absorcin y vas de administracinLa velocidad de absorcin se puede modificar por factores propios del frmaco o por factores propios del sitio de absorcin.

Entre los primeros estn la liposolubilidad y la constante de disociacin, es decir, si se ioniza o no. Tambin est la concentracin o dosis, que est dada por la cantidad que existe en el tiempo cero de aplicacin en el sitio de la administracin y que determina el gradiente que va a empujar la droga a travs de la membrana. Si se administra una cantidad muy pequea, es probable que ese gradiente no se establezca o que dure muy poco. Finalmente, es importante la forma farmacutica, que puede limitar la velocidad de la absorcin. Por ejemplo, existen muchas formas farmacuticas que se pueden administrar por va oral: solucin, jarabe, presentaciones en gel y slidas, que incluyen cpsulas, tabletas, comprimidos, pastillas y otras; cada una de ellas tiene una velocidad de desintegracin distinta. Es obvio que la solucin no se desintegra, ya est disuelta, por lo tanto la velocidad de absorcin de una solucin es mucho mayor que la de un comprimido, que primero se debe desintegrar, lo que en general ocurre en el estmago, para que la forma activa se disuelva en la fase acuosa intestinal y se absorba. La va sublingual es variable; por ejemplo, cuando se aplica nifedipino se punciona la perla y se aplica, lo que equivale a administrar una forma lquida, mientras que el Isordil (isosorbide) sublingual es una forma slida.

Entre los factores propios del sitio de absorcin est la superficie de absorcin; el intestino es un ejemplo muy claro, ya que su gran superficie permite la rpida absorcin de medicamentos, al igual que los pulmones. La piel tiene el inconveniente de que es una barrera y que las sustancias deben ser extremadamente liposolubles para absorberse; los esteroides fluorados son muy liposolubles y por eso se absorben por va drmica, mientras que la hidrocortisona tiene muy mala absorcin. La irrigacin del tejido es otro factor importante, que explica porqu la Aspirina, por ejemplo, no se absorbe en el estmago, porque este rgano tiene poca irrigacin, a diferencia del intestino; mientras mayor es la velocidad del flujo sanguneo en el intestino, mayor es la velocidad de absorcin, lo que ocurre en el estado postprandial. Muchos medicamentos se podran absorber ms rpido sobre las comidas que antes de las comidas. Algunos se tienen que absorber en ayunas, pero es por otras razones.

La velocidad de vaciamiento gstrico y la velocidad de trnsito intestinal tambin afectan la velocidad de absorcin; si el frmaco pasa con rapidez por el intestino, no alcanza a entrar en contacto con la mucosa y sale intacto del tubo digestivo. La presencia de enzimas metabolizantes es otro de los factores influyentes: si en la mucosa intestinal existen estas enzimas, el frmaco no alcanzar la sangre, ya que ser inactivado por stas. Por ejemplo, la adrenalina por va oral no se absorbe debido a la presencia de la monoaminoxidasa (MAO) intestinal, que la degrada rpidamente; si no hubiese MAO intestinal se podra administrar por va oral. Lo mismo pasa con la insulina, es una protena que es degradada por las enzimas pancreticas. En cambio, el neosintrn, que es un anticoagulante, se absorbe por va oral sin problemas, tanto as que se llama anticoagulante oral, no tiene el problema de que las enzimas pancreticas o intestinales lo digieran.

Muchos medicamentos pueden ser transportados por un grupo de transportadores inespecficos, como la glicoprotena P, que transporta todas las molculas que encuentra y se ubica en mltiples sitios. En el intestino, estos transportadores se ubican desde la luz intestinal hacia la sangre y se encargan de ingresar sustancias; en la barrera hematoenceflica miran hacia la cara cerebral y extraen sustancias desde el cerebro hacia la sangre, ya que aqu no entra nada; en el rin estn mirando hacia la sangre, para extraer sustancias hacia la orina, es decir, la funcin depende de la ubicacin. En las clulas neoplsicas tambin existen y pueden sacan los frmacos antineoplsicos desde la clula hacia la sangre, lo que constituye un mecanismo de resistencia a estos frmacos.

Cuando se administra un frmaco por va oral se establece una concentracin en funcin del tiempo (la farmacocintica siempre es en funcin del tiempo). La Figura 1 ilustra la evolucin de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo, lo que explica varios procesos en forma simultnea: el de absorcin, de distribucin y, por ltimo, el de eliminacin. A tiempo cero, cuando el paciente toma la tableta o el comprimido, no hay droga en el sistema, por lo que la concentracin plasmtica es igual a cero; a medida que se van estableciendo los elementos absortivos van aumentando las concentraciones plasmticas. En la curva, esta velocidad de aumento es muy rpida al principio, ya que el incremento en la concentracin plasmtica ocurre en un perodo muy corto debido al enorme gradiente que impulsa la droga hacia la sangre, hasta que se llega a una meseta, que est dada por el equilibrio entre la cantidad de frmaco que est ingresando al organismo y la que est siendo eliminada, por lo que la concentracin plasmtica se estabiliza. Luego, en el intestino se va acabando el frmaco, por lo tanto la absorcin disminuye, de modo que comienza a predominar el fenmeno fisiolgico de la eliminacin y las concentraciones plasmticas comienzan a descender. La eliminacin no es tan rpida como la absorcin.

Adems de la descripcin de la curva, existen en sta varios elementos descriptivos, como el perodo de latencia, que es el tiempo que demora el frmaco en alcanzar la concentracin teraputica mnima y, por lo tanto, el tiempo que demora en ejercer su efecto. La concentracin plasmtica sigue subiendo por sobre este nivel, pero despus de un tiempo desciende y vuelve a quedar por debajo; si el sntoma que se quiso tratar desapareci no es necesario repetir el medicamento, pero si persiste se debe volver a administrar, aunque con condiciones muy claras. Lo importante es que la dosis del frmaco no provoque una velocidad de absorcin tan grande que haga que las concentraciones plasmticas sobrepasen la lnea punteada, ya que esto producira concentraciones txicas. En resumen, en la curva se observa la latencia, la duracin del efecto, que es el perodo en que se alcanzan las concentraciones teraputicas mnimas y un techo, que es la concentracin mnima txica. Esto, en dosis nica; con dosis sucesivas existen muchos elementos que complican la situacin.Figura 1.Curva de nivel plasmtico en funcin del tiempo cuando se administra una dosis nica por va oralLa ruta afecta la velocidad de administracin; la que proporciona mayor velocidad de absorcin es la endovenosa, porque permite obtener las concentraciones plasmticas en forma instantnea, a menos que el frmaco se administre en bolo lento, pero eso es por otras razones. La va intramuscular no proporciona concentraciones plasmticas instantneas debido al retardo del proceso de la absorcin, pero como el sitio de administracin est muy cercano a los vasos sanguneos la velocidad de absorcin es bastante alta y depende tanto del volumen como del sitio de la aplicacin; no es lo mismo una inyeccin en el deltoides que en el muslo, porque ste tiene ms irrigacin. Si se hace masaje aumenta la irrigacin y se acelera la absorcin, las que tambin depende del tamao muscular, que permite mayor o menor volumen. La va oral es lenta, pero es cmoda, barata y tiene otra ventaja adicional: si se administra el frmaco en exceso se puede retirar, lo que no se puede hacer con las vas venosa, intramuscular o subcutnea.

Por va rectal la curva es ms irregular que como se representa en la Figura 2, porque la absorcin rectal es errtica y puede dar concentraciones muy altas o subteraputicas en el mismo paciente y con la misma presentacin; sin embargo, en ocasiones es la nica va disponible, como ocurre con un nio que convulsiona y en el que no se logra obtener una va venosa, en cuyo caso se puede administra diazepam por va rectal, con buena absorcin, aunque de todos modos errtica. Esto se debe a que la ampolla rectal tiene doble irrigacin: en la mitad inferior el drenaje venoso va a dar a la circulacin sistmica, es decir, a la vena cava y de ah al resto del organismo; en cambio, la porcin superior de la ampolla rectal y sigmoides drena a la vena porta, por lo tanto el frmaco debe pasar primero por el hgado antes de llegar a la circulacin sistmica. Las proporciones de frmaco que alcanzan una u otra irrigacin nunca son constantes, por lo que la absorcin es errtica y por esta causa no es la mejor va, pero a veces es la nica disponible. Funciona mejor con frmacos que tienen un ndice teraputico muy amplio.Figura 2.Relacin entre nivel plasmtico y va de administracinBiodisponibilidadEl concepto de biodisponibilidad es fundamental para entender los procesos que ocurren tras la administracin oral de un frmaco. La biodisponibilidad es el porcentaje de frmaco administrado que alcanza la circulacin sistmica; si se administra a un paciente un frmaco por va oral, parte de ese frmaco se va a perder en forma insoluble, otra parte va a ser metabolizada en el intestino, otra parte va a ser metabolizada en el hgado y slo una fraccin va a alcanzar la sangre: sa es la fraccin biodisponible, es decir, la fraccin capaz de ejercer el efecto. Cuando se ingiere un comprimido de propanolol de 80 mg para controlar la hipertensin arterial, solamente 25% de esa dosis alcanza la circulacin plasmtica y el resto se metaboliza en el hgado, pero este efecto metablico heptico ya est calculado, de modo que ese 25% que alcanza la circulacin sistmica es suficiente para provocar el efecto teraputico. Por lo tanto, la biodisponibilidad depende, en primer lugar, del grado de absorcin.

La biodisponibilidad depende tambin de la eliminacin de primer paso, la que depende del metabolismo intestinal o heptico. Eso explica que la nitroglicerina se deba administrar por va sublingual, ya que en este caso el efecto de primer paso es cercano a 90% y el 10% restante no es suficiente. Las presentaciones comerciales de Isordil sublingual son mucho menores que las de Isordil mantencin, que toman los pacientes cada ocho horas, porque el que se va a tomar por va oral tiene que tener una dosis muy alta para provocar el efecto, por el efecto de primer paso; la va sublingual permite evitar ese efecto y llegar ms rpido al sistema donde se desea que acte el frmaco. En cuanto a la va inhalada, en algunos casos de reanimacin hay que instilar adrenalina por el tubo endotraqueal, porque llega de inmediato al corazn y no se va a metabolizar, aunque la adrenalina es un mal ejemplo, porque no se administra por va oral, pero existen muchos otros frmacos, como el salbutamol, que si se administra una dosis excesiva igual llegan a la circulacin sistmica, aun cuando el salbutamol oral se metaboliza en el hgado. Las dos estrategias que se pueden utilizar para sobrepasar el efecto de primer paso son: utilizar una va diferente o elevar la dosis.DistribucinUna vez que el frmaco ingresa al torrente sanguneo, queda en el mejor vehculo para que lo distribuya a lo largo y ancho del organismo. Hasta el momento no hay frmacos inteligentes, es decir, la Aspirina se distribuye por igual en todo el organismo, aunque la persona tenga el dolor en la cabeza o en el hombro.

Los factores que afectan la distribucin son los mismos que ya se han descrito: liposolubilidad; grado de ionizacin; irrigacin sangunea, es decir, si un rgano tiene una alta irrigacin sangunea el frmaco se va a distribuir en l, de preferencia. Otros factores que afectan la distribucin son, la unin a las protenas plasmticas y la afinidad por los tejidos. En el plasma y los tejidos los frmacos van acompaados de las protenas en mayor o menor proporcin y se establece una competencia entre las protenas del plasma y las protenas tisulares; la distribucin del frmaco va a depender de quin gane en esa competencia: si las protenas tisulares atraen con mayor facilidad o avidez al frmaco, ste no va a permanecer en la sangre, sino que va a pasar a los tejidos; si, por el contrario, la afinidad del frmaco por las protenas de la sangre es mayor, se quedar all.

El frmaco que est unido a las protenas plasmticas y tisulares es farmacolgicamente inerte, a menos que las protenas tisulares sean los receptores; pero si est atrapado por otra protena indiferente, no funciona. Un ejemplo es la digoxina, que tiene una gran afinidad por las protenas tisulares y se acumula en el msculo esqueltico, que es mucho ms grande que el corazn; slo una pequea porcin de la digoxina va a llegar a las protenas receptoras que existen en el corazn y determinan su efecto teraputico, el resto se distribuye en el msculo esqueltico, en forma homognea, ya que la digoxina tampoco es inteligente, y no ejerce funcin alguna. La afinidad por los tejidos determina el fenmeno de acumulacin y permite explicar el parmetro devolumen aparente de distribucin.

La distribucin no siempre es uniforme debido a que hay barreras, de las cuales la principal es la barrera hematoenceflica. Se habla de la barrera placentaria, pero en realidad sta no existe; si as fuera, las mujeres embarazadas podra tomar cualquier medicamento, en cambio slo pueden tomar penicilina y paracetamol, porque todo lo dems pasa al nio. Lo que s es cierto es que la placenta tiene actividad metablica, por lo que puede metabolizar en cierta medida algunos frmacos, pero no lo suficiente como para constituir una verdadera barrera, como la barrera hematoenceflica.

La distribucin tiene distintos tiempos y sigue un modelo multicopartimental (Fig. 3). La absorcin va a llevar el frmaco al compartimiento general, central, que es la sangre y eso incluye tambin a los rganos de alta perfusin: corazn, pulmn, cerebro e hgado, donde se va a establecer un equilibrio dinmico entre lo que hay en la sangre y lo que hay en esos rganos; pero tambin hay un equilibrio dinmico entre lo que hay unido a las protenas y lo que est libre, porque el frmaco no est unido 100% a las protenas, algo tiene que estar libre en la sangre y pasar a los tejidos; lo que se mueve es el frmaco libre, no el unido a las protenas. El frmaco que sale a los tejidos ingresa al tejido intersticial, donde establece interacciones con las protenas correspondientes y algunas de esas protenas pueden ser las encargadas de mediar su mecanismo de accin; tambin puede pasar a depsitos hsticos, por ejemplo, el msculo es depsito hstico de la digoxina.Figura 3.Modelo de distribucin bicompartimentalCuando se administra tiopental a un paciente para inducir anestesia, el frmaco dura en el organismo 96 horas en promedio, aunque su efecto dura minutos. Cmo se explica que el tiopental, a pesar de durar 96 horas, no deje al paciente anestesiado durante 96 horas? Esto se explica porque, una vez que se inyecta el tiopental, ste va a los rganos de alta perfusin, como el cerebro y, como es muy liposoluble, no tiene problemas con la barrera hematoenceflica: llega, entra y acta, pero tambin se va rpido, porque la irrigacin sangunea lo lava con rapidez y lo lleva hacia el tejido adiposo, donde se queda guardado, sin funcionar; luego sale con lentitud hacia la sangre, contina hacia el rin y, finalmente, se elimina, por eso dura tanto tiempo. En otras palabras, existen fenmenos de distribucin, uno rpido y uno lento; el fenmeno de distribucin rpida ocurre en un compartimiento que cumple con la caracterstica de rpida irrigacin; el lento tiene lenta irrigacin, por lo tanto las concentraciones plasmticas que va a mantener el tiopental desde ah son muy bajas.

Lo anterior ilustra el hecho de que la distribucin inicial del frmaco depende del flujo sanguneo de cada tejido y de la capacidad de acumularse en ese tejido; pero, independiente de si la irrigacin es alta o baja, la salida del frmaco depende de lapermeabilidady de laafinidadpor el tejido. Si el frmaco es muy liposoluble, tendr afinidad por el tejido lipdico. Sin embargo, la afinidad es reversible, es decir, el frmaco que pas a los tejidos y se encontr con su protena no va a quedar pegado para siempre, porque dara un efecto a perpetuidad; la afinidad es reversible y depende de la concentracin plasmtica, la cual depende, a su vez, de la velocidad con que se est absorbiendo y de la velocidad con que se est eliminando el frmaco. Si se est eliminando rpido, lo que est en los tejidos se va a la sangre para poder recuperar el depsito sanguneo, con la consecuencia final de que va a ser excretado.

En la Figura 4 se ilustra lo que ocurre cuando se aplica un frmaco por va intravenosa, en bolo: se adquieren concentraciones plasmticas altas, o mximas, en forma instantnea, debido a que el frmaco se diluye instantneamente en todo el organismo; desde ese momento la concentracin plasmtica baja rpidamente, ya que el frmaco se est distribuyendo, saliendo de la sangre a los tejidos; como la concentracin plasmtica inicial es mucho ms alta, debe salir hacia los tejidos, est unido o no a las protenas.Figura 4.Modelo de distribucin bicompartimental. Grfico semilogartmico de las concentraciones plasmticas en relacin con el tiempoEl frmaco se distribuye primero en los tejidos de ms alto flujo; despus, cuando se alcanza el equilibrio entre la concentracin plasmtica y la concentracin tisular, porque cesa la administracin del frmaco, comienza a predominar el fenmeno de eliminacin, que es un fenmeno mucho ms lento, porque hay muy poca droga en el plasma, de modo que la velocidad con que se elimina el frmaco es lenta. Esta fase no slo incluye la eliminacin, sino tambin la distribucin a los tejidos poco perfundidos; por ejemplo, el tiopental pasa del cerebro al tejido adiposo, lo que tambin ocurre con lentitud, porque se establece un equilibrio entre tejido adiposo y plasma, lo que amortigua la cada de las concentraciones plasmticas, ya que lo que cae por eliminacin es reemplazado por lo que sale del tejido adiposo.