Divisin de Ciencias Biolgicas y de la Salud

Licenciatura en Qumica Farmacutica Biolgica

Mdulo: Obtencin de materias primas para la fabricacin de medicamentos

Trabajo de investigacin terico bibliogrfico:Acido (S) - Trpico

Presentan:Jurez lvarez Jorge AntonioPadilla Flores Ingrid

Profesor:Dr. Carlos Camacho Camacho

Trimestre: 14/Otoo

Fecha: 27 de Noviembre de 2014Marco terico: En este trabajo se presenta la sntesis del cido (S) trpico (cido a- (hidroximetil) fenilactico, segn la IUPAC), caracterstica estructural de los alcaloides hiosciamina, atropina y escopolamina. En el origen biosinttico del cido trpico ha sido objeto de debate en la primera parte del siglo XX y sigue siendo tema de investigacin. 1

El cido (s)-trpico de frmula molecular C9H10O3, y sus propiedades fsico-qumicas: Peso molecular: 166.17 UMA Punto de fusin es de 126-127 C. Punto de ebullicin es de 322.5 30.0 C pKa (previsto): 3.85 0.10 | Condicin: Presin 760 Torr Soluble en metanol: 0.1 g/cm3 Densidad (prevista): 1.262 0.06 g/ cm3 | Condicin: Temp: 20 C; Presin: 760 Torr Como muchos alcaloides es un slido blanco cristalino. Relativamente estable, no compatible con agentes oxidantes fuertes. Puede irritar los ojos, la piel y el tracto respiratorio. 2

Debido que el cido trpico deriva de la hiosciamina y otros alcaloides antes mencionados, a continuacin se da una informacin relativamente breve acerca de donde se encuentran estos alcaloides (plantas de donde provienen). Se encuentra en las races, hojas y semillas de varias plantas psicoactivas con flores. Especies de la familia de las solanceas, entre los que destacan las plantas de beleo, mandrgora, la belladona y el estramonio altamente venenosas. 3 1. El beleo hyoscyamusnigerDroga: hojas e inflorescenciaDescripcin[1,2,6]: Es una planta herbcea, bienal o anual segn la variedad, se encuentra espontneamente, principalmente en cercana de viejas edificaciones, las hojas recortadas,radicalarias pecioladas en la base, ovaladas alongadas, de color verde plido, las flores axilares de color amarillo plido veteadas de un color prpura o negro violceo, el cliz es acrecentado, tubular con cinco puntas agudas; la corola es formada por cinco ptalos pegados los cuales se prolongan en forma de campana; el fruto es una cpsula que se abre en la cima por un oprculo regando numerosos granos pequeos.

Composicin qumica: La droga es rica en material mineral (18-20%), se nota la presencia de una base voltil la tetrametil putrescina o tetrametil diamino butano la cual sirve para suidentificacin.41. La mandrgora MandragoraofficinarumoAtropa mandragoraEsta hierba mediterrnea tiene un rizoma carnudo, a veces bifurcados antropomorfo, de hace tiempo tiene una gran reputacin y ha suscitado mltiples leyendas:soporfero paralos griegos y los romanos, en la edad media se usaba como analgsico pero por sus caractersticas antropomorfas se deca que era una planta demoniaca.Seis variedades se han encontrado desde el Mediterrneo hasta los Himalayas y comprenden diferentes proporciones de alcaloides tropnicos como la hiosciamina escopolamina y mandragorina, adems, como la belladona contiene tambin la sustancia fluorescente escopoletina.

En la medicina antigua las hojas de mandrgora hervidas en leche se aplicaban a las lceras; la raz fresca se usaba como purgante; y macerada y mezclada con alcohol se administraba oralmente para producir sueo o analgesia en dolores reumticos, ataques convulsivos e incluso de melancola. En tiempos de Plinio se empleaba como anestsico dndole al paciente un pedazo de raz para que la comiera antes de realizar una operacin.5

1. La belladonaAtropa belladona L.Es una planta en Europa central, su parte utilizada son las hojas frescas. La raz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0% de alcaloides de estos un 83 -97% es de hiosciamina, 3 -15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores.

La atropina y la hiosciamina presentan una accin parasimpaticoltica intensa al inhibir los receptores muscarnicos de los rganos perifricos y del sistema nervioso central.Recomendada para espasmos bronquiales, asma, neuralgia, migraa congestiva, y ciertos casos de epilepsia, problemas dolores, como clicos biliares, hepticos, nefrticos, gastrointestinales, menstruacin dolorosa.61. El estramonio Datura stramonium.Droga: hojas e inflorescencia

Descripcin: Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m, tiene una raz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo areo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes tubulosas, axilares y cortamente pecioladas, poseen un suave aroma, tienen el cliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cpsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro.

Composicin qumica: La composicin qumica del estramonio es cualitativamente anloga al de la belladona y al beleo. El contenido de alcaloides totales est entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriticos y entre 15 y 30% de aceites.7

El objetivo de este trabajo principalmente, es llevar a cabo la sntesis a partir de molculas ms sencillas con un mnimo de cinco pasos, as como los medios en los que se lleva a cabo la reaccin, ya que es un trabajo de investigacin terico bibliogrfico.

ESPECTRO RMN DE PROTONES

ESPECTRO DE CARBONO -13 RMN(Predicted NMR data calculatedusingAdvancedChemistryDevelopment)

MTODOS DE OBTENCIN DEL CIDO TRPICOEn 1863, Kraut recuper cido atrpico y tropina despushirviendo una muestra de atropina (hiosciamina racmica) con BaSO4 solucin (barita). Al ao siguiente Lossen mostr que el producto inicial de la reaccin de hidrlisis era cido trpico, y que este haba sufrido una deshidratacin para atrpico cido. Laproceso de esterificacin se puede revertir si cido trpico y tropina se trat con HCl seco, como se demostr en Ladenburg 1879. No fue hasta muchos aos despus, en 1961, que la estereoqumica absoluta del cido (S) -tropic se dedujo. La hidrlisis similar de cocana ha demostrado resultar en benzoico cido y ecgonina. En ese momento, por supuesto, las estructuras de estos fragmentos eran desconocidos en trminos de su conectividad,as la sntesis exitosa presenta un reto formidable.Ladenburg y Rugheimer se acreditan con la primera sntesisde cido trpico en 1880. Willstter llev a cabo la degradacin estudios sobre tropina y simultneamente en ecgonina, y revelaron que ambos resultaron en cido tropanico, despus de tratamiento con cido crmico. Se observ que el cido tropanico de ecgonina era pticamente activo (dextrgiro), pero que desde tropina (un compuesto meso) estuvo inactivo, observaciones que slo se podra racionalizar en una fecha muy posterior. Ms oxidacin exhaustiva dio N-metilsuccinamida en cada caso.El ster de(S) - cido trpico es la mitad de la caracterstica estructural de los alcaloides hiosciamina y escopolamina. La biosntesis origen del cido trpico ha sido objeto de debate continuo de la primera parte del siglo pasado y sigue siendo una materia pendiente, sobre todo en el detalle. Una vez ms debemos volver Robinson, quien destac el problema general de biosntesis del cido trpico en 1927 y luego un poco ms ampliamente en su monografa sobre las relaciones estructurales de Productos Naturales en 1955.Se reconoci que el cido trpico tena un esqueletoramificado de carbono y que debe derivar ya sea a partir de una isomerizacin de un resto fenilpropionoide o por una sntesis especial.En un experimento definitivo Leete fue capaz de demostrar que obtenidos por isomerizacin despus de la alimentacin [1,3-13C2] fenilalanina a Datura innoxia. La hiosciamina resultante tena ahora los istopos adyacentes entre s en las posiciones C-1 y C-2 de los alcaloides como se muestra en el Esquema 2

Esquema 2

1. La sntesis total de cido trpico1.1 Sntesis de Landenburg de cido trpico Acetofenona (1) se convirti en , -dicloroetillbenceno (2) por la accin del pentacloruro de fsforo. El compuesto (2) se hizo reaccionar con cianuro de potasio y etanol para dar un -etoxi--cianoetilbenceno (3).A continuacin, este compuesto se hidroliza con solucin de hidrxido de bario para dar ter etlico atrolactico (4). El ltimo compuesto se calent con cloruro de hidrgeno para dar cido atrpico (5), y luego se convierte en cido trpico (6).

1.2 Sntesis McKenzie y de Wood de cido trpicoAcetofenona (1) se convirti en cianhidrina de acetofenona (2) por la accin de cianuro de potasio. Compuesto (2) fue hidrolizado para dar cido atrolactico (3), que se calent bajo presin para dar cido atrpico (4). A continuacin, el cido atrpico (4) se trat con cloruro de hidrgeno etreo en solucin para formar cido - clorohidroatropico (5). El compuesto (5) era hervida con carbonato de sodio acuoso para dar cido trpico (6).1.3 Sntesis de Mller de cido trpicoAcetato de Etilfenil (1) se condensa con formiato de etilo para dar etil-- formilfenil acetato de (2). El compuesto (2) se redujo con aluminio amalgamado para dar ster (DL)- trpico (3), que entonces se hidroliza para dar cido trpico (4).

1.4 Sntesis de Chambon de cido trpicoAcetato de -bromofenilacetato (1) se trat con zinc para dar etil-- zinc- bromofenilacetato (2). Este compuesto se trat con cido frmico cido para dar (DL) de ster etlico -tropic (3), y la hidrlisis del compuesto (3) proporcion cido trpico (4).

1.5 Sntesis de Blicke de cido trpicoEl cido fenilactico (1) se hirvi con cloruro de isopropilmagnesio en una solucin etrea para dar el compuesto (2). El tratamiento de este ltimo Grignard reactivo (2) con formaldehdo produjo cido trpico (3). (Heba;et. al. 2003)

UNA NUEVA SISNTESIS DE dl- CIDO TRPICO PROPUESTA POR M. R. NATARAJAN AND S. SWAMINATHANEl cido trpico (VII) fue formado a travs de la hidrolisis de atropina y alcaloides relacionados. La primera sntesis de cido fue por Ladenburg y Rugheimer y esta preparacin fue despus mejorada por McKenzie y Wood. La sntesis de adicin fue reportada por Mller y por Chambon. (J. Am. Chem. Soc.,19,69, pp 25602561)El esquema de la sntesis aqu reportada es esencialmente el siguiente:

El cido -Amino- fenilpropinico (VI) fue obtenido por Mckenzie y Strathern por interaccin del cido trpico e Hidroxilamina en solucin alcohlica y ms recientemente por Craig y Henze a travs de la reduccin de cido -amino- -hidroxi- -fenilpropinico. La conversin del cido trpico (VI) fue logrado por del mtodo fuera de lnea de McKenzie y Strathern. (J. Am. Chem. Soc.,1947,69, pp 25602561)EXPERIMENTAL: El cido Fenilsuccinico fue preparado del ster benzalmalonico y el anhdrido obtenido del mismo ya sea por destilacin de una presin baja reducida o por el tratamiento de tres equivalentes del cloruro de acetilo a 110 por tres horas y subsecuentemente destilando, despus de la eliminacin del cido actico, anhdrido actico y cloruro de acetilo reducida presin. El producto puro fue destilado a 191-192 por 12 min. La sal de amonio del cido -Fenilsuccinico fue obtenido por interaccin del amoniaco seco, y una solucin de ter de anhdrido Fenilsuccinico; El cido amido fue precipitado en un rendimiento casi cuantitativo por adicin de cido clorhdrico que se derreta a 145-146. cido Beta-Amino-Alfa- fenilpropinico: a una solucin enfriada de 11.6 g. de hidrxido de potasio en 105 cc de agua, 4 g. de bromo fueron adicionados gradualmente con agitacin a fondo, la temperatura inicial se mantuvo a 0-5. Cuatro y medio gramos de cido -Fenilsuccinico fueron adicionados en porciones y la mezcla fue calentada a 70 por 4 hrs. Despus de la neutralizacin con cido clorhdrico, la solucin fue evaporada, el residuo se agit con 60 cc de agua y separado por filtracin. La porcin no disuelta fue cristalizada de agua caliente con ayuda de norite, p.f: 222-223; rendimiento 2.5 g. Acido Trpico: El procedimiento adoptado para la conversin del (VI) acido trpico fue esencialmente descrito por McKenzie y Strathern. Una solucin acuosa concentrada de nitrato de potasio (3g.) fue adicionado gradualmente a 3 g. de cido -amino- - fenilpropinico disuelto en 55 cc de cido clorhdrico normal. La mezcla de la reaccin fue calentada en bao de agua por 15 min. El aceite que se form fue separado. La solucin acuosa se extrajo con ter, el solvente fue removido, y los residuos fueron recristalizados dos veces con benceno. m.f: 116-117, rendimiento 0.2 g.

HIPTESISEncontrar el mejor mecanismo de reaccin que nos d buenos rendimientos tericos de la sntesis del cido (S)- trpico, encontrado en los alcaloides de algunas plantas.CONCLUSIONESComo resultado de la investigacin bibliogrfica es posible concluir que la sntesis del cido (s)- trpico a nivel laboratorios es una reaccin tiene un rendimiento muy bajo del 5% del ismero investigado, cabe destacar que dicho compuesto se encuentra en la naturaleza, en estructuras de algunos alcaloides como la hiosciamina, tropina y escopolamina, su uso farmacutico es muy importante como sedante antiespasmdico y para el control de enfermedades psquicas, la atropina es un agente parasimpatoltico, tiene un efecto estimulante seguido por un efecto depresor sobre el sistema nervioso central y deprime las glndulas de los msculos lisos. La hioscina o escapolamina carece del efecto estimulante cerebral pero tiene el efecto sedante como la atropina. Ambos alcaloides se usan en gran escala en oftalmologa para dilatar la pupila de los ojos (Salama, 2005).La informacin a la cual tuvimos acceso nos permiti poder realizar este trabajo, aunque se lleg al siguiente resultado puesto que la molcula an no ha sido sintetizada con un alto rendimiento y no se logr encontrar alguna sntesis en artculos que pudiera drnoslo, ya que el ismero con mayor rendimiento en todas las sntesis es el (R), el cual tiene una actividad farmacolgica diferente a la (S) la que se presenta en este trabajo.

LITERATURA CONSULTADAHeba H. Abdine, F. Belal and Abdullah A. Al-Badr; 2003. IpratropiumBromide: Methods ofChemical and BiochemicalSynthesis. PROFILES OF DRUG SUBSTANCES EXCIPIENTS, AND RELATED METHODOLOGY. Vol. 30 pp. 85-98J. Am. Chem. Soc.,1947,69, pp 25602561Predicted NMR data calculatedusingAdvancedChemistryDevelopment, Inc. (ACD/Labs) Software V11.01 ( 1994-2014 ACD/Labs)

1) Tropane alkaloid biosynthesis. A century old problem unresolved, Received (in Cambridge, UK) 24th May 2001, First published as an Advance Article on the web 11th September 20012) http://www.chemspider.com/Molecular-Formula/C9H10O3http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.10274.html?rid=79166b53-c208-435e-bc73-a7e000785449#3) http://es.265health.com/alternative-medicine/herbs-alternative-medicine/1008145624.html#.VGG6ODTRqzQ4) http://www.botanical-online.com/alcaloidesbeleno.htm5) http://www.mind-surf.net/drogas/mandragora.htm6) Vanaclocha, B. Y Caigueral, S. Fitoterapia Vademecum de Prescripcin 4 Edicin, Ed. Masson, Espaa. 2003

6.1) Acofarma distribucin, S.A ficha de informacin tcnica, belladona.

7)http://www.fad.es/Sustancias?id_nodo=65&accion=0&&keyword=&auditoria=Fhttp://infodrogas.org/inf-drogas8) PDF, Arango acosta, Gabriel jaime. Alcaloides y compuestos nitrogenados. Medelln noviembre 2002.Salama, a., 2005. Manual de farmacognosia, anlisis microscpico y fitoqumico y usos de plantas medicinales. Facultad de ciencias, notas de clase. Universidad Nacional de Colombia: Bogot, pp 66-67. ByGustafsson, David and Nystrom, Jan-erik. From PCT Int. Appl., 9746577, 11 Dec 1997