Activacin de Linfocitos B

Activacin de Linfocitos BProduccin de Anticuerpos1

2Caractersticas de la respuesta linfocitaria frente a diferentes antgenos La respuesta humoral frente a Ags protenicos precisan de LT CD4 cooperadores, por esto los Ags se llaman Ag T-dependientes.

La respuesta humoral frente a Ags multivalentes con determinantes repetidos, como polisacridos y lpidos, no precisan de LT cooperadores especficos del Ag. A stos Ags se les llama T-independiente.3Los LB foliculares de los ganglios linfticos responden preferentemente a Ags protenicos que necesitan la cooperacin de LT.

Los LB de la zona marginal del bazo y de otros tejidos linfticos reconocen a Ags multivalentes T-independiente.

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6Reconocimiento del Ag y activacin de los LB inducida por el AgLa entrada de los LB al ganglio linftico y su residencia en l, est guiada por la quimiocina CXCL13 secretada por las clulas dendrticas foliculares CDF y por las clulas del estroma del folculo. CXCL13 se une al receptor de quimiocinas CXCR5 de los LB recirculantes y atrae a stas clulas al folculo.7La supervivencia de los LB en el ganglio depende de las seales del RLB y de una citoquina de la familia del TNF llamada BAFF, tambin conocida como BLyS. Proporciona seales de maduracin a travs del receptor de BAFF y un ligando relacionado APRIL.

BAFF y APRIL pueden activar a otros dos receptores TACI y BCMA, que tambin participan en fase posteriores de activacin y diferenciacin de los LB. 8

9Transduccin de seales por el complejo receptor del Ag de los LBComplejo receptor formado por: RLB + Ig e Ig similar a funcin de RLT + CD3 y cadenas .

Las Ig e Ig contienen estructuras tirosnicas ITAM.10Las cadenas de transmisin de seales dan lugar en ltimo trmino ,a la activacin de factores de transcripcin , que inducen la expresin de genes, cuyos productos son necesarios para las respuestas funcionales de los LB.

Las mismas vas de transmisin de seales son utilizadas por IgM, IgD de la membrana de los LB vrgenes y por la IgG, IgA e IgE en los LB con cambio de isotipo de Igs11

12Receptor de complemento CR2/CD21La activacin de los LB es potenciada por seales procedentes de las protenas del complemento y por el complejo del correceptor CD21, que enlazan la I.Innata con la I.adaptativa. El receptor del LB CR2 o CD21, se une a la porcin C3d del complemento.

CR2 se expresa en los LB maduros en forma de complejo con CD19 y CD81, tambin llamado TAPA-113

14La participacin del complemento constituye un mecanismo de amplificacin de las respuestas inmunitarias humorales , porque los Acs pueden activar al complemento y as contribuir a una mayor estimulacin de los LB.15Respuesta del los LB al reconocimiento antignicoEntrada en fase G1 de los LB en reposo, aumento del tamao celular, del ARN citoplasmtico y de los organelos biosintticos como Ribosomas.

Aumento de la supervivencia linfocitaria por aumento de varios genes anti-apoptsicos.

Aumento de CPH II y coestimuladores, primero B7-2 (CD86) y posteriormente B7-1 (CD80) 16

17Respuesta de los LB frente a Ags T-dependientesLa respuesta humoral frente a Ags T-dependientes requiere el reconocimiento del Ag por parte del LT cooperador y la cooperacin T-B antgeno especfica.

Los LT cooperadores estimulan: Expansin clonal de LB Cambio de isotipo Maduracin de la Afinidad Diferenciacin de LB de memoria 18

19Secuencia de acontecimientos en la respuesta humoral frente a Ags T-dependientesEl Ag es reconocido y presentado por la APC a los LT cooperadores CD4+.LT activado e inducido para que expresen CD40L y citoquinas.LT migra a los folculos atrado por quimiocinas.LB activados por Ags solubles o ser presentados por las APC. LB procesan y presentan el Ag, cambian su perfil de receptores de quimiocinas y migran a la zona de LT. 20LT y LB interactan en la interfase T-B y los LB son activados por CD40L y citocinas.

Se forman focos extrafoliculares de LB en zonas de LT y se produce algn cambio de isotipo y secrecin de IG.

LB activados migran a zona folicular, se forman centros germinales, se produce un gran cambio de isotipo de Ig, mutacin somtica, fenmenos de seleccin que dan lugar a la maduracin de la afinidad y la generacin de los LB de memoria.

Los plasmocitos de vida larga migran a la mdula sea.21

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26 Funcin del ligando CD40Los LT cooperadores activados por el Ag y por la coestimulacin de B7 expresan en su superficie CD40L que se une a CD40 en la superficie de los LB.

Esta interaccin estimula la proliferacin de los LB, la diferenciacin temprana y la formacin de centros germinales.

La induccin de factores de transcripcin inducida por CD40 es crucial para la formacin de centros germinales y tambin contribuye a la expresin del gen que codifica la desaminasa inducida por la activacin AID, una enzima que es crtica para la mutacin somtica y el cambio de isotipo.27

28 Citocinas Las citocinas derivadas de los LT cooperadores IL-2 , IL-4, IL-21 pueden potenciar la proliferacin y diferenciacin de los LB.

La IL-6 producida por los macrfagos, LT y otros tipos celulares es un factor de crecimiento para los LB secretores de Acs.

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30Cambio de isotipo (clase) de las cadenas pesadas de IgsEn respuesta a la unin de CD40 y de las citocinas , parte de la progenie de LB que expresan IgM o IgD experimenta el proceso de cambio de isotipo de la cadena pesada, lo que da lugar a la produccin de Acs con cadenas pesadas de diferentes clases como , y .31

32Citocinas y cambio de isotipo de cadena pesada

33 Mecanismo de cambio de isotipo Recombinacin de cambio: el segmento gnico VDJ reorganizado de un LB se recombina con un gen de la regin C y se elimina el ADN interpuesto.

CD40 y las citocinas activan el cambio de isotipo aumentando la accesibilidad del ADN en una regin C especfica.

La enzima fundamental necesaria para el cambio de isotipo y la maduracin de la afinidad es la desaminasa inducida por la activacin AID.

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37 Linfocitos B de memoriaAlgunos LB activados por el Ag salen de los centros germinales y adquieren la capacidad de vivir durante muchos aos, aparentemente sin el estmulo antignico. Estos LB son capaces de responder rpidamente frente a la segunda entrada del Ag para el cual fueron hechos.

Los LB de memoria tienen receptores de Ags con gran afinidad y molculas de Igs con isotipos cambiados con ms frecuencia que los LB vrgenes.38

39Respuestas humorales frente a Ags T-independienteLos Ags T-independientes ms importantes son: polisacridos, glucolpidos de membrana y cidos nucleicos.

Los Acs que se producen sin la cooperacin de los LT CD4+ generalmente son de baja afinidad y generalmente son de tipo IgM, con escaso cambio de isotipo.

Las respuestas humorales frente a ste tipo de Ags se produce en localizaciones anatmicas diferente, puede ser en Bazo, mdula sea, cavidad peritoneal y mucosas.40 Retroalimentacin por AcsLos Acs secretados inhiben la activacin continua de los LB formando complejos Ag-Ac que se unen simultneamente a los receptores del Ag y a los receptores de Fc de los LB especficos de Ag. 41

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