ACTA CANCEROLÓGICA

RGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD PERUANA DE CANCEROLOGAY DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS

VOLUMEN 43NUMERO 2JULIO - DICIEMBRE

2014

ISSN-1033-5545

Acta Cancerolgica 1

ADN CIRCULANTE: DEL CONCEPTO AL USO CLNICO

PUBLICACION: 2 nmeros al ao.Hecho el deposito legal en la Biblioteca Nacional del Percon el No 95-0534.FOTO CARATULA. Amplificacin de BCR-ABL1En Leucemia Linfoblstica aguda Tipo B?

CONTENIDO

EDITORIALADN CIRCULANTE: DEL CONCEPTO AL USO CLNICODr. Carlos Castaeda Altamirano.

TRABAJOS ORIGINALES

AMPLIFICACIN DE BCR-ABL1 EN LEUCEMIA LINFOBLSTICAAGUDA TIPO B?Michael E. Kallen MD, Matthew M. DeNicola MD, Sheeja T. Pullarkat MD,Sibel Kantarci PhD, Ronald L. Paquette MD, Lynn Yang, Nagesh Rao y Carlos A. Tirado PhD.

MANEJO CLNICO Y BIOMARCADORES EN GLIOBLASTOMASPamela Garca-Corrochano, Sandro Casavilca, Enrique Orrego,Carlos A Castaeda, Pedro Deza, Hugo Heinike, Miluska Castillo y Luis Ojeda.

EVALUACIN E IMPLICANCIA DE LA RESPUESTA INMUNE DIRIGIDA CONTRA EL CNCERCarlos A. Castaeda, Miluska Castillo, Patricia Arboleda, Carolina Belmar-Lopez, Mara Teresa Nuez y Sandro Casavilca.

RELACIN ENTRE EL ESPESOR ENDOMETRIAL POR ECOGRAFAY LA HISTOPATOLOGA ENDOMETRIALMarleni Cunia, Manuel lvarez, Carlos Velarde, Henry Valdivia, Absaln Montoya, Marco Snchez, Aldo Lpez, Patricia Arboleda, Raymundo Sernaque,Miluska Castillo, Carlos A. Castaeda y Carlos Santos.

REPORTE DE CASOS

ENDOMETRIOSIS PSEUDOTUMORAL SINCRNICA DE ILEON Y APENDICE CECAL: A PROPSITO DE UN CASO Y REVISIN DE LA LITERATURAAbad Licham, Milagros; Cusma Quintana, Teresa; Rodrguez Valles, Jhonatan;Salazar Roncal, Walter; Valencia Marias, Hugo; Guzmn Gavidia, Rafael;Hernndez Moron, Pedro y Astigueta Perez, Juan.

HEMANGIOBLASTOMA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ENFERMEDAD DE VON HIPPEL LINDAU: REPORTE DE UN CASO Y REVISION DE LA LITERATURAMC. Andrs Guevara Jabiles, Dr. Enrique Orrego Puelles, MC. Pamela Garca-Corrochano, MC. Carlos Castaeda Altamirano y MC Sandro Casavilca Zambrano.

TUMOR POLIPOIDE DE CRECIMIENTO INTRALUMINAL ENEL ESFAGO CERVICALEdgar Salas Moscoso, Juan Postigo Diaz, Pedro Snchez e Ingunza, Abraham Salas Hurtado, Fernando Torres Vega, Jos Gutirrez, Carlos Olaechea, Henry Guerra Miller, Edgar Amorn Kajatt, Raymundo Sernaque, Miluska Castillo Garcia yCarlos A. Castaeda.

DISGENESIA GONADAL Y GONADOBLASTOMA.PRESENTACIN DE UN CASO Y REVISIN DE LA LITERATURAMR Vctor Hugo Daz Lajo.

MENINGIOMA CORDOIDE. COMUNICAIN DE UN CASO Y REVISIN DELA LITERATURADr. Enrique Orrego Puelles.

SARCOMA PLEOMRFICO PRIMARIO DE MAMA: REPORTE DE CASOL. Cano, D. Dueas, J. Montes y H. Guerra.

CONTRIBUCIONES

CONCLUSIONES DEL V ENCUENTRO NACIONAL SOBRE AVANCES EN ENSAYOS CLNICOS E INVESTIGACIN ONCOLGICAQ.F. Laura Estrella Colonio.

PREMIO III JoPAO

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ActaCancerolgicaRGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD PERUANA DE CANCEROLOGA

Y DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS

Volumen 43 Nmero 2 JULIO - DICIEMBRE 2014

ACTA CANCEROLGICA

SOCIEDAD PERUANA DE CANCEROLOGA JUNTA DIRECTIVA 2014 - 2015

Dr. Abraham E. Salas Hurtado Presidente

Dr. Pedro P. Snchez e Ingunza Vice-Presidente

Dr. Jos C. Gutirrez Lazarte Secretario General

Dr. Juan R. Celis Zapata Tesorero

Dr. Alberto Lachos Dvila Secretario de Actas y Accin Cientfica

Comit Cientfico Dr. Daniel Lee Kay Pen Dr. Jorge Len Chong Director Mdico Empresa Eli lily Mdico Onclogo Oncosalud

Dr. Carlos Luque VasquezInstituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Comit de Etica y CalificacinDra. Teresa Pasco Ramrez Dr. Rodrigo Travezn CarvoPresidenta de MAGIA - Lima Instituto Mdico Miraflores

Dr. Mayer Zaharia BassanMdico Asesor del Dpto. de RadioterapiaInstituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Comit de Publicaciones Dr. Juvenal Snchez Lihn Dr. Orlando Morales Quedena Instituto Nacional de Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Enfermedades Neoplsicas

Dr. Luis Meza MontoyaInstituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Comit Internacional Dr. Frank Campana Dr. Jorge OteroOnclogo Clnico - USA Mdico Onclogo - USA

Dr. Sergio Santillana Dr. Hernn VargasOnclogo Clnico Cirujano General yGlaxo Smith Kline Latinomrica Onclogo USA

Dra. Mariella Pow Sang GodoyInstituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Dpto. de Urologa

SUSCRIPCIONESLas suscripciones deben ser solicitadas al Director de ACTA CAN-CEROLOGICA: Av. Angamos 2520 Lima 34 - PERU valor S/.30.00 (nuevos soles) en el pas $23.00 dlares USA en el extranjero.

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Dr. Carlos Castaeda Altamirano

ActaCancerolgicaRGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD PERUANA DE CANCEROLOGA

Y DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS

DIRECTORDr. Juvenal Snchez Lihn

Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

COMITE EDITORIAL

Dr. Orlando Morales Quedena Dr. Luis Meza Montoya Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Departamento de Ciruga Urolgica Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

COMITE CONSULTIVO

Dra. Patricia Saavedra Sobrados Dr. Edgar Amorn Kajatt Departamento de Medicina Nuclear Departamento de Ciruga en Trax Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Dr. Alberto Lachos Dvila Dra. Mariella Pow Sang Godoy Departamento de Radioterapia Departamento de Ciruga Urolgica Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Dr. Henry Gmez Moreno Dr. Miguel De La Cruz Sacasqui Departamento de Oncologa Mdica Departamento de Ciruga en Mamas y Tejidos Blancos Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Dr. Juan Garca Len Dr. Juan Urquizo Soriano Departamento de Oncologa Peditrica Departamento de Anestesiologa Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Dra. Indira Oyanguren Miranda Dr. Jos Asurza Ruiz Departamento de Unidad de Cuidados Intensivos Servicio de Dental. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Dr. Soln Serpa Fras Dr. Raymundo Flores A. Servicio de Oftalmologa Departamento de Radiodiagnstico Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Dr. Csar Samanez Figari Dr. Carlos Santos Ortiz Departamento de Medicina Oncolgica Departamento de Ciruga Ginecolgica Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

Dr. Abraham Salas Hurtado Dr. Juan Carlos Pardo Valdespino Departamento de Cabeza y Cuello Departamento de Especialidades Quirrgicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Dr. Enrique Orrego Puelles Dr. Sandro Casavilca Zambrano Departamento de Neurociruga Departamento de Patologa Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas

Dr. Eloy Ruiz Figueroa Dr. Henry Valdivia Franco Departamento de Ciruga de Abdomen Departamento de Ciruga Ginecolgica Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas

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La revista Acta Cancerlogica es el rgano Oficial de Difusin Cientfica de la Sociedad Peruana de Cancerologa y del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas, Lima Per. Es de periodi-cidad bianual y tiene como objetivo la publicacin de la produccin cientfica en Oncologa y Can-cerologa con el fin de contribuir al mejor conocimiento de las enfermedades de este tipo as como de contribuir a mejorar la situacin de salud de los pacientes afectados por las neoplasias. De igual manera propicia el intercambio de conocimiento con entidades similares del Per y del extranjero.La revista recibe contribuciones como artculos originales de investigacin, reporte de ca-sos, cartas al editor y contribuciones en relacin a neoplasias. Dichos documentos son re-visados por expertos nacionales como extranjeros que han publicado investigaciones simi-lares, conocen el tema y su opinin que es en forma annima tiene implicancia sobre la calidad y validez de los resultados. El nmero de revisores depende del tema y solo se publi-can aquellos artculos con comentrios favorables y que han resuelto las observaciones en-viadas. El tiempo de revisin demora en la mayora de los casos entre dos a cuatro meses. La revista no se hace responsable de las opiniones vertidas por los autores de los artculos publicados.

Todos los derechos quedan reservados por la Sociedad Peruana de Cancerologa y el Insti-tuto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. Cualquier publicacin, difusin o distribucin de la informacin presentada queda autorizada siempre y cuando se cite la fuente de origen.

La revista Acta Cancerolgica est indizada o resumida en:

LILACS: Literatura Latinoamericana en Ciencias de la Salud

LIPECS: Literatura Peruana en Ciencias de la Salud

ISSN versin impresa: 1033-5545

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DIRECCIN: Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.Av. Angamos este N 2520, Surquillo E-mail: [email protected]. Web: www.cancerologiaperu.orgTel: 4480-418 / 2016-500 anexo 2244

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La revista ACTA CANCEROLGICA publica artculos originales e inditos.

1. Enve los manuscritos al Director de ACTA CANCEROLGICA, Av. Angamos Este N 2520, Surquillo, Lima 34. Indique la direccin para el envo de correspondencia.

2. Los originales deben escribirse a doble espacio en papel A4, con una copia en CD. Cada copia del manuscrito debe acompaarse de un set de ilustraciones.

3. Tablas: Deben ser mecanografiadas a doble espacio, en pginas separadas de papel bond; el nmero de la tabla debe ser seguido de un breve ttulo describiendo el propsito de la tabla. Lneas horizontales slo deben em-plearse para separar el encabezamiento; lneas verticales deben evitarse.

4. Tanto las ilustraciones como el material tabular deben limitarse a una pgina de ilustraciones por cada 4 pginas de texto. Las fotografas, sin montar, llevarn el nombre del autor y el nmero de la figura al dorso escrito a lpiz; la identidad del paciente ser enmascarada.

5. Leyendas: Deben ser mecanografiadas en una hoja separada, doble espacio y en orden correlativo.

6. Referencias Bibliogrficas. Segn las normas de Vancouver.

7. Resumen y Abstract: El resumen ser en castellano y en ingls (Abstract). Debe ser una versin concisa de no ms de 150 palabras, acerca de: 1) lo que se hizo, 2) lo que encontr, y 3) lo que se concluy.

8. El trabajo debe remitirse con firma del autor y de todos los colaboradores.

9. Los autores podrn revisar las pruebas de sus trabajos antes de su publicacin, y debern aprobarlas y remitirlas en un plazo no mayor de 48 horas, luego de las correcciones.

10. ACTA CANCEROLGICA no se hace responsable de los hallazgos, cifras, tablas (solo con lineas horizontales), ilustraciones y material cientfico que tiene cada trabajo. La responsabilidad es del autor principal y de los co-autores.

11. Actualmente no se reciben artculos de temas de revisin.

12. El sistema de arbitraje: El procedimiento empleado para seleccin del artculo es: Se recibe el trabajo que cum-pla las instrucciones para los autores; es revisado por el Comit Editorial; Se enva, segn el tema al Comit Consultivo para su opinin.

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EDITORIAL

ADN CIRCULANTE: DEL CONCEPTOAL USO CLNICO

El ADN fragmentado se encuentra en toda la circulacin y fue reportado inicialmente por Mandel y Metais en 1948(1). La utilidad clnica del ADN circulante (ADNc) en el suero y en el plasma ha sido un rea de investigacin activa en muchas disciplinas de la medicina: evaluacin fetal, insuficiencia renal terminal, derrame cerebral, infarto de miocardio y ciruga. Se ha demostrado que el ADNc existe en situaciones estables y aumenta, a veces dramticamente, por lesiones celulares o necrosis.

La deteccin de ADNc derivado de tumores, tambin conocido como ADN circulante tumoral (ADNct), ha sido difcil por tres razones: la discriminacin entre ADNct y ADNc no tumoral, los niveles muy bajos de ADNct, y la cuantificacin pre-cisa del nmero de fragmentos mutantes en una muestra. Sin embargo, discriminar ADNct de ADNc normal es facilitado por que el ADN del tumor presenta mutaciones somticas. Estas mutaciones, comnmente sustituciones individuales de pares de bases, slo estn presentes en el genoma de las clulas cancerosas o precancerosas y no en el ADN de las clulas normales del mismo individuo, lo que asegura la importante especificidad biolgica del ADNct como biomarcador. As, todas las metodologas de secuenciamiento de ADN que identifican variantes somticas podran ser utilizadas fcilmente para identificar si ADNct es abundante en pacientes con cncer, aunque esta poblacin representa una pequea fraccin (

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REFERENCIASBIBLIOGRFICAS

1. Mandel P, Metais P. Les acides nucleiqies du plasma sanguin chez Ihomme. C R Se- ances Soc Biol Fil 1948. 142:241-243.

2. Diehl F, Schmidt K, Choti MA, Romans K, Goodman S, Li M, et al. Circulating

mutant DNA to assess tumor dynamics. Nature medicine. 2008;14(9):985-90. Epub 2008/08/02.

3. Shinozaki M, O'Day SJ, Kitago M, Amersi F, Kuo C, Kim J, et al. Utility of circulating B-RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patients receiving biochemotherapy. Clinical cancer research:

an official journal of the American Associa-tion for Cancer Research. 2007;13(7):2068-74. Epub 2007/04/04.

4. Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, Biggs H, Rueda OM, Chin SF, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. The New England journal of medicine. 2013;368(13):1199-209. Epub 2013/03/15.


Biomarcadores circulantes han desempeado un papel cada vez ms importante en la evaluacin de la carga de enfermedad. Desafortunadamente, muchos tumores malignos no tienen un biomarcador de protena fiable, e incluso aquellos biomarca-dores que han demostrado utilidad, carecen de especificidad. Hay ventajas claras al medir ADNct como un marcador de la dinmica del tumor sobre biomarcadores de protenas. Por un lado, ADNct tiene una vida media relativamente corta, lo que permite la evaluacin de cambios tumorales en horas en lugar de semanas a meses. Es altamente especfico para el tumor de un individuo, porque por definicin mutaciones somticas de cncer se identifican por su presencia en el ADN del tumor y la ausencia en el ADN normal emparejado.

Varios estudios han demostrado que ADNct puede ser un sustituto de la carga tumoral y que los cambios en sus niveles al igual que la carga viral (por ejemplo, la carga viral del VIH), corresponden con la evolucin clnica de la neoplasia. Estudios en melanoma, cncer de ovario, de mama y de colon definen con mayor precisin la dinmica tumoral durante la terapia para los pacientes con enfermedad avanzada: hay un rpido incremento en los niveles de ADNct con progresin de la enfermedad, y disminucin en los niveles de ADNct despus de un tratamiento exitoso con terapia farmacolgica o ciruga de reseccin(3, 4).

El anlisis de ADN circulante tumoral es un rea prometedora de investigacin que permite la interrogacin de las al-teraciones moleculares especficas de tumores en la circulacin. Es necesaria ms investigacin para establecer si estas aplicaciones sern factibles en los tipos de tumores ms all de los ya estudiados, donde slo los niveles bajos de ADNct estn presentes. Nuevas metodologas genmicas han hecho posible este tipo de aplicaciones, aumentado el rendimiento necesario para la deteccin de anomalas cromosmicas en ADNct, con lo que se podra conseguir una herramienta para la deteccin precoz del cncer.


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AMPLIFICACIN DE BCR-ABL1 EN LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA TIPO B?

Michael E. Kallen MD1, Matthew M. DeNicola MD1, Sheeja T. Pullarkat MD1,Sibel Kantarci PhD1, Ronald L. Paquette MD2, Lynn Yang1, Nagesh Rao1

y Carlos A. Tirado PhD1.


RESUMEN

El gen de fusin BCR-ABL1, o cromosoma Filadelfia (Ph), es caracterstico de la leucemia mielognica crnica (LMC), pero tambin se puede encontrar en leucemia linfoblstica aguda (LLA) tipo B. Se ha de-mostrado que la amplificacin genmica del BCR-ABL1 puede inducir resistencia a la terapia con imatinib en pacientes con LMC la misma que puede conducir a una transformacin blstica de la misma. En este estudio, presentamos un paciente con Ph + B-ALL con amplificacin del gen BCR-ABL1. Cabe destacar que el paciente tuvo un diagnstico previo de LMC en su pas de origen con un breve curso de Imatinib, lo cual aumenta la posibilidad de que se trate de una transformacin de LMC a LLA tipo B con amplificacin del gen BCR-ABL1. Aunque no queda descartada la posibilidad de que sea LLA tipo, Ph+ tipo B de novo con amplificacin BCR-ABL1. Este estudio nos proporciona una ilustracin de que la amplificacin del gen BCR-ABL1 puede representar un mecanismo de transformacin de la LMC a la fase blstica, o de un hallazgo citogentico muy infrecuente an no reportado en LLA Ph+, tipo B de novo.

Palabras clave: Leucemia linfoblstica aguda-B, leucemia mielgena crnica (LMC), amplificacin del BCR-ABL1, crisis blstica.

ABSTRACT

The BCR-ABL1 fusion gene, or Philadelphia chromosome (Ph), is characteristic of chronic myelog-enous leukemia (CML), and can also be found in cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Genomic amplification of BCR-ABL1 has been reported to cause resistance to imatinib therapy in patients with CML, and can drive disease progression. We present a patient with Ph+ B-ALL, and BCR-ABL1 gene amplifica-tion. Notably, the patient has a reported previous diagnosis of leukemia in a foreign country and treatment with a brief course of imatinib, raising the possibility of CML transformation to ALL with amplification of BCR-ABL1, or a de novo ALL with BCR-ABL1 gene amplification. This case provides further illustration of the complicated relationship between BCR-ABL1 gene amplification and leukemia progression, and may represent a mechanism for CML transformation to blast phase, or a novel cytogenetic finding in de novo ALL.

Keywords: B-lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 amplification, blast crisis.

1. Department of Pathology and Laboratory Medicine. David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles. Los Angeles, CA 90095.

2. Department of Medicine, Division of Hematology / Oncology. David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles. Los Angeles, CA 90095.

Recepcin Octubre 2014. Aceptacin Noviembre 2014.

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Dr. Carlos A. Tirado PhD y Col.

INTRODUCCIN

El gen de fusin BCR-ABL1 es el resultado de t(9;22)(q34;q11), y es carac-terstico de la leucemia mielognica cr-nica (LMC) [1, 2]. Esta translocacin que resulta en el cromosoma Filadelfia (Ph) tambin se puede encontrar en leucemia linfoblstica aguda (LLA) tipo B [3, 4]. El gen de fusin BCR-ABL1 codifica una tirosina quinasa constitutivamente activa, que conduce a la proliferacin celular [5]. El mesilato de imatinib (Gleevec), un agente teraputico de uso comn en LMC, es un inhibidor de la tirosina qui-nasa de primera generacin (ITK) que estabiliza ABL1 en una conformacin inactiva, sin embargo la resistencia se puede producir por varios mecanismos [5, 6, 7] incluyendo la amplificacin genmica de BCR-ABL1 la misma que ha sido descrita en pacientes con LMC que estn recibiendo imatinib [5, 7, 8].

En este estudio presentamos un paciente con LLA Ph+ tipo B con am-plificacin anormal del gen BCR-ABL1. Dada su historia clnica de LMC (dato no presente en nuestro hospital) con tra-tamiento breve de imatinib, este hallazgo es significativo, porque puede representar una amplificacin de BCR-ABL1 en LMC en transformacin, o una nueva anomala citogentica la cual es muy poco comn en LAA Ph+, tipo B de novo.

HISTORIA CLNICA

El paciente es un varn de 34 aos de edad con una historia reportada de leuce-mia mielognica crnica diagnosticada en Arabia Saudita varios meses antes de su presentacin a nuestra institucin la misma que fue tratad con imatinib por una semana en su pas de origen lo cual hizo que se sintiera mejor. No contamos con el reporte clnico ni el citogentico de Arabia Saudita.

En Septiembre de 2013 se presenta en nuestra institucin, con sntomas de fati-ga, un recuento de leucocitos de 79,000 / uL y con numerosos blastocitos circulan-tes. La biopsia de mdula sea revel ma-yormente linfoblastos tipo B. El anlisis de citometra de flujo demostr expresin de CD10, CD19, CD20 (dim, parcial), CD22 (dim), CD34 (heterogneo), CD38 (parcial), CD45 (dim), HLA-DR, CD22 intracelular (dim, parcial), CD79a y TdT intracellular determinndose que se trataba de un diagnstico de LLA tipo B. El anlisis de citologa de la puncin

lumbar y citometra de flujo confirm compromiso del sistema nervioso central. En nuestra institucin, recibi quimiote-rapia y en un principio logr remisin citolgica y citogentica, pero no pudo recibir un trasplante de mdula debido a razones de seguro mdico. Despus de tres meses ha sufrido varias recadas y no logra remisin (datos no mostrados en el presente estudio).

MATERIALES Y MTODOS

El anlisis cromosmico de los aspi-rados de mdula sea se realizaron con protocolos estndares de citogentica. Se analizaron veinte metafases, y las mejores fueron capturadas utilizando el software de Applied Imaging CytoVision (Applied Imaging, Genetix, Santa Clara, CA), y el cariotipo descrito de acuerdo con la nomenclatura ISCN de 2013 [9].

Figura N 2Estudios de FISH en ncleos FISH confirm la amplificacin de la fusin BCR-ABL1.

Figura N 146,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[11]/46,XY[9]

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FISH se realiz utilizando la sonda Vysis LSI BCR / ABL ES Dual Color de translocacin de Abbott Molecular (Des Plaines, IL 60018) en ncleos interfsi-cos asi como en metafases previamente teidas con bandeo G.

RESULTADOS

El anlisis cromosmico revel un cariotipo anormal con t(9;22) (q34;q11.2) en 11 de las 20 metafases examinadas (vase la Figura 1).

Los estudios de FISH en ncleos interfsicos detectaron una fusin BCR-ABL1 en 14% (42/300) de los mismos, as como amplificacin de BCR-ABL1, con mltiples seales de fusin BCR-ABL1 en 74.7% (224/300) de los ncleos analizados (vase la figura 2).

Estos resu l tados fueron des -critos como nuc ish(ABL1,BCR)x2(ABL1 con BCRx1) [42 /300] /(ABL1,BCR)x1,(ABL1 con BCR amp) [224/300].

FISH en metafases previamente bandeadas con bandeo-G confirmaron que esta esta amplificacin estaba localizada en el cromosoma Filadelfia [derivado (22)] (vase la figura 3). Los estudios moleculares detectaron una protena de fusin p210 (datos e infor-macin no incluida).

DISCUSIN

Ya sea que el presente estudio repre-sente una transformacin linfoblstica de LMC o un caso de LLA Ph+ tipo B de novo no est del todo claro. El ha-llazgo de una protena de fusin p210 podra sugerir la que se trate de LMC en t transformacin linfoblstica, sin embargo, fusiones p210 no son espe-cficas de LMC, pues el 50% de casos de LLA tipo B presentan p210 [10, 11]. En una reciente publicacin, Klo JM et al han discutido las dificultades en distinguir entre casos similares de LMC en transformacin linfoblstica y ALL tipo B ya que ambas pueden presentar p210 y p190 [11]. En particular, p210- en transformacin linfoblstica de LMC asi como en LLA tipo B tienen caractersticas comunes pero pueden ser distinguidas por ciertos criterios como por ejemplo en LLA tipo B la edad de los pacientes es mucho menor y presentan ciertas carac-tersticas inmunofenotpicas (marcadores linfoides inmaduros, la prdida de CD34 y una frecuencia menor de marcadores mieloides). En LMC los hallazgos mor-folgicos incluyen eosinofilia perifrica u sea y basofilia as como la presencia de micromegacariocitos en la mdula sea [11]. Aunque nuestro caso por falta de informacin previa de Arabia Saudita no puede ser ubicado en ninguna de estas

dos categoras, la presencia de protena de fusin p210 puede no ser un factor tan relevante clnicamente hablando dado el mal pronstico de ambas enfermedades (LMC en transformacin linfoblstica o de novo ALL tipo B) asi como por el hecho de que nuestro paciente presenta afectado el sistema nervioso central y adems ha presentado recaidas o relapsos mltiples.

La literatura reporta un caso de am-plificacin BCR-ABL1 en un paciente con LMC en progresin a fase blstica linfoide [7]. Gorre ME et al demostraron varias copias de BCR-ABL1 por FISH en clulas de tres pacientes con LMC, dos en crisis blstica mieloide y uno en crisis blstica linfoide con anomalas cromo-smicas que incluan copias extras del cromosomas Ph, cromosomas en anillo con varias copias del BCR -ABL1, y la persistencia de estas anomalas cromo-smicas an con la terapia de inhibidores de tirosina quinasa [7]. En este estudio Gorre ME at al tambin proporciona evidencia de mecanismos de resistencia a los ITK en LMC, a travs de la ocurrencia simultnea de la amplificacin de este gen de fusin BCR-ABL1 con mutaciones adquiridas en el mismo.

La terapia de ITK puede llegar a se-leccionar clones anormales con resisten-cia a ITK y as inducir a la evolucin de la enfermedad mediante la amplificacin del gen BCR-ABL1 o usar otros mecanis-mos no conocidos como es la adquisicin de anomalas citogenticas secundarias independiente de la amplificacin ante-riormente mencionada [6]. El escenario citogentico de LMC en transformacin se complica an ms por la inestabilidad del cromosoma Filadelfia [12], ilustrado en nuestro estudio por la complejidad de cariotipos que mostr nuestro paciente en estudios citogenticos posteriores (datos no mostrados).

Se postula que la sobreexpresin del gen BCR-ABL1 puede ser tambin una de las causas de la resistencia a imatinib en LLA Ph + [13]. Sin embargo, hasta donde sabemos, la amplificacin del gen BCR-ABL1 no ha sido previamente re-portada en asociacin con LLA Ph+ tipo B. Hasta el momento, los casos de LLA Ph+ no amplificada tanto en nios como en adultos parecen tener el peor prons-tico entre los pacientes con LLA tipo B [1]. Nuestro caso puede representar un ejemplo de LMC en transformacin a la

Figura N 3Los estudios de FISH en metafase previamente bandeadas con bandeo G confirmaron que la

amplificacin BCR-ABL1 estaba presente en el cromosoma derivado 22 (Filadelfia).

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Dr. Carlos A. Tirado PhD y Col.

fase blstica linfoide con amplificacin de BCR-ABL1 como se muestra en el estudio de Gorre ME et al [7]. O alternativamen-te, se puede tratar de un hallazgo nuevo an no reportado de amplificacin de BCR-ABL1 en LLA Ph+ tipo B de novo lo cual conllevara potencialmente a ayudar a descubrir mecanismos que provocan la carcinognesis en esta malignidad hematolgica.

REFERENCIASBIBLIOGRFICAS

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HM, Bown N, Proctor SJ. A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;115(2):206.

5. Gadzicki D, von Neuhoff N, Steinemann D, Just M, Bsche G, Kreipe H, et al. BCR-ABL gene amplification and overexpression in a patient with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. Cancer Genet Cyto-genet. 2005 Jun;159(2):164-7.

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10. Jones D, Luthra R, Cortes J, Thomas D, OBrien S, Bueso-Ramos C, et al. BCR-ABL fusion transcript types and levels and their interaction with secondary genetic changes in determining the phenotype of Philadel-phia chromosome-positive leukemias. Blood 2008 Dec 15;112(13):5190-2.

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CORRESPONDENCIA:Carlos A. Tirado PhD

[email protected]

Agradecimiento: al Sr. Sebastian Iglesias Osores por su valiosa traduccin del manuscrito al idioma castellano


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Acta Cancerolgica 11

MANEJO CLNICO Y BIOMARCADORES EN GLIOBLASTOMAS

Pamela Garca-Corrochano1,2, Sandro Casavilca1,3,Enrique Orrego1,4, Carlos A Castaeda1,5, Pedro Deza1,4,

Hugo Heinike1,4, Miluska Castillo1,6 y Luis Ojeda1,7.

MANEJO CLNICO Y BIOMARCADORESEN GLIOBLASTOMAS

RESUMEN

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario ms frecuente y ms letal. El trata-miento quirrgico es la nica estrategia curativa y recientemente se han introducido nuevas estrategias que incrementan las tasas de reseccin. El uso de quimioterapia concurrente con radioterapia mejora la sobrevida de los pacientes aunque se asocia a toxicidad. La mejor comprensin de la biologa molecular del GBM permite la identificacin de biomarcadores predictores de respuesta y pronstico as como blancos teraputicos para el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas. Entre los biomarcadores actualmente disponibles se encuentran la codelecin 1p/19q, la mutacin de IDH y la metilacin del promotor O6-me-tilguanina DNA-metiltransferasa. La identificacin de blancos teraputicos permite el desarrollo de nuevas drogas y su evaluacin en ensayos clnicos, aunque ninguno de ellos ha sido validado prospectivamente en ensayos clnicos de fase III y se presentan en esta revisin.

ABSTRACT

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and most lethal primary brain tumor. Surgery is the only curative strategy and has recently introduced new strategies that increase resection rates. The use of concurrent chemotherapy with radiotherapy improves survival of patients but is associated with toxicity. Improved understanding of molecular biology of GBM allows the identification of predictive biomarkers of response and prognosis as well as therapeutic targets for the development of new therapeutic strategies. Among biomarkers are currently available 1p / 19q codeletion, IDH mutation and O6-methylguanine DNA-methyltransferase promoter methylation. The identification therapeutic targets enables the development of new drugs and their evaluation in clinical trials, but none has been prospectively validated in phase III clinical trials and are presented in this review.

1. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. Lima, Per.2. Mdico Cirujano. Asistente del Departamento de Investigacin. 3. Medico Patlogo. Asistente del Departamento de Patologa.4. Neurocirujano. Asistente del Departamento de Neurociruga.5. Mdico Onclogo Clnico. Asistente del Departamento de Oncologa Mdica, Jefe del Departamento Investigacin.6. Toxicloga. Departamento de Investigacin.7. Neurocirujano. Jefe del Departamento de Neurociruga.


Acta Cancerolgica12

Dra. Pamela Garca-Corrochano y Col.

INTRODUCCIN

Glioblastoma (GBM) es el tumor maligno cerebral primario ms comn (supone ms del 50%) y lleva frecuente-mente un mal pronstico. Globocan 2012 encuentra que la incidencia de GBM es aproximadamente de 3.8 casos por cada 100 mil habitantes al ao, lo que se tra-duce en cerca de 240 mil casos durante este periodo de tiempo (1). El Registro de Cncer de Lima Metropolitana 2004-2005 encuentra 1146 casos nuevos de tumores del encfalo y sistema nervioso (aunque con confirmacin histolgica de solo 58%), con una tasa de incidencia estandarizada de 6.9-7 por 100000, lo que representa el 3.8% de todas las neoplasias malignas. En un trabajo de investigacin original que recientemente presentamos encontramos que se diagnostican aproxi-madamente 40 casos nuevos de GBM al ao en el INEN (Institucin que atiende al 40% de la poblacin de cncer de Per).

El 33% de los pacientes con GBM sobrevive al ao y el 5% de los pacientes llegan a vivir ms de 5 aos despus del diagnstico (2, 3). La organizacin mun-dial de la salud (OMS) clasifica los glio-mas en base a criterios histopatolgicos en: astrocitomas, oligodendrogliomas, oli-goastrocitomas y ependimomas. Adems establece una gradacin relacionada con el pronstico de la enfermedad que identifica a los de alto grado como astrocitomas de grado III (astrocitoma anaplsico) y grado IV (GBM)(2). Estudios epidemiolgicos encuentran diferencias en la incidencia de GBM segn la etnia/raza de la poblacin y diversos estudios sugieren que la inci-dencia es menor en poblacin latina que en poblacin caucsica (1:4-1:2). Estas di-ferencias pueden deberse a diferencias en la frecuencia de alelos de susceptibilidad a desarrollar GBM descritos para diferentes etnias/razas (4).

Los GBM pueden desarrollarse en cualquier estructura neuroanatmica pero en adultos es ms frecuente en los hemisferios cerebrales y en los nios en la fosa posterior, sus clulas neoplsicas recorren amplias distancias desde el lugar de origen y tienen un crecimiento infitrativo acelerado. Histologicamente est compuesto de clulas pleomrficas, actividad mittica alta, microtrombos intravasculares, proliferacin microvas-cular, y necrosis con o sin imagen de pseudopalizada alrededor. La denomina-cin multiforme se debe a la diversidad

que lo caracteriza.

Tradicionalmente se han clasificado en dos subtipos morfolgicamente idn-ticos: primarios (GBM1) y secundarios (GBM2). Los GBM1 representan la mayora y aparecen de novo, sin que exis-tan lesiones precedentes, con una edad media de 60 aos. La evolucin es breve debido al rpido crecimiento tumoral. Los GBM2 representan menos del 10% de los GBM, surgen como progresin de astrocitomas de bajo grado (astrocitoma difuso o astrocitoma anaplsico) y afectan a pacientes de menor edad. Su evolucin es ms lenta y los pacientes tienen una sobrevida media significativamente su-perior debido a la menor edad del debut as como por el crecimiento tumoral ms lento (5).

El conocimiento de las bases biol-gicas y moleculares de la enfermedad es decisivo para la mejor comprensin de esta entidad, manejo diario de los pacien-tes y para el desarrollo de estrategias de tratamiento ms eficaces. Existe escaza informacin sobre esta patologa y su ma-nejo en poblacin latina. A continuacin revisaremos los nuevos conocimientos que se han desarrollado de GBM y el manejo actual de esta neoplasia.

BASES Y SUBCLASESMOLECULARES

La alteracin ms frecuente identifi-cada en GBM es la perdida de heterogo-cidad en 10q, regin que contiene genes relacionados con el control del ciclo celular y reparacin de ADN como PTEN, DMBT1, FGFR2 y MGMT. La frecuencia

de alteraciones genticas encontradas en GBM1 difiere de la encontrada en GBM2, sin embargo, ninguna de estas es lo sufi-cientemente dirigida(2, 5).

El desarrollo masivo de mtodos de anlisis de genes ha descrito tres vas fre-cuentemente alteradas en esta neoplasia: la ruta TP53 (TP53, MDM2, MDM4) con el 87% de los tumores afectados, la ruta RB1 (RB1, CD4, CDKN2A), que afecta al 78%, y la ruta RTK/PI3K/PTEN (PI3K-CA, PIK3R1, PTEN, IRS1, MET, NF1, EGFR, PDGFR) que afecta al 88% de los pacientes con GBM. En la mayora de los casos, las mutaciones afectan ex-clusivamente a uno de los miembros de cada ruta y no se encuentran alteraciones en varias protenas de una misma ruta a la vez. Esto sugiere que estas mutaciones son funcionalmente equivalentes para la gnesis tumoral (5-12).

La amplificacin del gen EGFR promueve el crecimiento celular, la migracin y la sobrevivencia celular. Se encuentra en 40% de los GBM (predo-minantemente en los GBM1) y es ms frecuente en casos de adultos que en pe-ditricos. La mitad de los casos de ampli-ficacin de EGFR contienen una variante truncada del gen que codifica una protena que carece de dominio extracelular y que se mantiene constitutivamente activa (EGFRvIII). La amplificacin EGFR es mutuamente excluyente de mutacin TP53. A pesar de los diversos estudios realizados, no existe consenso sobre el valor pronstico de la amplificacin de este gen (5, 12).

Figura N 1Clasificacin de los tumores cerebrales segn la Organizacin Mundial de Salud (OMS) y

sus clulas progenitoras gliales.



y algunos sugieren que no es un subgrupo propio sino una mezcla de alguno y de tejido cerebral normal. Clsico: Este subtipo y el mesenquimal son los que ms se asemejan a los astrocitos y es do-minado por amplificacin y activacin de mutacin activadora de EGFR. Adems presenta alteraciones tpicas de los GBM como ganancia del cromosoma 7, ampli-ficacin y/o mutacin de EGFR, prdida del cromosoma 10, delecin de CDKN2A y ausencia del resto de alteraciones (ej. TP53, IDH1, etc.). Mesenquimal: Es dominado por perdida de NF1. Adems presenta sobre-expresin de marcadores de clulas mesenquimales, CHI3L1 y MET, y por delecin de NF1 (17, 18).

Sin embargo los grupos no son ho-mogneos y muchos tumores no encajan exactamente en alguno de ellos y pueden estar compuestos de mltiples subpo-blaciones molecularmente distintas. As, dos trabajos publicados recientemente encuentran que subpoblaciones celu-lares distintas dentro del mismo tumor expresan niveles diferentes de receptores tirosina kinasa (EGFR, PDGFRA y MET) (19, 20)

Recientemente, diversos grupos des-criben que la expresin proteica de algu-nos compuestos como IDH1-2 evaluada mediante inmunohistoquimica tiene un valor pronstico similar al de la deteccin de mutaciones en genes. Recientemente se ha propuesto que la subtipificacin de gliomas mediante firmas de combinacin de protenas como EGFR, CD44, MER-TK, p53 y OLIG2 pueden identificar los subtipos moleculares previamente descritos. El departamento de patologa recientemente ha incluido la evaluacin de la expresin de las protenas p53, Olig 2 e IDH-1 en el anlisis rutinario de las muestras de GBM que obtenemos en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas con la finalidad de mejorar la identificacin del pronstico e incremen-tar los conocimientos de esta enfermedad en nuestra poblacin (21).

TRATAMIENTO

El tratamiento principal de los GBM y de los astrocitomas anaplsicos sigue siendo la reseccin quirrgica del tumor con documentacin mediante RMN den-tro de las 72 horas de la ciruga. La ciruga guiada por fluorescena sdica (FLS-Na) es una tcnica quirrgica en la que se ad-ministra una sustancia intravenosa capaz

El gen TP53 codifica la protena p53 que acta como factor de transcripcin y se une a los promotores de genes relacio-nados a reparacin de ADN. Alrededor del 65% de los GBM2 presentan muta-ciones en TP53, identificndose alrededor de 57% de estas en los codones 248 y 273. Solo el 28% de los GBM1 presentan mutaciones TP53 y no se encuentran res-tringidas a exones especficos. El gen del represor de TP53, MDM2, se encuentra amplificado en el 10% de los GBM1 e infrecuentemente en GBM2 (5, 12).

El gen RB1 (gen del retinoblastoma) controla la transicin G1- S en el ciclo celular. La protena rb1 es fosforilada por CDK4 y la protena encargada de inhibir esta ciclina es p16. La prdida de p16, amplificacin de CDK4 y metilacin del promotor RB1 han sido descritas en GBM (5, 12).

Una de las alteraciones recientemente descritas es la mutacin en el dominio de unin al sustrato de la enzima isocitrato deshidrogenasa NADPH dependiente (IDH) tipo 1 y 2 que participa en la con-versin de isocitrato a alfa- cetoglutarato en el proceso de produccin de NADPH. Estas mutaciones producen alteraciones epigenticas y aumentan la expresin de genes que controlan la diferenciacin y proliferacin celular. Mutaciones de IDH son frecuentes en gliomas grado II y III,

y en GBM2, mientras que estn ausentes en los astrocitomas pilocticos (grado I), GBM1 y ependimomas. La adquisicin de esta mutacin por parte de la clula precursora parece ser temprana en la gliomagenesis (12, 13). Estudios recien-tes demuestran que aquellos pacientes con tumores portadores de mutaciones en IDH1 IDH2 tienen una mayor su-pervivencia que pacientes sin mutacin, sugiriendo la necesidad de aplicar una terapia ms agresiva para este grupo de pacientes (12, 14-16).

Verhaak y colaboradores analizaron perfiles de expresin gnica en 200 GBM e identificaron 840 genes y as establecie-ron cuatro subtipos moleculares de GBM que posteriormente fueron confirmados mediante diferentes estudios con cultivos celulares, modelos animales y muestras tumorales humanas: Proneural, Neural, Clsico y Mesenquimal.

Proneural: Es el subtipo que ms se asemeja a un oligodendrocito y es domi-nado por la activacin de la va de PDGR. Adems presenta mutaciones en IDH1 y en TP53. Afecta a pacientes ms jvenes, presenta una mejor supervivencia y se asocia a GBM secundarios. Neural: Es el que ms se asemeja a una neurona madura y no tiene una va dominante en su biologa. Tiene marcadores neuronales como NEFL, GABRA1, SYT1 y SLC12A5,

Figura N 2Incidencia y mortalidad del cncer cerebral y del SNC en Per segn Globocan 2012/IARC

(estimaciones por cada 100 000 habitantes)

Acta Cancerolgica14


de penetrar el rea tumoral y en el rea lesionada de la barrera hemato-enceflica permitiendo as una mejor identificacin de las estructuras y una mayor tasa de re-seccin tumoral completa, segn encon-tramos en un trabajo original del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. Recientemente se ha incorporado el Mi-croscopio OPMI Pentero 900-Zeiss al rea de Neurociruga del Instituto, este equipo nos permite reducir la cantidad de FLS-Na inyectada y realizar una ciruga guiada por imgenes con la inyeccin de datos Multivisin, as como una visuali-zacin digital integrada con cmara de alta definicin HD.

El tratamiento adyuvante con radio-terapia asociado a quimioterapia basada en compuestos alquilantes (agentes que transfieren grupos alquil a las bases de guanina, daan DNA y causan muerte celular) como la carmustina (BCNU) o la temozolomida (TMZ) ha demostrado que pueden incrementar la sobrevida. Stupp et al. compararon en un ensayo clnico fase III multicntrico el tratamiento de radio-terapia sola versus radioterapia asociada a temozolomida en 573 pacientes con GBM con hasta 70 aos y buen estado performance (ECOG hasta 2), y encon-traron un incremento en la sobrevida global de 10.9 a 27.2% a los 2 aos y de 1.9 a 9.8% a los 5 aos (p



secundarios. El estudio de eleccin para evaluar metilacin de promotor MGMT es PCR-especfico de metilacin o piro-secuenciacin. No se recomienda evaluar la expresin de protena MGMT mediante Immunohistoqumica (22, 37, 38).

La metilacin del promotor MGMT se asocia a una mayor sobrevida sin importar el tratamiento escogido. Tam-bin se asocia a una mayor respuesta a temozolomida (39, 40) a la radioterapia (41) y a la combinacin. As, Stupp et al realizaron un subestudio evaluando el estado de metilacin del promotor MGMT en 206 tumores y encontr que la presencia de metilacin se asoci a una mayor sobrevida global. Adems encontr que el aumento de la sobrevida libre de progresin con el uso del tratamiento concurrente de radioterapia/temozolomida solo se encontr en los casos con metilacin (p

Acta Cancerolgica16


CORRESPONDENCIA:Dra. Pamela [email protected]

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EVALUACIN E IMPLICANCIA DE LA RESPUESTA INMUNE DIRIGIDA CONTRA EL CNCER

Carlos A. Castaeda1, Miluska Castillo2, Patricia Arboleda3,Carolina Belmar-Lopez4, Mara Teresa Nuez5 y Sandro Casavilca6.


RESUMEN

La respuesta inmune en el microambiente tumoral es un proceso complejo, en el que participan tanto clulas del sistema inmune innato como del adaptativo. El fenotipo y la funcin de estas clulas son de-terminadas por citoquinas presentes en el microambiente tumoral, as como por las interacciones de estas clulas con las clulas tumorales y entre s. Un mayor conocimiento de la inmunologa tumoral nos ha permitido comprender mejor cmo estas clulas y el tumor interactan en desarrollo. As, estos avances han llevado a la realizacin de numerosos estudios que investigan el significado pronstico y predictivo de infiltrados inmunes.

ABSTRACT

The immune response in the tumor microenvironment is complex, consisting of cells from both the adaptive and innate immune systems. The phenotype and function of these cells are dictated by cytokines present in the microenvironment, as well as by the interactions of these cells with the tumor cells and each other. Increased knowledge of tumor immunology has allowed us to better understand how these cells and the developing tumor interact. Thus, these advances have prompted the conduct of numerous studies researching the prognostic and predictive significance of immune infiltrates.

1. Mdico Onclogo Clnico. Asistente del Departamento de Oncologa Mdica, Director del Departamento de Investigacin del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas

2. Toxicloga. Departamento de Investigacin, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.3. Mdico con Especialidad de Laboratorio y Anatoma Patolgica. Departamento de Investigacin, Instituto Nacional de Enferme-

dades Neoplsicas.4. PhD. en Ciencias Biomdicas y Biotecnolgicas. Departamento de Investigacin, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.5. Mdico Patlogo. Departamento de Patologa. Jefe del Servicio de Inmunohistoqumica. Instituto Nacional de Enfermedades

Neoplsicas.6. Mdico Patlogo. Departamento de Patologa. Jefe del Servicio de Citologa. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.


Acta Cancerolgica18

Dr. Carlos A. Castaeda

INTRODUCCIN

La respuesta inmune influye en los procesos neoplsicos de invasin tumo-ral, recurrencia y metstasis. Se define dos clases de respuesta inmune: (i) la res-puesta inmune innata; y (ii) la respuesta inmune adaptativa. Las clulas inmunes responsables de la respuesta innata estn preparadas para atacar inmediatamente a los patgenos e incluyen a los macr-fagos, granulocitos, mastocitos, clulas dendrticas y clulas natural killer. Los macrfagos y mastocitos residentes en los tumores secretan factores solubles como citoquinas que atraen a otras c-lulas del sistema inmune de respuesta innata de la circulacin. Adicionalmente, las clulas presentadoras de antgenos o APCs que incluyen clulas dendrticas, pueden tomar antgenos de las clulas neoplsicas y migrar a rganos linfoides donde presentan sus antgenos a clulas inmunes de respuesta adaptativas. Las clulas o linfocitos B de rganos linfoides secundarios (ganglios linfticos o bazo) son capaces de reconocer antgenos neoplsicos, se activan, sufren expansin clonal y secretan mediadores solubles que incluyen inmunoglobulinas, citoquinas y activadores de la cascada de complemen-to (respuesta humoral inmune).

Las clulas o linfocitos T se movilizan a travs de los tejidos buscando comple-jos de pptidos MHC como los presentes en clulas neoplsicas (presentados por APCs). Los linfocitos T maduros citot-xicos (CTL) o CD8 liberan perforina y otras citotoxinas que inducen apoptosis. Existen diferentes subtipos de linfocitos helper (Th) o CD4, incluyen-do Th1, Th2, Th9, Th17, Tregs (iTreg y Tr1) y Tfh (lin-focito T helper folicular). Los linfocitos Th1 producen citoquinas tales como IL2 e IFN-, relacionados con la activacin, desarrollo y persistencia de respuestas de CTL. Los linfocitos Th2 secretan citoquinas tales como IL-4 e IL-10 que juegan un rol en maduracin, expansin clonal y cambio de clase de linfocitos B, as como en la inhibicin de sntesis de citoquinas Th1. (1, 2) (Fig.1) Los Th17 se encuentran asociados con enfermedades autoinmunes, funciones de proteccin frente a infecciones bacterianas y de hongos. Incluso se debate la posibilidad de que los Th17 pudieran participar en la respuesta del propio sistema inmune para la eliminacin de las clulas tumorales mediante la secrecin de IL21 e IL22. (3)

Los Th17 tambin producen IL17, IL17A e IL17F, que son los responsables del reclutamiento, activacin y migra-cin de los neutrfilos. Los linfocitos T helper foliculares o Tfh, expresan el motivo C-X-C del receptor 5 (CXCR-5) y son localizados en las reas folicu-lares de los tejidos linfoides. Tras su interaccin con el TCR y su posterior diferenciacin, estos Tfh juegan un papel importante en la inmunidad humoral a travs de la interaccin con linfocitos B. (4) Por ltimo, los linfocitos reguladores o Tregs son una subpoblacin especiali-zada cuyo marcaje se puede realizar me-diante la expresin de protena FOXP3 y que acta suprimiendo la activacin de la respuesta inmune protegiendo al organismo frente a respuestas autoin-munes. Las principales citoquinas inmu-nosupresoras son el TGF- y la IL-10. El gran inters de los Tregs radica en su potencial inmunosupresor y su utilidad para evitar rechazos en transplantes, en tratamientos contra enfermedades autoinmunes o en potenciar inmunote-rapias contra el cncer. (5) Modelos en ratones y humanos han demostrado que el sistema inmune presenta una comu-nicacin ntima con oncogenes tumo-rales e influyen en el comportamiento y agresividad del cncer (6,7). De este modo las clulas tumorales son capaces de sobrevivir a la exposicin crnica de los linfocitos T activados debido a que expresan molculas inmunosupresoras, tales como inmunoglobulina de clulas T y protena 3-portadora de dominio de mucina (TIM3), protena 3 del gen de ac-tivacin de linfocitos (LAG3), protena 1 de muerte celular programada (PD1) y antgeno 4 de linfocitos cito-txicos (CTLA4).

Todo este conocimiento sent las bases de la inmunoterapia como posi-bilidad de tratamiento contra el cncer hace varias dcadas atrs (8-10). La capacidad del sistema inmune de atacar las lesiones neoplsicas se basa en casos de regresin espontanea de tumores, la conexin entre tratamiento de cuadros infecciosos y regresiones tumorales, la prevencin de recurrencias de cncer de vejiga resecado mediante el uso local de Bacillus Calmette-Guerin (preparacin que consiste en micobacterium atenuado) y finalmente en las regresiones prolonga-das en lesiones de melanoma y carcinoma de clulas claras renales encontradas con el uso de IL-2.

A finales de la dcada de 1990s, la agencia americana para la administracin de alimentos y medicamentos o FDA (del ingls, Food and Drug Administration) aprob el uso de IL-2 para el tratamiento del cncer a pesar de producir una tasa de respuesta menor al 15%. Despus de esta prueba de concepto sobre la actividad antitumoral mediante modulacin del sis-tema inmune, no se produjeron mayores avances teraputicos en el rea hasta el ao 2010 en el cual, una vacuna basada en la reeducacin de los linfocitos T median-te clulas dendrticas, sipuleucel-T, fue aprobada para el tratamiento de cncer de prstata resistente a castracin. El ensayo clnico fase III demostr un incremento en la sobrevida en un promedio de 4.1 meses, aunque no demostr diferencias en el tiempo a progresin ni regresiones tumorales o respuesta prolongada. (11) Meses despus Kantoff, present un ensayo clnico fase II randomizado con una vacuna contra el cncer de prstata basada en un vector de poxvirus que codifica para el Antgeno Especfico de Prstata o PSA y 3 molculas inmunoesti-muladoras junto con el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos o GM-CSF, obteniendo como resultado un incremento de la sobrevida global de 8.5 meses. (12) En marzo 2011 la FDA aprob el uso del Ipilimumabun, anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor supresor de linfocitos T o CTLA4 para el tratamiento de melanoma avanzado. Diversos centros en nuestro pas han participado en el desarrollo de este medicamento y recientemente el Instituto Nacional de Salud ha autorizado su comercializacin. Un ensayo clnico aleatorizado fase III encontr un incre-mento en la sobrevida global de 3.7 meses (10.1 versus 6.4 meses, p=0.003); y que alrededor de 23% de los pacientes sobre-vivieron ms de 4 aos. (13) Un segundo ensayo clnico fase III randomizado mos-tr que el uso de Ipilimumab junto con la quimioterapia estndar con dacarbazina fue capaz de aumentar la sobrevida global en 2.1 meses en pacientes con melanoma metastsico (14, 15).

Diferentes ensayos clnicos evaluarn la accin del anticuerpo contra PD1 o Protena de Muerte Celular Programada 1, como tratamiento en diferentes neo-plasias. Un ensayo clnico fase I en 39 pacientes con diferentes tipos de neo-plasias, encontr respuesta completa o parcial en 3 casos y regresiones menores



en 2 pacientes adicionales. Mientras que un fase I ms reciente mostr respuestas objetivas en 18-28% en pacientes con NSCLC, RCC y melanoma avanzado. Un ensayo fase IB evalu la accin, Lambrolizumab (anticuerpo contra PD1), en pacientes con melanoma avanzado que progreso a Ipilimumab o sin tratamiento previo y encontr tasas de respuesta del 38 al 52% de las cuales el 90% duraron entre 7 y 18 meses. El anticuerpo Pem-brolizumab (anticuerpo contra PD1), fue

reciente-mente aprobado por FDA para el manejo de melanoma avanzado luego de encontrarse que 21 de los 89 pacientes incluidos en un ensayo clnico fase IB presentaron respuestas objetivas y que en 8 de estos la respuesta dura ms de 6 meses. Un ensayo clnico fase I evalu la combinacin de Ipilimumab y Nivolumab (anticuerpo contra PD1), en 53 pacientes con melanoma avanzado y encontraron una respuesta objetiva (con reduccin en ms del 80% de las lesiones) en ms del

50% de los pacientes que recibieron la mxima dosis tolerada. An los pacientes que progresaron a Ipilimumab respondie-ron a Nivolumab (16-18). Finalmente un ensayo fase I con un anticuerpo contra PDL1 o Ligando de la Protena de Muerte Celular Programada 1, en pacientes con NSCLC, melanoma y RCC encontr respuesta objetiva en 6-17%.

Cncer de rin y melanoma son blancos naturales para evaluar estrategias de inmunoterapia debido a que ambos tipos de lesin son frecuentemente in- filtradas por linfocitos CD8 y ocasional-mente sufren regresiones espontneas. Una prueba de concepto demostr el beneficio del empleo de IL2 como trata-miento en estas neoplasias, ampliando la capacidad antitumoral de la inmunotera-pia a otras neoplasias como el cncer de pulmn de clulas mente sufren regresio-nes espontneas. Una prueba de concepto demostr el beneficio del empleo de IL2 como tratamiento en estas neoplasias, ampliando la capacidad antitumoral de la inmunoterapia a otras neoplasias como el cncer de pulmn de clulas no pequeas. (19-21) Se ha evaluado el valor prons-tico de la respuesta inmune dentro de la lesin tumoral a travs de la evaluacin de expresin gnica del sistema inmune como el de IFN que identifican aquellos diferentes tipos de tumores que incluyen mama y melanoma con pronstico des-favorable (22-24).

En este aspecto, diferentes estudios han evaluado y diseado diversas firmas pronosticas de las clulas del sistema inmune (innato y adaptativo) presentes en el infiltrado tumoral (TILs), por in-munohistoqumica (IHC). (25-31) Esta aproximacin puede ser reproducible en los laboratorios con experiencia en esta tcnica, como el departamento de anato-ma patolgica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas. El Instituto cuenta con una amplia experiencia en evaluacin de las clulas del sistema in-mune en diversas patologas como linfo-mas y actualmente en neoplasias slidas como melanoma y cncer de mama. Sin embargo, la aproximacin para realizar esta evaluacin no es estndar.

A continuacin mencionaremos las tcnicas que utilizaron los grupos de investigacin que realizaron las publica-ciones ms relevantes en el rea. En la patologa maligna de melanoma dos gru-pos desarrollaron tcnicas para evaluar la

Tabla N 1Estudios que evaluaron sistema inmune en cncer de mama.

Estudio Pas Ao n Hallazgo

Demaria et al. E.E.U.U. 2001 50 La respuesta tumoral se correlaciono con infiltracin TIL luego de la quimioterapia.

Denkert et al. Alemania 2010 900 El porcentaje de linfocitos intratumorales predijo la respuesta patolgica completa (pCR)

Mahmoud et al. Reino unido 2011 1334 El nmero total de clulas T CD8 fue positivamente correlacionado con el grado tumoral (p

Acta Cancerolgica20


En la patologa maligna de mama o cncer de mama (CM) la tcnica fue ini-cialmente evaluada en forma extensa por el Charite Hospital en Berlin, Alemania (26) y luego modificada por diversos gru-pos de estudio cooperativo e individuales (25, 26, 28-31, 35) (Tabla 1).

Denkert et al. evaluaron biopsias core antes de quimioterapia neoadyuvante de 218 pacientes incluidos en el ensayo cl-nico GeparDuo (cohorte entrenamiento) y 840 pacientes incluidos en el ensayo clnico GeparTrio (cohorte validacin) mediante hematoxilina-eosina (HE). Los linfocitos intratumorales fueron definidos como clulas mononucleares dentro de los nichos de clulas tumorales o en contacto directo con clulas tumorales y fueron reportadas como el porcentaje de los nidos epiteliales tumorales que contie-nen linfocitos infiltrantes. Los linfocitos estromales fueron definidos como el porcentaje de reas estromales tumorales que contiene un infiltrado linfocitico sin contacto directo con clulas tumorales. El porcentaje de clulas estromales positivas fue medido para cada uno de los marca-dores. Ellos encontraron que el porcentaje de linfocitos intratumorales predijo la respuesta patolgica completa (pCR) en ambas cohortes (entrenamiento y validacin) 42 y 40% vs 3 y 7% (p=0.012 y 0.001) (26).

Loi et al. evaluaron 2009 muestras de CM operado con ganglios positivos del ensayo clnico fase II BIG02-98 mediante HE. El infiltrado linfocitico intra-tumoral fue definido por el portentaje de clulas mononucleares dentro del epitelio de los nichos de clulas tumorales invasi-vas. El infiltrado de linfocitos estromales fue definido como el porcentaje de estro-ma tumoral que contena los linfocitos infiltrantes. La evaluacin histopatol-gica fue realizada por dos patlogos y el valor de la mediana fue utilizado para el anlisis. Se defini la categora CM con predominancia de linfocitos o LPBC (del ingls, Lymphocyte Predominant Breast Cancer) si se encontr al menos 50% de infiltracin linfoctica. Ellos encontraron que en CM triple negativo (CM-TN) con ganglios positivos, la presencia de infil-trado linfocitico se asocio a un pronstico excelente (25).

Mahmoud et al evaluaron clulas T CD8 en 1334 tumores de mama mediante la tcnica de microarreglos de tejidos o TMAs (del ingls, Tissue MicroArray).

relevancia de clulas del sistema inmune: El Instituto Nazionale per lo Studio e la Cura del Tumori en Miln, Italia (32) y en Melanoma Institute en Australia (27).

Clemente et al evaluaron 285 casos de melanoma cutneos primarios (EC I- III). La presencia de linfocitos infiltrantes tu-morales fue clasificada en forma similar a estudios previos en 3 categoras: (i) leve, linfocitos presentes a travs de la interfase de crecimiento vertical (difuso) o estuvo presente e infiltrando a travs de la base entera de la fase de crecimiento vertical (perifrica) (16.5%); (ii) no leve, si los linfocitos estuvieron en uno o ms focos de la fase de crecimiento vertical o dis-perso a travs o focalmente en la periferia (46.7%); y (iii) ausente, no presencia de linfocitos o presentes pero no infiltraban (36.8%). Se encontr que para melano-mas con una fase de crecimiento vertical y un infiltrado linfocitario leve, la tasa de sobrevida a los 5 y 10 aos fue de 77% y 55%, respectivamente. Para tumores con un infiltrado no leve, la tasa de sobrevida a los 5 y 10 aos fue de 53% y 45%, y para tumores sin presencia de linfocitos la tasa de sobrevida a los 5 y 10 aos fue de 37% y 27%, respecti-vamente. La infiltracin por linfocitos se mantuvo como un factor pronostico en el anlisis multivariable (p



Los linfocitos T CD8 fueron contados en tres localizaciones tumorales: (i) compartimiento intratumoral (dentro de los nichos de clulas tumorales); (ii) dentro del estroma distante (a ms del dimetro de una clula neoplsica de distancia del tumor); y (iii) dentro del estroma adyacente (dentro del dimetro de una clula neoplsica de distancia del tumor). En este trabajo se encontr que el nmero total de clulas T CD8+ fue positivamente correlacionado con el grado tumoral (p

Acta Cancerolgica22


heterognea las reas con infiltracin mayor y menor fueron excluidas, y 5 HPF fueron seleccionados al azar. Los linfocitos intratumorales fueron definidos como linfocitos dentro de nichos de c-lulas tumorales y en contacto directo con clulas tumorales, utilizando el mtodo de Denkert. Se tom la fraccin de TIL por HPF y finalmente se concluy como bajo o alto con el valor de corte de la mediana de los valores. Los resultados mostraron que altos niveles de TIL CD8; y de la firma TIL CD4+, CD8+ y FOXP3+ fueron asociados a pCR. (29)

Jin Lee et al. evaluaron 175 casos de CM que recibieron neoadyuvancia mediante HE e IHQ con CD3, CD8 y FOXP3; y en incrementos del 10%. El infiltrado linfoctico se defini como el porcentaje de rea peritumoral que estaba infiltrado por linfocitos. Clulas FOXP3+ fueron contadas en tres HPF (x400) luego de la seleccin del lugar con la densidad celular mxima bajo una magnificacin baja. La presencia de infiltrado linfoc-tico, CD3, CD8 o FOXP3 se asoci a respuesta completa patolgica, tumores de alto grado, estado ganglionar positivo y receptores hormonales negativos (31).

As mismo, se han identificado di-versas firmas que predicen qu tumores respondern mejor al tratamiento con qui-mioterapia o con inmunoterapia especfi-ca, indicndonos que parte importante de la actividad antitumoral de estos agentes se debe a que activa el ataque del siste-ma inmune contra la clula neoplsica. (37) Nuestro grupo inici el proceso de evaluacin de linfocitos en tumores de mama en forma de porcentaje del rea in-tratumoral o del estroma que se encuentra infiltrado por linfocitos en forma similar a lo descrito por Denker et al y Loi et al y en forma anloga a lo que se realiza en me-lanoma. Sin embargo, con los resultado previos obtenidos, podemos concluir que este proceso es demasiado subjetivo y con gran tasa de variacin segn observador (Fig. 2). Con la finalidad de obtener un conteo que represente a la totalidad del tumor decidimos evaluar 5 HPF, excepto en aquellos casos en que la muestra es re-ducida, se evala solo 3 HPF. Esta forma de evaluar TIL nos demuestra una apro-ximacin ms objetiva y reproducible. Aunque no exento de posibles vas como las siguientes: (i) el conteo de linfocitos en HE es dependiente de la calidad del tejido y de la morfologa tumoral. La

necrosis y apoptosis tumoral dificultan la lectura. Tambin se encuentran algunos casos en los que las clulas tumorales son pequeas, redondas e hipercromticas y es muy difcil distinguirlas de linfocitos; (ii) el conteo de linfocitos en HE en casos en que el infiltrado es muy denso es menos exacto. La delimitacin entre el estroma y el tumor es muy difcil en casos en que el infiltrado linfocitario es extremadamente denso; y (iii) el conteo de linfocitos en IHC puede mejorar la identificacin de los linfocitos y de sus subtipos dentro de la lesin tumoral. As, los marcadores CD3 y CD8 tienen una excelente intensidad y CD4 algo menor y se expresa tambin en otras clulas como los macrfagos. El anticuerpo FOXP3 que marca los linfocitos Treg es de in-tensidad variable, aunque en la mayora de casos permite una buena identificacin de la subpoblacin.

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CORRESPONDENCIA:Dr. Carlos A. Castaeda Altamirano

[email protected]

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Acta Cancerolgica24

Dra. Marleni Cunia y Col.

Marleni Cunia1,2, Manuel lvarez1,3, Carlos Velarde1,4, Henry Valdivia1,4,Absaln Montoya1,4, Marco Snchez1,4, Aldo Lpez1,4, Patricia Arboleda1,5,

Raymundo Sernaque2,6, Miluska Castillo3,7, Carlos A. Castaeda4,8y Carlos Santos1,9.

RELACIN ENTRE EL ESPESOR ENDOMETRIAL POR ECOGRAFIA Y LA HISTOPATOLOGIA

ENDOMETRIAL EN PACIENTES SOMETIDAS A HISTEROSCOPIA. DEPARTAMENTO DE

GINECOLOGIA ONCOLOGICA DEL INSTITUTO NACIONAL ENFERMEDADES NEOPLASICAS (2013).

RESUMEN

Objetivo. Identificar el valor de la histeroscopa en el estudio del endometrio engrosado, y establecer la relacin entre el espesor endometrial y los resultados anatomo-patolgicos de las biopsias por histeroscopa. Materiales y mtodos. Estudio transversal en 59 pacientes sin tratamiento con ta-moxifeno que fueron sometidas a histeroscopa en Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas durante el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2013. Se evalu el tamao endometrial medido por Ecografia transvaginal y el resultado histolgico de la biopsia endometrial realizado a travs de histeroscopa. Tambin se incluy caractersticas clnico-patolgicas como edad, estado menopasico, sntomas y/o indicaciones de histeroscopa. Resultados. Nuestra poblacin present una edad media de 54.7 aos (rango, 29- 82). Trece (22.0%) pacientes fueron pre-menopusicas y 46 (78%) fueron post menopusicas. El sntoma ms frecuente fue ginecorragia en 30 (50.8%) mujeres, seguido de flujo vaginal en 4(6.8%), dolor plvico y amenorrea. El promedio del tamao endometrial por ecografa fue de 18.6mm (5-140 mm). Cinco (8%) pacientes presentaron carcinoma de endometrio, 14 (24%) endometrio normal y 40 (68%) otra patologa sin evidencia de cncer. En las pacientes sin neoplasia maligna y pacientes con histologa endometrial de cncer el valor promedio del tamao endometrial por ecografa fue 18.2 mm (rango, 5 a 140 mm) y 12.6 mm (rango, 5 a 20 mm), respectivamente. Conclusiones. El sangrado uterino anormal es un problema importante en la atencin ginecolgica. El estudio mediante histeroscopia ambulatoria es el manejo estndar y beneficia la reduccin de las tasas de complicacin, reduce el tiempo de recuperacin, y disminuye los costos para la paciente y los servicios hospitalarios.

Palabras clave. Histeroscopa, espesor endometrial, carcinoma de endometrio

ABSTRACT

Objective. Identify the value of hysteroscopy in the study of thickened endometrium, and establish the relationship between endometrial thick-ness anatomo-pathologic outcome of hysteroscopic biopsies. Materials and methods. Transversal study in 59 patients without tamoxifen undergoing hysteroscopy at Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas between January 1 and December 31, 2013. We evaluated endometrial thickness through transvaginal ultrasonography as well as histological outcome of endometrial biopsy through hysteroscopy. Clinicopathologic features such as age, menopausal status, symptoms and / or indications of hysteroscopy was also included. Results. Our patients had a mean age of 54.7 years (range, 29-82). Thirteen (22.0%) patients were pre-menopausal and 46 (78%) were postmenopausal. The most common symptom was ginecorragia in 30 (50.8%) women, followed by vaginal discharge in 4 (6.8%), pelvic pain and amenorrhea. The average size of endometrial ultrasound was 18.6mm (5-140 mm). Five (8%) patients had endometrial carcinoma, 14 (24%) and 40 normal endometrium (68%) other pathology without evidence of cancer. In patients without and with malignant cancer the average value thickened endometrium was 18.2 mm (range 5-140 mm) and 12.6 mm (range 5 to 20 mm), respectively. Conclusions. Abnormal uterine bleeding is a major problem in gynecologic care. The study by hysteroscopy is standard manage and benefits reduction complication rates and reduces recovery time and costs for the patient and hospital services.

Keywords. Hysteroscopy, endometrial thickness, endometrial carcinoma

1. Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas.2. Mdico Cirujano con Especialidad de Ginecologa. Departamento de Ciruga Oncolgica Ginecologa.3. Mdico Cirujano Onclogo. Jefe del Departamento de Ciruga Oncolgica Ginecologa.4. Mdico Cirujano Onclogo. Departamento de Ciruga Oncolgica Ginecologa.5. Medico con Especialidad de Laboratorio y Anatoma Patolgica. Departamento de Investigacin. 6. Mdico Radionclogo. Departamento de Radiodiagnstico. Director mdico de la Divisin de Oncolgica Resocentro.7. Toxicloga. Departamento de Investigacin.8. Mdico Onclogo Clnico. Asistente del Departamento de Oncologa Mdica, Director del Departamento de Investigacin.9. Mdico Cirujano Onclogo. Departamento de Ciruga Oncolgica Ginecologa. Director de Control del Cncer*El presente trabajo fue presentado en forma exitosa al Concurso al Mejor Trabajo de Investigacin de Mdicos Asistentes y Residentes del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas 2014.



RELACIN ENTRE EL ESPESOR ENDOMETRIAL POR ECOGRAFIA Y LA HISTOPATOLOGIA ENDOMETRIAL

INTRODUCCION

La hiperplasia endometrial (HE) se define como una proliferacin de glndu-las de forma y tamao irregular, con un incremento en la relacin glndula/estro-ma si la comparamos con el endometrio proliferativo normal. Este proceso suele ser difuso aunque en algunos casos es solo focal y se relaciona con el estmulo prolongado de estrgenos no compensado con progestgenos (1, 2).

El signo principal de la HE es la he-morragia uterina anormal (HUA), aunque puede cursar de manera asintomtica (3). La HUA es causa frecuente de consultas ginecolgicas (20%) y la HE es cau-sante del 10 al 15% de estas. Una HUA persistente requiere seguimiento, ya que alrededor del 10% de las pacientes con resultados benignos en la evaluacin inicial pueden manifestar HE en el plazo de 2 aos (2).

El riesgo de HE en premenopusicas se incrementa en condiciones asociadas a ovulacin ausente o intermitente como sndrome de ovario poliqustico; mientras que este riesgo se incrementa en postme-nopusicas en condiciones asociadas a niveles incrementados de estrgeno circulante sin produccin de progesterona como obesidad o terapia de reemplazo hormonal (1).

La evaluacin de endometrio incluye la medicin de la lnea endometrial me-diante la Ecografa Transvaginal (grosor de esta lnea). Una medida del endometrio igual o inferior a 4-5mm permite descar-tar hiperplasia o carcinoma de endometrio (

Acta Cancerolgica26

Dra. Marleni Cunia y Col.

Mientras que la clasificacin como Hiperplasia endometrial atpica (simple o compleja) incluy los criterios de cam-bios en la arquitecturasean simples o complejoscon cambios importantes (atpicos) en las clulas glndulares, in-cluyendo estratificacin celular, prdida de la polaridad nuclear, ncleo celular alargado y un aumento en la actividad mittica. Estas lesiones no incluyen la invasividad hacia el tejido conjuntivo, el elemento de definicin del cncer (1).

Anlisis estadstico

Se realiza un anlisis descriptivo de la informacin a travs de frecuencias, porcentajes y medidas resumen.

Diferencias entre categoras de ca-ractersticas cualitativas respecto a una caracterstica cuantitativa se realiza a travs de la prueba no paramtrica U de

Mann Whitney, un valor p


RELACIN ENTRE EL ESPESOR ENDOMETRIAL POR ECOGRAFIA Y LA HISTOPATOLOGIA ENDOMETRIAL

espesor endometrial mayor a 20mm. No se encontr una diferencia significativa entre ambos grupos (p>0.05) (Tabla 3).

DISCUSIN

Nosotros encontramos que la pa-tologa uterina que requiere el uso de histeroscopa es bastante frecuente en las instituciones dedicadas al manejo del cn-cer como nuestro instituto. As, la indica-cin ms frecuente de este procedimiento en nuestra institucin fue ginecorragia (50.8%) y tamizaje de HE en pacientes asintomticas (35.6%). Los resultados de esta prueba, nos permitieron descartar la presencia de plipos endometriales (29%), miomas, atrofia, adenomatosis, HE o adenocarcinoma (8%); y as realizar el manejo adecuado de estas entidades, aunq

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