aquests resultats amb els del CTCL 3, es van realitzar altres anàlisis de subgrups de pacients . CTCL3 Disseny: estudi obert multicèntric, no controlat i d'un únic grup. 51 pacients. Tractaments: Metoxsalè extracorpori + ECP El tractament es mantenia com a mínim 7 cicles (6 mesos) podent allargar-se fins a un any (fins


6

i tot en pacients no responedors). Els pacients que van desenvolupar tumors de la pell > 1.5 cm de diàmetre van rebre radioteràpia , extirpació quirúrgica o crioteràpia Criteris d’inclusió: diagnòstic de LCCT (biòpsia cutània, de nòduls limfàtics , anàlisi histològic, o per detecció de limfòcits anormals en sang perifèrica), en progressió durant l’últim any. Calia garantir un bon accés venós. Criteris exclusió: Es va excloure de l'estudi els pacients que presentaven tumors de 5 o més mm de diàmetre i aquells en què existia una afectació clínicament manifesta del fetge, la melsa, la medul·la òssia o una altra víscera, secundària al LCCT. Pacients en tractament amb corticoides. Fotosensibilitat, funció renal o hepàtica alterada, melanoma, carcinoma basocel·lular, absència d’eritrodèrmia. Objectius: resposta 1) reducció de la mida dels ganglis limfàtics perifèrics (50%) 2) resposta dèrmica es definia com una reducció del 25% de l’índex de lesió basal global mantinguda durant almenys 4 setmanes. 3) milloria del performance status mantinguda 4 setmanes Càlcul mida mostral: La proporció de pacients en resposta observada al CTCL1 era del 53.9% (31%-71%). En base a aquesta troballa, es va recomanar incloure 42 pacients al CTCL3, en ser el límit inferior del interval de confiança superior a l’observat amb Metoxsalè oral sol (29%) i superior al 25%. La proporció de pacients que responguin al tractament es compararà a la taxa de resposta observada en pacients tractats només amb Metoxsalè oral. En cas que l’interval de confiança sigui superior al 25%, es considerarà efectiu el tractament amb uvadex. Aquest llindar s’estableix en base a l’assumpció del 10% de taxa de remissió i un increment del 15%.

Mediana dies per respondre Mediana dies en resposta ITT taxa resposta 6 mesos 84 (35-116) 140 (56-245) ITT resposta global 86 (36-117) 140 (56-224) Comentaris estudi CTCL 3 Dels 51 pacients avaluables, 27 van discontinuar el tractament. 12 d’ells per resposta terapèutica no satisfactòria, 6 dels quals van passar a rebre Metoxsalè oral (monoteràpia). 21 dels 51 pacients van revocar el seu consentiment prèviament a iniciar l’estudi en requerir tractament concomitant amb corticoides tòpics, ja que l’estudi no permetia cap altre tractament concomitant.35/51 pacients (69%) van mantenir el tractament més enllà dels 180 dies. Les taxes de resposta cutània de l’estudi CTCL3 van ser majors a les esperades (33% vs 25% esperat). No obstant, el límit inferior va ser menor era només del 21%.


7

Les diferències en les taxes de resposta entre estudis és àmplia en l’anàlisi per ITT. Encara que la taxa de resposta amb Uvadex™ en l’estudi CTCL 3 va ser similar a amb metoxsalè oral del CTCL 2, no es pot excloure la possibilitat que Uvadex™ sigui menys eficaç que metoxsalè oral donat el disseny i la mida dels assaigs clínics. D’altra banda, la taxa de resposta més alta obtinguda amb el metoxsalè oral de l’estudi CTCL 1 podia ser deguda en part a que els pacients van rebre més tractaments (mitjana de 64 a CTCL 1, 31 a CTCL 2, i 20 en CTCL 3), i per a l'administració d'esteroides sistèmics al CTCL 1 junt amb altres factors no controlats que poden justificar les discrepàncies. Es van dur a terme anàlisis no definides en el protocol sobre la millora de l’edema, fissures i l’escalat (scaling). Es van observar canvis en aquests tres paràmetres que semblen indicar un efecte beneficiós del tractament. No obstant, les limitacions de l’anàlisi no permeten extreure conclusions al respecte. Altres estudis en la indicació avaluada La bibliografia existent es basa en molt pocs assaigs clínics Fase III. Des de la publicació del primer estudi el 1987, s’han publicat múltiples estudis en la literatura (la majoria sèries de casos) sobre el tractament de MF i SS, que avaluen la resposta clínica (completa, parcial, menor o no remissió) i la supervivència en pacients amb LCCT. En general, l’evidència de que l’ECP millora les taxes de resposta i la supervivència refractari és de baixa qualitat. Per això, les diferents revisions o recomanacions sobre el seu maneig es fonamentaven en estudis retrospectius o pilot amb baix nombre de pacients, generant estratègies molt variables segons l’experiència de cada institució i sense que existís un consens general a nivell Europeu. Les limitacions en la literatura relacionada amb l'ECP inclouen els següents aspectes:

• S’inclouen diferents esquemes de tractament • Inclouen diverses formes de LCCT: micosi fungoides (eritrodèrmica o no), síndrome de

Sezary. D’altra banda, existeix desacord en la literatura en la definició d’eritrodèrmia. El LCCT eritrodèrmic inclou pacients amb MF típiques que després es converteixen en eritrodèrmiques (MF eritrodèrmica) i els pacients que es presenten amb eritrodèrmia i es detecta que tenen cèl·lules atípiques en sang perifèrica (SS).

• Són sèries de casos (1 AC petit amb creuament i algunes limitacions), de mida mostral petita, retrospectius (sovint amb altres tractaments concomitants).

• Els criteris de resposta no es defineixen amb claredat / consistència. • No queda clar com els tractaments concomitants poden contribuir a les respostes . • Es comparen amb controls històrics. • Alguns pacients s’exclouen de l'anàlisi per progressió de la malaltia, toxicitat o altres

motius. • Càlculs estadístics poc clars • La qualitat de vida només es va avaluar en un estudi i en base a una escala no

validada. Globalment, les taxes de RC reportades oscil·len entre el 16% i el 23 % i les RC / RP entre el 33% a 80 %. Aquest interval tan ample sembla ser degut a la variabilitat dels pacients, a l’esquema de tractament i a l’anàlisi de les dades, amb manca d’estandardització de les definicions de resposta parcial i completa A continuació s’indica una taula resum dels principals estudis disponibles en la indicació avaluada i la població estudiada. Tipus estudi Població Tractament Objectius Resultats Edelson et al, 1987

Prospectiu 41 (37 pacients segons l’article): 33 (29) SS

ECP 2 dies consecutius mensualment

Supervivència 24 (73%) RC o RP; 6 (21%) RC. Durada mediana resposta 48 mesos

Heald et al YNHH 1989

Prospectiu/ Seguiment

(32 ) 22 pacients SS (es desconeix si els pacients són

ECP+Metoxsalè Durada resposta 5 (23%) remissió completa, 25% millora lesions cutànies, 25%


8

els mateixos que van participar a l’estudi d’Edelson però amb un dispositiu diferent.

sense millora

Heald et al 1992

Seguiment estudi Edelson

29 pacients eritrodèrmics de l’estudi d’Edelson

ECP 6 RC, 6 pacients >50% millora, 10 millora cutània, 5 sense canvis, 2 pèrdues

Zic et al, 1996 Estudi retrospectiu

20 pacients ECP Resposta 25% RC i 25% RP SG 96 mesos

Gottlieb et al, 1996

Estudi retrospectiu (exp. 10 anys

28 pacients, MF estadis III o IV

ECP Resposta 25% RC i 46% RP

Crovetti et al 2000

Sèrie de casos, retrospectiu

33 pacients (9 SS)

ECP+IFN Supervivència i desaparició lesions cutànies

6/9 (66%) SS resposta clínica favorable Mediana SG 18 (4-58)

Evans et al, 2001

anàlisi retrospectiu

23 pacients. ECP Resposta i afectació cutània

100% van completar 6 cicles (100% responedors). 12 van completar 12 cicles (60% responedors). Reducció significativa afectació dèrmica

Suchin et al, 2002

(exp. 14 anys 47 pacients FEC monoteràpia i FEC+INF

Supervivència FEC monoteràpia amb 75% RG amb mitjana de SG de 66 mesos. La combinació FEC+INF va implicar un augment en respostes i SG

Stevens et al 2002

Retrospectiu 17 pacients (2 MF, 15 SS, 14 clonalitat +)

ECP Supervivència i taxa resposta

SG 34 mesos pels 15 pacients amb SS. Treient els 4 èxitus, pels 11 pacients restants SG=56 mesos

Duvic 1996 Retrospectiu 36 Metoxsalè +ECP Taxa resposta 50% RC o RP; Responedor 75% descens en puntuació dèrmica i empitjorament del 21% en no responedors

Quaglino 2004 Prospectiu 44 (17 SS, 27 MF )

FAMP + ECP Taxa de resposta ORR en SS: FAMP-ECP 63.2% vs FAMP 24%

Child 2004 Prospectiu, aleatoritzat, amb creuament

MF estadi T2 plaques

PUVA 2/setmanax3 mesos+ECP mensual x6 mesos

Afectació cutània i clonalitat cèlT sang perifèrica

8/16 pacients van acabar l’estudi. Milloria dèrmica amb PUVA però no amb ECP. Es van detectar clons T amb ambdós tractaments

Knobler et al

Seguiment Edelson

74% ORR dèrmica amb criteris moderns, 33% pacients assoleixen ≥50% RP dèrmica (després de 7.1 mesos de mediana, mitjana 23 tractaments ECP); 41% millora ≥90% (després de 19.6 m, 40 tractaments ECP). Mitjana durada resposta 14 mesos pels de ≥50% de millora i 8.9 mesos pels de ≥90% de millora. La mediana d’SG era de 9.2 anys des del diagnòstic i 6.6 anys de l’inici d’ECP (71.6 mesos de seguiment)


9

5.2. Resultats d’assaigs clínics d’altres alternatives terapèutiques La monoquimioteràpia i les quimioteràpies de combinació es reserven generalment per als pacients refractaris a la immunoteràpia de combinació o per pacients amb limfadenopatia voluminosa o afectació visceral. S’han emprat agents quimioterapèutics convencionals, com ara doxorubicina liposomal, gemcitabina i altres, amb taxes de resposta entre el 16 i el 70%. Les respostes completes ocorren en 20-25% d'aquests pacients fortament pretractats. El temps de resposta és més curt que amb la immunoteràpia, però la recaiguda també és ràpida amb les respostes mantingudes durant 3-6 mesos. Zackheim et al .van avaluar l’eficàcia del tractament de MTX en el SS i MF. Es van incloure 29 pacients amb SS, amb pautes de MTX generalment setmanals i amb dosis variables entre 5 i 125 mg . Les dosis de menys de 25 mg (deu pacients ) es van administrar per via oral, i les dosis superiors a 25 mg (19 pacients) per via iv/sc. La taxa de resposta global (OR) i resposta completa (RC) d’aquest estudi va ser del 58 i 41%, respectivament. Els efectes secundaris van incloure transaminitis, lesions orals i/o cutànies, nàusees i/o diarrea, leucopènia o trombocitopènia i fibrosi pulmonar. El MTX també s'ha estudiat en combinació amb IFN-α a una dosi de MTX de 10 mg/m2 dues vegades per setmana i d’IFN-α de 9 MU tres cops per setmana. L’estudi va incloure 158 pacients amb LCCT en estadi avançat (IIB o superior). Als 6 i 12 mesos, la RC va ser del 31 i 49%, respectivament. Els pacients van rebre el tractament de combinació fins assolir RC i llavors tractament de manteniment amb IFN. No es va discutir específicament els resultats en els pacients amb SS. El clorambucil i la ciclofosfamida són agents alquilants que s'administren habitualment en combinació amb un corticosteroide; aquesta combinació és també coneguda com l’esquema Winkelmann. Al 1989, Winkelmann et al. va estudiar en un total de 40 pacients amb SS, l’eficàcia d’una dosi estàndard de clorambucil 4 mg al dia i prednisona 20 mg al dia, assolint una supervivència major (el doble, aproximadament) els pacients eritrodèrmics tractats amb l’esquema Winkelmann. Dels pacients en tractament a llarg termini, set ( 37%) dels 19 pacients van tenir una resposta completa durant almenys 1 any i deu ( 59%) dels 17 va tenir un descens significatiu de cèl·lules mare perifèriques. El clorambucil amb corticosteroides per SS també s'ha administrat en forma de polsos quinzenals, de forma similar a la utilitzada per a la leucèmia limfocítica crònica. Les dosis més altes es donen per menys dies amb l'esperança que les dosis acumulades siguin més baixes. Coors et al. van avaluar aquest esquema en 13 pacients amb SS, assolint una taxa de resposta (OR) del 100% i una RC de 54%. També es va observar millora en la pruïja als 1-3 mesos. El principal efecte secundari més comú va ser la leucopènia. L’esquema de Winkelmann també ha estat modificat per incloure ECP. Un altre agent que també s’ha estudiat és alemtuzumab, anticòs monoclonal humanitzat anti-CD52. CD52 és una glicoproteïna altament expressada en limfòcits B normals i malignes i als limfòcits T, així com en les cèl·lules NK. A les dosis terapèutiques emprades (amb escalada fins a 30 mg/3 cops per setmana), es produeix una depleció profunda i duradora dels limfòcits B madurs i limfòcits T, fet que contribueix a la prevalença d’esdeveniments infecciosos i toxicitat hematològica. S’han estudiat dosificacions alternatives amb dosis més baixes i en administració subcutània, que han demostrat mantenir l'eficàcia amb menor presència de complicacions infeccioses i menys reaccions infusionals. Es disposa de petits estudis del seu ús en SS, que han demostrat excel·lents resultats amb RC entre el 32 i el 47%. En la sèrie més gran en pacients amb MF/SS avançat, alemtuzumab en dosis altes va assolir una OR del 65 % i una RC 32%; Un esquema alternatiu amb dosis baixes amb alemtuzumab subcutani va suposar una OR del 86% (12 de 14), i RC del 21% i un perfil de seguretat més favorable. Amb règims de dosis altes de complicacions infeccioses han estat alhora una alta prevalença i perillós. No obstant, en els estudis de alemtuzumab en limfomes nodals, el 23-79 % dels pacients van desenvolupar infecció (freqüentment reactivació dels virus de la família herpes (virus d'Epstein-Barr i citomegalovirus, però també infeccions bacterianes, micobacterianes atípiques i fongs).


10

Fàrmac/esquema CHOP21 Gemcitabina

Clorambucil Metotrexat Alemtuzumab

Posologia

Ciclofosfamida 750 mg7m2+doxorubicina 50

mg/m2+vincristina 1,4 mg7m2 c/21d

Gemcitabina 1000 mg/m2

Clorambucil continu 0.1 mg/kg/dia x 3-6 setmanes O Clorambucil setmanal intermitent 10-12 mg/m2/dia x 7 dies c/28d

7,5-15mg/sem Alemtuzumab 3-10-30 mg intravenós dies 1,2,3-setmana1, dies 1,3,5 setmanes 2-12

Respostes OR: 16-70%. RC: 20-25%

OR: 100% RC:54%.

OR: 58 RC: 41% MTX+IFN: OR: 31 RC i 49%

RC 32-47%. Dosis altes: OR:65% i RC:32%; Dosis baixes: OR:86% i RC: 21%

5.3 Avaluació de fonts secundàries The role of extracorporeal photopheresis in the treatment of cutaneous T-cell lymphomas. Atta M et al. Transfus Apher Sci. 2012 Apr;46(2):195-202. L'eficàcia i el perfil de seguretat d'ECP s'ha estudiat en un gran nombre d'assaigs retrospectius. Estudis anteriors van demostrar que la monoteràpia amb ECP produeix una taxa de resposta global del 60% aproximadament, mentre que les dades clíniques recolzen que l'ECP és molt més eficaç quan es combina amb altres agents immunomoduladors, com ara interferons o retinoides, o quan s'utilitza com a tractament de consolidació després d'electrons total de la pell irradiació de feix. No obstant això, només una proporció dels pacients responen en realitat a ECP i no es disposa de paràmetres predictius de resposta. Els pacients amb alta probabilitat de resposta a l'ECP es consideren que han de complir amb tots els criteris següents: (1) SS o MF eritrodèrmica (2) presència de cèl·lules neoplàsiques en sang perifèrica, i (3) aparició precoç de la malaltia. Malgrat aquesta tècnica s'ha establert com una modalitat de tractament estàndard, no s'ha realitzat cap estudi prospectiu aleatoritzat fins al moment de bona qualitat. Tenint en compte l'alt cost del procediment, el paper de l'ECP en el tractament de SS/MF hauria de ser ratificat a través d'assajos prospectius aleatoritzats multicèntrics ben dissenyats. En setembre de 2004, l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous Lymphoma Task Force, després d’una extensa revisió sobre el tema, va establir unes directrius Europees amb la inclusió dels tractaments més adequats en cada cas segons l’evidència i qualitat de les dades obtingudes, basant-se en l’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Trautinger F. et al. European Journal of Cancer 2006; 42: 1014-1030). Globalment, s’estableix:

• Pacients amb estadis inicials de MF/SS, poden beneficiar-se de tractaments tòpics amb diferents tipus de formulacions: Corticoids, NH2 (mecloretamina), Carmustina, Bexarotè tòpic, fototeràpia (Psoralen + UVA (320-400nm) (PUVA)), UVB (290-320nm), feix d’electrons sobre pell i RDT superficial.

• Pacients amb estadis avançats de la malaltia, haurien de ser inclosos en assaigs clínics i caldria pal·liar els símptomes derivats per tal d’intentar garantir la seva qualitat de vida.

Síndrome Sézary—1ª Línia de tractament

Tractaments Nivell Referència-Resultats


11

recomanats Evidència ECP

C 2b

Globalment, taxes de resposta 31-80%, amb 25% RC. Edelson et al, 1987: 27 de 37 pacients amb LCCT resistents (elevada proporció de SS) varen respondre a FEC. Reducció d’afectació cutània del 64% després d’un període mig de 22 setmanes. Zic et al, 1996: 25% RC i 25% RP. Estudi retrospectiu de 20 pacients. Mitjana SG 96 mesos. Gottlieb et al, 1996 (exp. 10 anys): 25% RC i 46% RP. Estudi retrospectiu de 28 pacients, estadis III o IV. Evans et al, 2001: 57% RG en anàlisi retrospectiu de 23 pacients. Suchin et al, 2002 (exp. 14 anys): FEC monoteràpia amb 75% RG amb mitjana de SG de 66 mesos. La combinació FEC+INF va implicar un augment en RG i SG.

INF-alfa C 2b Olsen et al, : 22 pacients amb RG 64% i 27% RC (estadis I-IIA i IVA). Ross et al, : Estudi retrospectiu 304 pacients amb LCCT amb RG 70%.

Denileukina diftitox

B 1b Olsen et al, 2001: Fase III pivotal amb 2 nivells de dosi per LCCT (19 MF). RG 32%.

Clorambucil + PDN

C 4

Síndrome Sézary—2ª Línia de tractament Tractaments recomanats

Nivell Evidència

Referència-Resultats

Bexarotè B 2b Duvic et al, 2001: Fase II-III en estadis avançats MF/SS: RG 24% (4/17 pacients).

PoliQT C 4 Fierro et al, 1997: Fase II VICOP-B en pacients amb SS. Cap resposta. Akpek et al, 1999: Fase II EPOCH (Etopòsid-Vincristina-Doxorubicina-Ciclofosfamida-PDN). 15 pacients estadis avançats refractaris (6 SS). RG 80% amb 27% RC. 2 pacients dels 6 SS, varen respondre. Scarisbrick et al, 2001: Fase II Fludarabina-Ciclofosfamida en 12 pacients LCCT estadis avançats (8 SS). 5 pacients dels 8 SS varen respondre, incloent 1 RC. Elevada toxicitat hematològica. No millora en SG.

Alemtuzumab C 2b Lundin et al, 2003: Fase II 22 pacients MF/SS estadis avançats. 55% RG (32% RC i 23% RP). Kennedy et al, : Fase II 8 pacients LCCT estadis avançats refractaris. RG 38%. Tots els pacients varen progressar als 4 mesos de l’inici del tractament.

MTX C 4 Zackheim et al, 1989: Fase II baixes dosis de MTX en 17 pacients SS. RG 76% (41% RC) amb SG estimada als 5 anys 71%.

UK consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease Els autors van dur a terme una revisió de les directrius sobre la utilització d'ECP en el LCCT i en la malaltia de l’empelt contra l’hoste (GVHD) a través d'una cerca biblogràfica de bases de dades mèdiques (per exemple, PubMed, MEDLINE, CINAHL), així com una recerca específica dels organismes professionals pertinents. En base a la revisió de l’evidència, les directrius actuals per a l’ús d'ECP dels diferents organismes, així com l'opinió d'experts sobre l'ús adequat de l’ECP, es va assolir una declaració de consens. A continuació s’indiquen els criteris de selecció que es proposen en el consens del Regne Unit: Criteris de selecció principals

1. Pacients amb LCCT amb eritrodèrmia 2. Estadi III o IV (pacients amb estadi IVB estarien en principi exclosos)

Criteris de selecció secundaris 1. afectació de sang perifèrica, determinada mitjançant la presència d’un clon de cèl·lules

T perifèriques (determinat per PCR) 2. Evidència de cèl·lules de Sézary circulants > 10% 3. Ràtio de CD4/CD8> 10.

Els pacients amb dos criteris majors i un o més criteris menors es consideren candidats a ECP. Criteris d'exclusió

• Hipersensibilitat coneguda als compostos de psoralè


12

• Comorbiditats que poden provocar fotosensibilitat • Pacients amb afàquia, donat que uvadex està contraindicat en pacients per l'augment

significatiu del risc de dany a la retina causa • Pacients < 40 kg de pes (per característiques del dispositiu) • Antecedents de trombocitopènia induïda per heparina

El fracàs o la intolerància prèvia a metotrexat no era un prerequisit a l’administració d’ECP. No obstant es recomana que es consideri com alternativa de primera línia de tractament en LCCT eritrodèrmic, amb especial seguiment per la toxicitat hematològica i hepàtica. A continuació s’inclou la taula resum dels estudis contemplats en la revisió:


13

6. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT 6.1 Descripció dels efectes secundaris més significatius (per la seva freqüència o gravetat) Els esdeveniments adversos relacionats amb el procediment d'fotoféresis derivats de l'experiència clínica (assaigs clínics) amb Uvadex en altres indicacions es presenten a continuació: Experiència en altres assaigs clínics amb Uvadex Esdeveniment Per pacients Per nombre de tractaments Hipotensió < 2/100 <8/10.000 Febre passatgera 6-8 hores després de la reinfusió de les cèl·lules fotoactivades

< 1/100 <2 /10.000

Complicacions d’accés vascular

< 5/100* <4/1000**

Infecció/ septicèmia relacionades amb el catèter

< 4/100 <2/1000

6.2 Seguretat: assaigs clínics comparatius En l'estudi clínic de fotoafèresi (LCCT 3), els esdeveniments adversos van ser normalment lleus i transitoris i, en la majoria dels casos, van estar relacionats amb la patologia subjacent. Només es van comunicar nàusees i vòmits (freqüentment associats al Metoxsalè quan s'administra per via oral) una sola vegada en dos pacients, el que representa una incidència del 3,9% en l'estudi. Els esdeveniments adversos relacionats amb el procediment de fotoafèresi emprat en el tractament del LCCT van ser els següents: Esdeveniment CTLC 3

Uvadex CTLC 1 i 2 Metoxsalè oral

Nºde pacients (%) N=51

Nº total per Tractament No de tractaments= 1.032

Nº de pacients (%) N=96

Nº total per Tractament No de tractaments = 4.319

Hipotensió 0 0 7 (7,3) 7 (< 0,2) Febre passatgera 6-8 hores després de la reinfusió de les cèl·lules fotoactivades

0 0 8 (8,3) 17 (< 0,4)

Complicacions d’accés vascular

9 (17,6) 10 (< 0,1) 0 0

Infecció 1 (2,0) 1 (< 0,1) 5 (5,2) 5 (< 0,2)


14

6.3 Fonts secundàries de seguretat Els esdeveniments anteriors resultants de l'ús postcomercialització del procediment de fotoféresis són poc freqüents (1/1.000 pacients). Es van produir canvis petits, encara que estadísticament significatius, en diversos paràmetres bioquímics i hematològics durant el tractament del LCCT amb Uvadex. No es consideren de rellevància clínica i es resumeixen a continuació. Paràmetre N Situació basal Final Delta Albúmina (g/l) 51 13,8 ± 16,8 12,8 ± 15,6 -1,0 Calci (mg/dl) 51 7,8 ± 3,2 7,5 ± 3,1 -0,3 Hematòcrit (%) 51 41,1 ± 4,3 38,0 ± 4,7 -3,1 Hemoglobina (g/dl) 51 13,8 ± 1,4 12,7 ± 1,6 -1,1 Potassi (mEq/l) 48 4,4 ± 0,5 4,1 ± 0,4 -0,3 Glòbuls vermells (x1012/l)

51 4,6 ± 0,5 4,4 ± 0,6 -0,2

6.4 Precaucions d’ús Insuficiència renal: Malgrat diversos receptors de trasplantament renal amb funció renal deficient han estat tractats amb fotoafèresi amb Uvadex, hi ha poca informació addicional sobre l'ús en pacients amb deteriorament de la funció renal. En els casos de trasplantats renals sotmesos al tractament no es va prendre cap precaució especial i els procediments van resultar ben tolerats i eficaços. Insuficiència hepàtica: No hi ha informació concreta sobre l’ús en pacients amb deteriorament de la funció hepàtica. Donat que la biotransformació hepàtica és necessària per a la excreció urinària del fàrmac, és possible que el deteriorament de la funció hepàtica es tradueixi en una prolongació de la vida mitjana del Metoxsalè. Es pot presentar fotosensibilitat més perllongada i, per tant, cal mantenir la recomanació d’evitar l'exposició a la llum solar més de 24 hores després del tractament amb fotoafèresi.

7. AREA ECONÓMICA 7.2 Cost eficàcia incremental No és possible calcular el cost eficàcia incremental en no disposar de dades provinents de cap estudi aleatoritzat i controlat que permeti fer una aproximació adequada 7.3 Impacte pressupostari (ICO) S’estimen aproximadament 6-8 pacients candidats al procediment a nivell global ICO. 7.3 Impacte pressupostari per a la xarxa d’hospitals comarcals No es considera candidat a ser administrat a la xarxa d’hospitals comarcals per patologia i procediment (terciarisme). 8.- BIBLIOGRAFIA.

• Fitxa tècnica AEMPS http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar

• Fitxa tècnica FDA. Disponible en: • Almazan C, Espallargues M, Catalan Agency for Health Technology Assessment and

Research. Extracorporeal phototherapy (photopheresis) for the treatment of Sezary syndrome and graft versus host disease [report on the Internet]. 2001. [cited 2006 Jan. 15]. Available at: www.aatm.es


15

• Ont Health Technol Assess Ser. 2006;6(6):1-82. Extracorporeal photophoresis: an evidence-based analysis. Health Quality Ontario.

• Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B et al. Treatment of cutaneous T cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Engl J Med 1987; 316: 297-303

• Heald PW, Perez MI, Christensen I, et al. Photopheresis therapy of cutaneous T cell lymphoma: the Yale New Haven Hospital experience. Yale J Biol Med 1989; 62: 629-38

• Heald PW. Photopheresis for cutaneous T cell lymphoma. Ann N Y Acad Sci 1991; 636: 171-7

• Crovetti G, Carabelli A, Berti E, Guizzardi M, Fossati S, De Filippo C et al. Photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma: five-year experience. Int J Artif Organs 2000; 23(1): 55-62

• Gottlieb SL, Wolfe JT, Fox FE, et al. Treatment of cutaneous T cell lymphoma with extracorporeal photopheresis monotherapy and in combination with recombinant interferonalpha: a 10 year experience at a single institution. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 946-57

• Heald PW, Rook A, Perez MI, et al. Treatment of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 427-33

• Zic J, Stricklin G, Greer J, et al. Long term followup of patients with cutaneous T cell lymphoma treated with extracorporeal photochemotherapy. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 935-45

• Koh HK, Davis BE, Meola T, et al. Extracorporeal photopheresis for the treatment of 34 patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). J Invest Dermatol 1994; 102: 567.

• Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJA randomized cross-over study to compare PUVA and extracorporeal photopheresis in the treatment of plaque stage (T2) mycosis fungoides. Clin Exp Dermatol. 2004 May;29(3):231-6.

• Knobler R, Duvic M, Querfeld C. Long-term follow-up and survival of cutaneous T-cell lymphoma patients treated with extracorporeal photopheresis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2012 Oct;28(5):250-7

• Duvic M, Heaster J, Lemak N. Photopheresis therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 573–79.

• Scarisbrick JJ, Taylor P, Holtick U. Photopheresis Expert Group. U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease. Br J Dermatol. 2008 Apr;158(4):659-78

• Wollina U, Liebold K, Kaatz M. Survival of patients with cutaneous T-cell lymphoma after treatment with extracorporeal photochemotherapy.Oncol Rep. 2000 Nov-Dec;7(6):1197-201.

• Joslyn S Kirby, Ellen J Kim, Alain H Rook. Therapy of Sézary syndrome. Expert Review of Dermatology, Dec 2009, Vol. 4, No. 6, Pages 567-579.

• EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Trautinger F. et al. European Journal of Cancer 2006; 42: 1014-1030).

• Web Grupo de Evaluación de Novedades, Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Programa MADRE. http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/ .o http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

Documents

8-Metoxipsoralè (UVADEX®) Per a Fotoafèresi Extracorpòriabutlleti.iconcologia.net/public/media/upload/noticies_newsletter... · Servei: Hematologia clínica. Institut Català