ACTIVIDAD DE ELABORACIN DE BLOG SOBRE BASES

MOLECULARES DEL CNCER

GENERALIDADES DEL CANCER

La oncologa es la ciencia que estudia el cncer, los sntomas que presenta, su diagnstico y tratamiento. Durante los ltimos aos, se han realizado progresos muy importantes en el conocimiento de las bases biolgicas, bioqumicas y genticas del cncer, lo que ha sido fundamental, para la prevencin, la deteccin precoz del mismo y la posibilidad de curacin con tratamientos cada vez menos agresivos.

De forma general podemos decir que un cncer se produce porque una clula se multiplica de forma anormal y desordenada.

La multiplicacin celular es un proceso natural y esencial en la vida, ya que todos los seres vivos se desarrollan a partir de una clula nica.

Segn la capacidad de multiplicarse o regenerarse, distinguimos 3 tipos de clulas:

Clulas permanentes: Son aquellas que despus del nacimiento del ser vivo, no vuelven a multiplicarse si son destruidas, como ocurre con las neuronas o clulas nerviosas.

Clulas estables: Son aquellas que s mantienen su capacidad para regenerarse durante toda la vida del individuo, pero slo lo hacen en circunstancias especiales, como por ejemplo una herida o una enfermedad, a este grupo pertenecen las clulas musculares y hepticas.

Clulas lbiles: Son las clulas epiteliales que recubren la piel y los intestinos. Estn continuamente renovndose, crecen, se multiplican y mueren a lo largo de la toda la vida del ser vivo.

La proliferacin celular est sometida a un estrecho control, que permite que todos los rganos y estructuras del cuerpo alcancen un tamao determinado y equilibrado en relacin al conjunto total que constituye el cuerpo humano.

Existen mecanismos inhibidores que impiden que las clulas se multipliquen de manera arbitraria y desordenada permitiendo que se reproduzcan solamente cuando sea necesario, as cuando existe alguna lesin, por ejemplo una herida, desaparecen estos mecanismos inhibidores, permitiendo que las clulas se multipliquen y se repare la agresin.

Si se alteran estos mecanismos inhibitorios, las clulas crecen y se multiplican sin control, formndose masas de clulas anormales que denominaremos tumores o cnceres segn sean benignos o malignos.

TERMINOLOGA

Es importante conocer algunos conceptos relacionados con la multiplicacin y el crecimiento celular, para entender mejor porque se producen algunos tumores.

Hiperplasia: Consiste en el aumento del nmero de clulas de un tejido o un rgano.

Se puede producir en situaciones naturales, como ocurre en el crecimiento de las mamas durante el embarazo. Tambin se puede producir en algunos tejidos cuando estn sometidos a estmulos irritativos durante mucho tiempo, por ejemplo en las cuerdas vocales de los cantantes en las que pueden aparecer primero hiperplasias y posteriormente plipos o en las manos de los trabajadores, como consecuencia de la repetida friccin de las manos con las herramientas, formndose los conocidos callos.

Si este estmulo persiste de forma crnica, se puede presentar otro fenmeno que se conoce como:

Metaplasia: Consiste en la sustitucin de un tipo de clulas por otro.

Al principio es un proceso reversible, vuelve a la normalidad si cesa el estmulo, y adaptativo, as por ejemplo en los fumadores crnicos que soportan continuamente un estmulo irritativo sobre las clulas epiteliales que tapizan las vas respiratorias, estas clulas se transforman en otras ms gruesas, disponindose en diferentes estratos o capas y de esta manera son ms resistentes a las agresiones.

Llega un momento en que si los factores irritativos no se detienen, la metaplasia se convierte en un proceso irreversible que puede convertirse en maligno.

El estudio de las metaplasias, ha sido fundamental en el diagnstico precoz de muchos cnceres, ya que es una lesin en ocasiones premaligna que nos avisa o pone en alerta sobre la aparicin de un tumor.

Un ejemplo importante lo tendramos en las clulas que recubren el crvix o cuello uterino de la mujer, que tiene tendencia a multiplicarse tras determinados estmulos permanentes, posteriormente se produce una metaplasia, que puede detectarse a tiempo, si se realizan citologas peridicas, impidiendo que se desarrolle un cncer.

Hipertrofia: Consiste en el aumento del tamao de las clulas. Este fenmeno se puede observar en los msculos de los deportistas, que tras ser estimulados por el entrenamiento alcanzan un tamao mayor sin aumentar el nmero de clulas. El caso opuesto sera:

Atrofia: Disminucin del tamao normal de las clulas como consecuencia del desgaste de estas o de la falta de utilizacin. Un ejemplo sera la atrofia muscular que se produce en las piernas de una persona que ha permanecido durante mucho tiempo en la cama sin realizar ningn tipo de ejercicio.

CAUSAS

La base del cncer se localiza bajo un dao gentico no letal; este dao o tambin llamado mutacin puede originarse ya sea por agentes ambientas (sustancias qumicas, radiacin o virus) o heredarse en la lnea germinal.

Al referirnos al trmino ambientales nos dirigimos a efectos causados por agentes exgenos o endgenos directamente del metabolismo celular.

Cuando ocurre el dao gentico a una sola clula; sta nica clula daada forma un tumor por expansin clonal, dando a conocer que los tumores son monoclonales por dicha causa.

Las principales dianas al dao gentico son cuatro clases de genes reguladores normales:

-Protooncogenes (promotores del crecimiento)

-Genes supresores tumorales (inhibidores del crecimiento)

-Genes que regulan la muerte celular programada

-Genes implicados en la reparacin de ADN

BASE MOLECULAR DEL CNCER

Puntos importantes antes de comenzar:

En la carcinogenia ocurre un dao gentico no letal (mutaciones). Este puede ser causado por factores ambientales (agentes exgenos o productos endgenos del metabolismo) o bien heredarse de la lnea germinal, aunque tambin pueden portarse espontneas.

Los tumores son monoclonales es decir se forman por expansin clonal de una nica clula precursora daada genticamente.

Los cuatro genes normales ms implicados (principales daados genticamente) son:

Los protooncogenes que son promotores del crecimiento, y basta con un solo alelo daado para que ocurra la transformacin.

Los genes supresores tumorales o inhibidores del crecimiento, que generalmente necesita de los dos alelos daados para que ocurra la transformacin, aunque en algunos casos un solo alelo daado reduce tanto la actividad del normal que se produce la transformacin (haploinsuficiencia).

Los genes que regulan la apoptosis (que pueden favorecer o daar).

Los genes de la reparacin del ADN, que propiamente no transforman a la clula pero si predisponen mucho a un dao mayor en el genoma y formacin de neoplasias.

La carcinogenia es un proceso de mltiples pasos, tanto a nivel fenotpico como gentico, en un perodo de tiempo los tumores pueden portarse ms agresivos y aumentar su potencial maligno, aunque en un principio los tumores malignos son monoclonales al momento de manifestarse clnicamente sus clulas demuestran ser heterogneas. Las clulas ms antignicas son eliminadas por las defensas del individuo. Pero las que sobreviven estn adaptadas a la supervivencia, el crecimiento, la invasin y la metstasis.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA

En las dos ltimas dcadas se han descubierto cientos de genes asociados al cncer. Algunos como p53, estn mutados en muchos cnceres diferentes; otros, como el ABL1, estn afectados slo en uno o unos pocos. Cada uno de los genes asociados al cncer tiene una funcin especfica, cuya desregulacin contribuye al origen o la progresin de la malignidad. Es beneficioso considerar los genes relacionados con el cncer en el contexto de siete cambios fundamentales de la fisiologa celular que juntos determinan el fenotipo maligno. Los siete cambios clave son los siguientes:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento: capacidad de proliferar sin estmulos externos.

Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento: no responden a las molculas que son inhibitorias para la proliferacin de las clulas normales, como el factor de crecimiento transformante (TGF- ) e inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina.

Evasin de la apoptosis: resistentes a la muerte celular programada como consecuencia de la inactivacin de p53 o la activacin de genes antiapoptsicos.

Potencial replicativo ilimitado: capacidad proliferativo no restringida, impidiendo la senescencia celular y la catstrofe mittica.

Angiogenia mantenida: No son capaces de crecer sin la formacin de un aporte vascular que lleve nutrientes y oxgeno y elimine los productos de desecho. Deben inducir la angiogenia.

Capacidad para invadir y metastatizar: Dependen de procesos que son intrnsecos a la clula o que son iniciados por seales del entorno tisular.

Defectos en la reparacin del ADN: Pueden no conseguir reparar el dao en el ADN causado por carcingenos o sufrido durante la proliferacin celular no regulada, conduciendo a inestabilidad genmica y mutaciones.

En todos los cnceres se observan mutaciones en uno o ms genes que regulan estos rasgos celulares. Se cree de forma general que la aparicin de mutaciones en los genes relacionados con el cncer est condicionada por la robustez de la maquinaria de reparacin del ADN, as como por mecanismos de proteccin, como la apoptosis y la senescencia, que impiden la proliferacin de clulas con el ADN daado.

Algunos lmites para el crecimiento neoplsico son incluso fsicos. Si un tumor tiene que crecer ms de 1 a 2 mm, deben proporcionarse los mecanismos que permiten la liberacin de nutrientes y la eliminacin de los productos de desecho (angiogenia). Adems, los epitelios estn separados de la matriz intersticial por una membrana basal, compuesta por molculas de matriz extracelular que debe ser rota por las clulas del carcinoma invasivo.

Debe abrirse una brecha en estas barreras protectoras, tanto intrnsecas como extrnsecas a la clula, y los ciclos de retroalimentacin que normalmente impiden la divisin celular incontrolada deben ser inutilizados por mutaciones antes de que pueda surgir un tumor completamente maligno.

MECANISMOS

Protooncogenes

Los protooncogenes tienen mltiples funciones en el organismo, donde participan en las funciones celulares del crecimiento y la proliferacin, tambin las protenas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, como transductores de seal, factores de transcripcin o como componentes del ciclo celular.

Cuando los protooncogenes sufren mutaciones estos se convierten en oncogenes celulares activos los cuales estn implicados en el desarrollo tumoral, debido a que las protenas codificadas dotan a las clulas de propiedades anormales como son la autosuficiencia en el crecimiento.

Autosuficiencia en las seales de crecimiento: Oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas se llaman oncogenes, y sus homlogos celulares no multados se denominan protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes Y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras del crecimiento normales. Sus productos llamados oncoproteinas a menudo estn desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su produccin en las clulas transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras seales externas, de esta forma el crecimiento celular se hace autnomo y libre de puntos de control.

Genes supresores de tumores

RB

Existe en un estado hipofosforilado activo en las clulas quiescentes y un estado hiperfosforilado inactivo en la transicin G1/S del ciclo celular. RB hipofosforilada bloquea la transcripcin mediada por E2F al menos por 2 formas:

E2F

Cromatina

Durante la fase M se regenera su estado hipofosforilado.

P53 (TP53)

Localizado en el cromosoma 17p13.1 y es la diana ms frecuente para la alteracin gentica en tumores humanos. Poco ms del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones en este gen. Los individuos con un alelo P53 mutante sufren el sndrome de Li-Fraumeni.

MDM2

MDMX

Va de APC/Beta-Catenina

Los genes de la poliposisadenomatosa del colon (APC) representan una clase de genes supresores que regulan negativamente seales que promueven el crecimiento. Una funcin importante de la protena (APC) es regular negativamente a la Beta-Catenina.

INK4a/ARF

Sus productos proteicos CDKI p16/INK4a que bloquea la fosforilacin de RB, p14/ARF activa la va p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destruccin de p53.

Va TGF-Beta

Potente inhibidor de la proliferacin. Conduce a la represin de c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas A y E.

PTEN

Sirve como freno en la va promotora de la supervivencia y el crecimiento PI2K/AKT.

Sndrome de Cowden

NF1 y NF2

VHL (Von HippelLindau)

En presencia de oxigeno, H1F1alfa es hidroxilado y se une a la protena VHL, conduciendo a la ubicuitinacion y degeneracin.

WT1

Tumor de willis

variedad de canceres

MODOS DE ACCIN DE LOS ONCOGENES EN TUMORES HUMANOS ASOCIADOS

a. Factores de crecimiento

Las clulas normales requieren la estimulacin por factores de crecimiento para sufrir proliferacin. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actan sobre una clula vecina para estimular la proliferacin (accin paracrina). Muchas clulas cancerosas, sin embargo, adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Aunque se considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de varios tumores, en la mayora de los casos no est alterado ni mutado el propio gen del factor de crecimiento. Ms frecuentemente, los productos de otros oncogenes que se sitan a lo largo de muchas vas de transduccin de seal, como RAS, causan una sobreexpresin de los genes de factor de crecimiento, forzando as a las clulas a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, como TGF-. Con toda probabilidad, la proliferacin conducida por el factor de crecimiento contribuye al fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontneas o incluidas en la poblacin celular en proliferacin.

Factores de Crecimiento

Protooncogen

Modo de activacin

Tumor humano asociado

Cadena del PDGF

SIS (nombre oficial PBGFB)

Sobreexpresin

Astrocitoma

Osteosarcoma

Factores de crecimiento fibroblsticos

HST1

INT2 (nombre oficial FGF3)

Sobreexpresin

Amplificacin

Cncer de estomgo

Cncer de Vejiga

Cncer de mama

Melanoma

TGF-

TGFA

Sobreexpresin

Astrocitomas

Carcinomas hepatocelulares

HGF

HGF

Sobreexpresin

Cncer de tiroides

b. Receptores de Factores de Crecimiento

Una clase importante de receptores de factor de crecimiento son la protenas transmembrana con un dominio externo de unin de ligando y un dominio citoplasmtico para la tirosina cinasa. En las formas normales de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unin de los factores de crecimiento especficos, seguido rpidamente por la dimerizacin del receptor y la fosforilacin con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de seales. Las versiones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerizacin y a activacin constitutivas sin unin al factor de crecimiento. Por tanto, los receptores mutantes liberan seales mitogenas continuas a la clula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.

Los receptores de factor de crecimiento se pueden activar mediante mltiples mecanismos, incluyendo mutaciones, redistribuciones gnicas y sobreexpresin. El protooncogen RET, un receptor de tirosina cinasa, ejemplifica la conversin oncogena a travs de mutaciones y redistribuciones gnicas. La protena RET es un receptor para el factor neurotrofico derivado de la lnea celular glial y protenas relacionadas estructuralmente que promueven la supervivencia clulas durante el desarrollo neural. RET se expresa normalmente en las clulas neuroendocrinas, como las clulas C parafoliculares del tiroides, la medula suprarrenal y los precursores de las clulas paratiroides. Las mutaciones puntuales en el protooncogen RET se asocian con las NEM tipos 2A y 2B de herencia autosmica dominante y con el carcinoma medular de tiroides familiar. En LA NEM-2, las mutaciones puntuales ene l dominio extracelular de RET causan dimerizacin y activacin constitutivas, conduciendo a carcinomas medulares de4 tiroides y a tumores suprarrenales y paratiroideos. En la NEM-2B, las mutaciones puntuales ene l dominio cataltico citoplasmtico de RET alteran el sustrato especifico de la tirosina cinasa y conducen a tumores tiroides y suprarrenales sin afectacin de la paratiroides.

En las leucemias mieloides se han detectado mutaciones puntuales en FLT3, el gen que codifica el receptor de tirosina cinasa 3 similar a FMS, que conduce a la seal constitutiva. En ciertas leucemias mielomonociticas crnicas con la translocacin (5; 12), todo el dominio citoplasmtico del receptor PDGF esta fusionado con un segmente de un factor de transcripcin de la familia ETS, dando lugar a una dimerizacin permanente del receptor PDGF. Ms del 90% de los tumores del estroma gastrointestinal tienen una mutacin activadora constitutiva en el receptor c-KIT o PDGFR de tirosina cinasa, que son los receptores para el factor de la clula madre y para PDGF, respectivamente. Etas mutaciones son susceptibles de inhibicin especifica por el inhibidor de tirosina cinasa mesilato de imatinib, que al estar dirigida a una alteracin especifica en la clula cancerosa, se llama tratamiento diana.

En algunos tumores, el aumento de expresin del receptor deriva de amplificacin gnica, pero en muchos casos la base molecular del incremento de expresin del receptor no se conoce completamente. Los mejor descritos son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGF). La forma normal del ERBB1, el gen del receptor EGF se sobre expresa hasta en un 80% de los carcinomas de clulas escamosas del pulmn, 50% o ms de los glioblastomas y en 80-100% de los tumores de cabeza y cuello. De forma similar, el gen ERBB2 o HER-2/NEU, el segundo miembro de la familia del receptor de EGF, esta amplificado esta en aproximadamente un 25% de los canceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se originan en el ovario, el pulmn, el estmago y las glndulas salivales.

c. Protenas implicadas en la transduccin de seal

PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE SEAL

En su mayora estas protenas se localizan estratgicamente en la capa interna de la membrana plasmtica, donde reciben seales del exterior de la clula y las transmiten al ncleo. Bioqumicamente, las protenas transductoras de seal son heterogneas. El ejemplo mejor estudiado de una oncoprotena transductora de seal es la familia RAS de protenas que se unen a la guanosinatrifosfato (GTP) (protenas G)

EL ONCOGEN RAS.

Los genes RAS de los cuales existen 3 en el genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS) en el que un punto de mutacin puntual es la anomala aislada ms frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. Aproximadamente el 15 20% de todos los tumores humanos contienen versiones mutadas de las protenas RAS.

E l 90% de los adenocarcinomas pancreticos y colangiocarcinomas contienen la mutacin puntual RAS, as como el 50% de los canceres de colon, endometrio y tiroides, y el 30% de los adenocarcinomas de pulmn y las leucemias mieloides. Los carcinomas, particularmente de colon y pncreas, tienen mutaciones de KRAS, los tumores de vejiga tienen mutaciones HRAS y los tumores hematopoyticos portan mutaciones NRAS, pero las mutaciones RAS son infrecuentes en otros canceres, como los que se originan en el cuello uterino o la mama.

RAS tiene un importante papel en las cascadas de seales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis. Las protenas RAS normales estn unidas a la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica, as como a las membranas del retico endoplasmico y el aparato de Golgi. Pueden activarse mediante la unin del factor de crecimiento a receptores de membrana plasmtica.

Normalmente, las protenas RAS oscilan entre un estado excitado de transmisin de seal y un estado quiescente. En el estado inactivo, las protenas RAS se unen a GDP.

La estimulacin de las clulas mediante factores de crecimiento conduce al intercambio de GDP por GTP y los consiguientes cambios de conformacin que genera el RAS activo. La actividad GTPasa intrnseca a las protenas RAS normales es espectacularmente acelerada por las protenas activadoras de GTPasa. (GAP). Por lo tanto, las GAP funcionan como frenos que evitan la actividad RAS incontrolada.

A continuacin, se presenta un modelo de la accin de los genes RAS.

ALTERACIONES DE LAS TIROSINA CINASAS SIN RECEPTOR

Las mutaciones que desencadenan la actividad oncogena latente se producen en varias tirosinas cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vas de transduccin de la seal que regulan el crecimiento celular. Un ejemplo importante de este mecanismo implica la tirosina cinasa c- ABL. En la LMC y algunas leucemias linfoblasticas agudas, el gen ABL sufre una traslocacin desde su localizacin normal en el cromosoma 9 hasta el cromosoma 22, sonde se fusiona con el gen BCR. El tratamiento de la LMC se ha revolucionado con el desarrollo del mesilato de imatinib, un frmaco con baja toxicidad y elevada eficacia teraputica que inhibe la cinasas BCR-ABL.

A pesar de la acumulacin de numerosas mutaciones en todo el genoma, la seal a travs del gen BCR- ABL se requiere para que el tumor persista. La translocacin es un fenmeno precoz, quizs iniciador, durante la leucemiogenia. La seal BCR-ABL puede considerarse como el mstil central alrededor del cual se construye la estructura. Cuando se elimina el mstil mediante la inhibicin de la cinasa BCR-ABL, la estructura colapsa.

FACTORES DE TRANSCRIPCION

Tosas las vas de transduccin de la seal convergen en el ncleo, donde se activa un gran banco de genes respondedores que orquestan el avance ordenado de la clula a travs del ciclo mittico. La consecuencia final de la seal a travs de oncogenes como RAS o ABL es la estimulacin inapropiada y continua de factores de transcripcin nucleares que conducen genes promotores del crecimiento.

Una gran cantidad de oncoproteinas, incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REL, son factores de transcripcin que regulan la expresin de genes promotores del crecimiento, como las ciclinas. De estos, MYC es el ms frecuentemente implicado en tumores humanos. La desregulacin de la expresin de MYC resultante de la translocacin del gen aparece en el linfoma de Bukitt, un tumor de clulas B. MYC esta amplificado en algunos casos de cncer de mama, colon, pulmn y muchos otros carcinomas. Los genes relacionados N MCY y L-MCY estn implicados en los neuroblastomas y en canceres de clulas pequeas del pulmn, respectivamente.

CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA Los complejos CDK- ciclinafosforinan protenas diana cruciales que conducen la clula a travs del ciclo celular. Se ha identificado ms de 15 ciclinas, las ciclinas D,E, A y B aparecen esencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o ms CDK.

d. Protenas reguladoras nucleares

Todas las vas de transduccin de seal convergen en el ncleo, el cual es el lugar en el que se encuentra una gran cantidad de genes los cuales se activan debido a la llegada de dichas seales y los mismos guan a las clulas a lo largo del ciclo mittico.

La consecuencia final de la seal transmitida a travs de oncogenes como RAS o ABL es una estimulacin inapropiada y continua de factores de transcripcin nucleares que conducen genes promotores del crecimiento. Estos factores de transcripcin contienen secuencias de aminocidos o unidades repetitivas especficas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN; dicha unin activa la transcripcin de genes. La autonoma del crecimiento puede producirse como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripcin.

Una gran cantidad de oncoprotenas, incluyendo productos de los oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS y REI, son factores de transcripcin que regulan la expresin de genes promotores de crecimiento como las ciclinas. MYC ha sido el ms relacionado en tumores humanos.

FUENTE: Robbins y Cotran, KumarVinay y Col. Patologa Estructural y Funcional. 8. Edicin, Madrid Espaa, 2010. Elsevier. Cap 7

El Oncogn MYC

El protooncogen MYC se expresa virtualmente en todas las clulas eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, los cuales son inducidos rpidamente cuando las clulas quiescentes reciben una seal para dividirse. Despus se da un aumento transitorio del ARNm MYC, la expresin disminuye hasta un nivel basal. La base molecular de la funcin de MYC en la replicacin celular no es clara, pero se piensa que est implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que estn implicados en la proliferacin. Se sabe que algunos de sus genes diana, como los de la ornitinadecarboxilasa y la ciclina D2, estn asociados con la proliferacin celular. Sin embargo, la gama de actividades a cargo de MYC es muy amplia e incluye acetilacin de histonas, reduccin de la adhesin celular, aumento de la motilidad celular, aumento de actividad de la telomerasa, aumento de la sntesis de protenas, disminucin de la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de divisin de la clula.

FUENTE: http://aprendeenlinea.udea.edu.co/revistas/index.php/iatreia/article/download/10639/10160

La familia de protooncogenes MYC (c-Myc, N-Myc y L-Myc) se relaciona con el origen de diversas neoplasias en seres humanos. Estos genes actan como factores de transcripcin y participan en la regulacin del ciclo celular, la proliferacin y diferenciacin celulares, la apoptosis y la inmortalizacin. Los genes MYC se expresan en diferentes tejidos y responden a diversas seales internas y externas; codifican para la sntesis de factores de transcripcin que se unen al ADN para regular la expresin de mltiples genes. El gen ms ampliamente estudiado de esta familia es c-Myc, que se expresa en las clulas con mayor tasa de proliferacin. C-Myc se encuentra alterado en un gran nmero de tumores slidos, leucemias y linfomas. Las alteraciones de c-Myc encontradas con mayor frecuencia en clulas cancerosas son las amplificaciones, translocaciones, mutaciones y reordenamientos cromosmicos que involucran el locus de este gen y conducen a que se desregule su expresin en diversas neoplasias humanas. La amplificacin de c-Myc es una alteracin comn en los cnceres de mama, pulmn, ovario y prstata, as como en leucemias y linfomas, mientras que la prdida de su regulacin es comn en el cncer de colon, en tumores ginecolgicos y melanoma. En neoplasias con defectos de c-Myc los estudios actuales estn dirigidos al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas.

La sobreexpresin persistente y en algunos casos la sobreexpresin de la protena MYC, se encuentran frecuentemente en tumores

La desregulacin de la expresin de MYC resultante de la translocacin del gen aparece en el linfoma de Burkitt, un tumor de clulas B. Los genes relacionados N-MYC y L-MYC estn amplificados en los neuroblastomas y en cnceres de clulas pequeas del pulmn, respectivamente.

Los genes c-Myc, N-Myc and L-Myc se expresan en diferentes tejidos durante la embriognesis. Especficamente, el gen c-Myc se expresa principalmente en clulas con una mayor tasa de proliferacin. Por su parte, el N-Myc se expresa a bajos niveles en diversos tejidos neonatales y especialmente en clulas pre-B, rin, cerebro e intestino. Por otra parte, el L-Myc se expresa durante el desarrollo del rin y el pulmn y en los compartimentos de diferenciacin y proliferacin del cerebro y del tubo neural. Los tres genes participan activamente en los mecanismos de sealizacin celular. Adems, sintetizan factores de transcripcin que forman heterodmeros con la protena Max, para luego unirse al ADN; de esta manera, regulan la expresin de mltiples genes.

El gen ms ampliamente estudiado de esta familia es el c-Myc, que fue el primero en ser descubierto mediante su homologa con el gen transformante del virus de la mielocitomatosis aviar MC29 (v-Myc). Los otros dos genes, N-Myc y L-Myc, se descubrieron posteriormente por su homologa con el v-Myc en secuencias amplificadas en clulas de neuroblastoma y en tumores de clulas pequeas del pulmn, respectivamente.

En 1911 PeytonRous observ que el sarcoma del pollo podra transmitirse mediante extractos libres de clulas de tumores y sugiri que un virus podra ser el agente etiolgico de los sarcomas. Con base en el trabajo de Rous, Bishop y colaboradores llevaron a cabo un estudio en un subgrupo especfico de retrovirus aviares, que inclua diversos tumores en pollos, como leucemia mieloide, tumores de hgado, rin y sarcomas; estos estudios condujeron a la identificacin del oncogn v-Myc en pollos. Luego, con el descubrimiento de un gen homlogo, denominado c-Myc en pollos, se corrobor la hiptesis de que los retrovirus aviares oncognicos podran interaccionar con genes reguladores del crecimiento celular y transmitir el gen activado. En las clulas neoplsicas es muy frecuente que se presente la amplificacin del gen c-Myc en tumores hematopoyticos debido a translocaciones cromosmicas o aneuploidas. Estas alteraciones inducen una desregulacin de la expresin del gen. Se sabe que en el locus del gen c-Myc (8q24) ocurren frecuentemente reordenamientos cromosmicos, adems de integracin de virus oncognicos que promueven modificaciones funcionales o estructurales.

Entre las alteraciones cromosmicas ms comunes que involucran al locus del c-Myc est la translocacin t(8;14) presente en el linfoma de Burkitt (LB) . As, el gen c-Myctranslocado acta de forma defectuosa. De otro lado, la amplificacin del gen c-Myc es muy frecuente en el cncer de mama, pulmn, ovario, prstata, leucemias y linfomas; mientras que la prdida de la regulacin es ms comn en el cncer de colon, tumores ginecolgicos y melanoma.

Estructura de la protena MYC

La protena c-Myc es una fosfoprotena nuclear de 439 aminocidos que juega un papel importante en la regulacin de la expresin gnica en clulas humanas; generalmente forma complejos de cremallera de leucina (LZ, por la sigla en ingls de leucine zipper) con otras molculas. Adems, tiene varias secuencias estructurales conservadas y posee dos dominios principales. El primero es un motivo de dimerizacin, denominado helix-loop-helixleucine zipper (HLH/LZ) en el residuo C-terminal que consta de 90 aminocidos; este dominio se requiere para la dimerizacin con otras protenas y con el ADN. Adems, el dominio HLH/LZ permite la dimerizacin homotpica o heterotpica con otras protenas HLH/ LZ, como ocurre con la heterodimerizacin con la protena Max y con la unin al ADN en una secuencia especfica E-box, denominada sitio Myc E-box o EMS (por la sigla en ingls de E-box MycSite); la alteracin de este dominio destruye la actividad biolgica de la protena, indicando que la unin al ADN es esencial para su funcin. El segundo dominio comprende una gran parte de la protena c-Myc y se define como el dominio de transactivacin. La regin N-terminal de c-Myc tiene 140 aminocidos y contiene grupos cidos ricos en prolina y glutamina, similares a los asociados con algunos dominios de transactivacin; la secuencia de la protena c-Myc posee varios dominios N-terminales conservados, que se denominan cajas Myc, y se encuentran en protenas homlogas relacionadas, como N-Myc y L-Myc. La regin rica en glutamina de c-Myc es esencial para la actividad oncognica. Adems, el dominio N-terminal, denominado dominio de activacin transcripcional (TAD) (aminocidos 1 a 143) contiene un elemento rico en prolina que se extiende desde el aminocido 41 hasta el 103. El dominio TAD es necesario para activar la transcripcin de c-Myc y para la transformacin celular, la inhibicin de la diferenciacin celular y la induccin de la apoptosis mediada por c-Myc .

De otro lado, en 1991 se identific la protena Max que interacta con la protena c-Myc para formar un heterodmeroMyc-Max, complejo que se une luego al ADN. La protena c- Myc tiene una vida media corta, de aproximadamente 20 minutos, mientras que la de la protena Max es mayor de 24 horas; por lo tanto, en muchos sistemas, la protena c-Myc es el componente limitante del heterodmero, lo cual es clave en la regulacin de la transcripcin gnica en diversos mecanismos como la proliferacin y diferenciacin celulares y la apoptosis. La dimerizacin de las protenas Myc y Max mediante los dominios HLH/LZ es importante para la unin de este complejo con el ADN en secuencias especficas de hexanucletidos, denominadas cajas E (E boxes) (5-CA[C/T]GTG-3).

FUENTE:https://qbpatologica.files.wordpress.com/2010/11/tema-2-oncogenes1.ppt

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FUENTE: http://aprendeenlinea.udea.edu.co/revistas/index.php/iatreia/article/download/10639/10160

e. Reguladores del ciclo celular

Los protooncogenes tienen mltiples papeles, participando en funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la proliferacin.

Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que estn implicados en el desarrollo tumoral, porque las oncoproteinas que codifican dotan a la clula de autosuficiencia en el crecimiento.

Factores de crecimiento

La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actan sobre una clula vecina estimular la proliferacin constituyendo la accin paracrina. Muchas clulas cancerosas sin embargo, adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino, aunque se considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de varios tumores, en la mayora de los casos no est alterado ni mutado el propio gen del factor de crecimiento. Con toda probabilidad, la proliferacin conducida por factor de crecimiento contribuye al fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontaneas o inducidas en la poblacin celular en proliferacin.

Receptores de factor de crecimiento

Para entender cmo afectan las mutaciones la funcin de estos receptores, debe recordarse que una clase importante de receptores de factor de factor de crecimiento son las protenas transmembrana con un dominio externo de unin de ligando y dominio citoplasmtico para la tirosina cinasa. Las versiones oncogenas de estos receptores de asocian con la dimerizacin y la activacin constitutiva sin unin al factor de crecimiento. El protooncogen RET, un receptor de tirosina cinasa, ejemplifica la conversin oncogena a travs de mutaciones y redistribuciones gnicas.

Se han encontrado conversiones oncogenas por mutaciones y redistribuciones en otros genes del receptor de factores de crecimiento. Mucho ms frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la sobreexpresin de formas normales de los receptores de factor de crecimiento. En algunos tumores, el aumento de expresin del receptor deriva de amplificacin gnica, pero en muchos casos la base molecular del incremento de expresin del receptor no se conoce completamente.

Protenas transductoras de la seal

En su mayora estas protenas se localizan estratgicamente en la capa interna de la membrana plasmtica, donde reciben seales del exterior de la clula (p. ej., mediante activacin de los receptores de factor de crecimiento) y las transmiten al ncleo de la clula.

El ejemplo mejor estudiado de una oncoproteina transductora de seal es la familia RAS de protenas que se unen a la guanosinatrifosfato (GTP) (protenas G).

El oncogen RAS

La mutacin puntual de los genes de la familia RAS es la anomala aislada ms frecuente de los protooncogenes en tumores humanos, en general, los carcinomas (particularmente de colon y pncreas) tienen mutaciones de KRAS, los tumores de vejiga tienen mutaciones NRAS. Las mutaciones RAS son infrecuentes en otros canceres, como los que se originan en el cuello uterino o la mama.

La abolicin de la funcin RAS bloquea la respuesta proliferativa a EGF, PDGF y CSF-1. Pueden activarse mediante la unin del factor de crecimiento a receptores de la membrana plasmtica. Normalmente, las protenas RAS oscilan entre un estado excitado de transmisin de la seal y un estado quiescente.

El ciclo ordenado de la protenas RAS depende de dos reacciones: 1) intercambio de nucletidos (GDP por GTP), que activa la protena RAS, y 2) hidrolisis de GTP, que convierte el RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva unido a GDP. La actividad GTPasa intrnseca a las protenas RAS normales es espectacularmente acelerada por las protenas activadoras de GTPasa (GAP), las GAP funcionan como ``frenos `` que evitan la actividad RAS incontrolada.

Se han identificado varias mutaciones puntuales de RAS diferentes en las clulas cancerosas. El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP, y la clula se ve forzada a un estado continuo de proliferacin. De este escenario se sigue que las consecuencias de las mutaciones de la protena RAS serian imitadas por las mutaciones de las GAP que no consiguen activar la actividad GTPasa y, por tanto, refrenan las protenas RAS normales.

Adems de RAS, los miembros a favor de corriente de la cascada de seales de RAS (cinasa RAS/RAF/MAP) tambin pueden estar alterados en las clulas cancerosas, dando lugar a un fenotipo similar. En consecuencia, la senescencia inducida por oncogenes es una barrera para la carcinogenia que debe ser superada mediante mutacin e inutilizacin de mecanismos protectores clave, como los proporcionados por el gen p53.

MODO DE ACCION DE GENES SUPRESORES DE TUMORES HUMANOS

El fracaso en la inhibicin del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferacin de las clulas, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferacin celular. Se ha hecho evidente que las protenas supresoras de tumores forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la tensin genotoxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferacin. En efecto, la expresin de un oncogen en una clula por dems completamente normal conduce a la quiescencia o a una detencin permanente del ciclo celular (senescencia inducida por oncogenes), en lugar de la proliferacin incontrolada. Las vas inhibitorias del crecimiento pueden empujar las clulas a la apoptosis. Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como factores de transcripcin, inhibidores del ciclo celular, molculas de transduccin de la seal, receptores de superficie celular y reguladores de las respuestas celulares al dao del ADN. A continuacin tratamos las funciones de los genes supresores tumorales ms importantes y cmo contribuyen sus defectos a la carcinogenia.

RB

La protena RB, que es producto del gen RB, es una fosfoprotena nuclear que se encuentra expresada de forma ubicua y juega un papel importante en la regulacin del ciclo celular. Se puede encontrar en dos formas: En estado hipofosforilado, activo en las clulas quiescentes y en estado hiperfosforilado, inactivo en la transicin G1/S de ciclo celular. RB es importante por su imposicin de G1, o el intervalo entre la mitosis y la replicacin del ADN. En G1las clulaspueden salir del ciclo, ya sea temporalmente (quiescencia) o de forma permanente (senescencia). En G1se integran seales que determinan si la clula debe entrar en el ciclo, salir del ciclo y diferenciarse o morir. La protena RB es clave para tomar esta decisin. La transicin entre G1y S es el punto de control ms importante del ciclo celular. Cuando las clulas cruzan G1, estn obligadas a completar la mitosis.

Iniciacin de la replicacin del ADN:

Complejos de ciclina E-CDK2

Expresin de la ciclina E dependiente de factores de transcripcin de la familia E2F

Al inicio de G1, RB est en su forma activa hipofosforilada, se une a los factores de transcripcin de la familia E2F y los inhibe, impidiendo as la transcripcin de ciclina E, esto puede darse de dos formas:

Secuestra E2F e impide su interaccin con otros activadores de la transcripcin.

Recluta protenas que remodelan la cromatina (histona desacetilasa e histona metiltransferasa) que se unen a los genes que responden a promotores de E2F como ciclina.

Las enzimas mencionadas modifican la cromatina y vuelven insensibles a los promotores de los factores de transcripcin. Las seales mitgenas conducen a la expresin de ciclina D y a la activacin de complejo de ciclina D-CDK4/6. Estos complejos se encargan de fosforilar RB, inactivando as la protena y liberando E2F. La expresin de ciclina E promueve la replicacin de ADN y la progresin a travs del ciclo celular. Las clulas, al entrar en fase S, se dividen sin estimulacin por el factor del crecimiento y durante la fase M que sigue, se eliminan los grupos fosfato de RB mediante las fosfatasas celulares para regenerar la forma hipofosforilada de RB.Cuando RB est ausente los frenos moleculares del ciclo celular se liberan y la clula se desplaza a travs del ciclo. Las mutaciones de los genes RB que estn en los tumores se encuentran en un bolsillo de RB, esta regin est implicada en la unin a E2F. RB estimula factores de transcripcin especficos de los miocitos, adipocitos, melanocitos y macrfagos.

La prdida o las mutaciones del gen RB en la lnea germinal predisponen a Retinoblastomas y en menor medida a osteosarcomas.

Las mutaciones de RB inactivadoras son ms frecuentes en los cnceres que padecen los humanos, porque las mutaciones de otros genes que controlan la fosforilacin de RB limitan el efecto de la perdida de RB y stos genes estn mutados en muchos cnceres que pueden tener genes RB normales. La prdida del control del ciclo celular normal, produce una transformacin maligna y uno de cuatro reguladores clave del ciclo celular aparece desregulado en la mayora de cnceres humanos. En las clulas que presentan mutaciones en cualquiera de estos genes la funcin de RB est alterada, aunque el propio gen RB no est mutado.

GEN P53

Tambin llamado guardin del genoma, se encuentra localizado en el cromosoma 17p.13.1 es la diana ms frecuente para la alteracin gentica en tumores humanos. Poco ms del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen. p53 acta como un polica molecular que impide la propagacin de clulas genticamente daadas y frustra la transformacin neoplsica mediante tres mecanismos entrelazados:

Activacin de la detencin transitoria del ciclo celular (quiescencia)

Induccin de una detencin permanente del ciclo celular (senescencia)

Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)

Cuando hay una lesin en el ADN la p53 puede ser fosforilada por dos protenas cinasas ATM y ATR, llevando a una reparacin del ADN.

Cuando la p53 decide parar el ciclo celular lo hace deteniendo la fase G1, por medio de la inhibicin del CDK CDKN1A (p21), dando a la clula un tiempo para que pueda reparase del dao. Hay otras protenas que ayudan a la reparacin del dao GADD45, si la respuesta es totalmente positiva, la p53 regula adecuadamente la transcripcin del MDM2, destruyndolo y dejando que el ciclo celular contine adecuadamente; sin embargo cuando la respuesta no es positiva la clula puede entrar en estado de apoptosis o en senescencia, ambas inducidas por p53.

La senescencia lleva a una detencin total y permanente del ciclo celular, produciendo una alteracin morfolgica y gentica reversible del ciclo, para que esta se pueda llevar a cabo tienen que participar ciertos elementos: activacin del p53 y/o RB y la expresin de sus mediadores, inhibidores de CDK. Es irreversible, aunque puede estar continuada la expresin del p53.

La apoptosis inducida por p53 de las clulas con dao irreversible del ADN es el mecanismo protector final contra la transformacin neoplsica. Para que pueda darse la apoptosis el p53 dirige la transcripcin de genes apoptsicos como BAX y PUMA (BBC3), llevando as a la muerte celular.

Cuando el p53 no funciona adecuadamente no hay una reparacin del ADN, causando acumulacin y mutacin de las clulas en su divisin, llevndolas a ser clulas neoplsicas. Las mutaciones en el p53 se dan en muchos tipos de cnceres humanos, como el de colon, pulmn, esfago, hgado, mama y cerebro, carcinomas de la corteza suprarrenal, as como en la leucemia; el p53 tambin se ve asociado a mutaciones hereditarias ,entre las cuales destaca el sndrome de Li-Fraumeni, mltiples carcinomas y sarcomas.

VA TGF-

Es un importante inhibidor de la proliferacin, principalmente en las clulas endoteliales, epiteliales y hematopoyticas normales. Tambin regula los procesos de las clulas al unirse a un complejo serina- treoninacinasa que posee receptores TGF- I y II, los cuales se dimerizan conduciendo a la activacin de la cinasa y a la fosforilacin de receptores SMAD. Al estar fosforilados los SMAD pueden introducirse en el ncleo, una vez en el ncleo pueden unirse a SMAD-4 y como consecuencia activar la transcripcin de genes, la cual tambin incluye a CDKI p21 y p15/INK4b. TGF- reprime a c-MYC, CDK2, CDK4 y ciclinas A y E. Los cambios que produce TGF- dan como consecuencia una disminucin de la fosforilacin de RB, lo cual detiene el ciclo celular.

Muchas veces el efecto inhibitorio de TGF- se encuentra afectado por mutaciones que este puede adquirir, las cuales afectan principalmente al receptor TGF- tipo II o las molculas SMAD. Estas mutaciones se observan en el cncer de colon en un 83%, estmago y endometrio. SMAD 4 tambin puede estar afectado y se observa en cnceres pancreticos en un 100%.

En muchos cnceres, la mutacin de TGF- se produce distal al centro de la va de seal, por lo cual las clulas tumorales pueden usar otros componentes que induce TGF- , como la supresin del sistema inmunitario o la promocin de la angiogenia, que facilita la progresin tumoral.

PTEN

Homologo de la fosfatasa y la tensina, es una fosfatasa asociada a la membrana. Codificado por un gen del cromosoma 10q23 que esta mutado en el sndrome de Cowden, un trastorno autosmico dominante marcado por crecimientos benignos frecuentes como tumores de los apndices cutneos, y por un aumento de incidencia de canceres epiteliales, particularmente de mama, endometrio y tiroides. PTEN acta como supresor tumoral al servir como freno en la va promotora de la supervivencia y el crecimiento PI3K/AKT. Juega un papel fundamental en el metabolismo del cncer, bien contribuyendo a la progresin del ciclo celular, bien disminuyendo la apoptosis e incrementando las capacidades metastsicas de las clulas cancergenas. Normalmente esta va esta estimulada cuando los ligandos se unen al receptor de tirosina cinasa e implica una cascada de fenmenos de fosforilacin.

NF1

Los individuos que heredan un alelo mutante de este gen desarrollan neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio ptico como resultado de la inactivacin de la segunda copia del gen. Esta enfermedad se denomina neurofibromatosis tipo 1.

Algunos de los neurofibromas se vuelven tumores malignos de la vaina nerviosa perifrica. La neurofibromina, es el producto proteico del gen NF1 contiene un dominio activador de GTPasa que regula la transduccin de la seal a travs de la protena RAS, RAS es la protena que transmite seales promotoras del crecimiento y convierte al GDP que est inactivo al GTP que es activo. La neurofibromina facilita la conversin de RAS de activo a inactivo, pero si por alguna razn esta pierde su funcin, RAS queda en un estado de transmisin de seales activo.

NF2

Las mutaciones en este gen en su lnea germinal predisponen al desarrollo de neurofibramatosis tipo 2. Las personas que desarrollan mutaciones en este gen desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acstico, adems las mutaciones somticas que afectan ambos alelos se han encontrado en meningiomas y ependimomas espordicos.

En este caso la neurofibromina 2 o merlina, muestra una gran cantidad de homologa con la protena 4.1 del citoesqueleto de la membrana de los eritrocitos y se relaciona con la familia ERM, que son las protenas ezrina, radixina y moesina y estas estn asociadas al citoesqueleto de membrana.

Aunque no se conoce el mecanismo mediante el cual la deficiencia de merlina conduce a la carcinogenia, las clulas que carecen de esta no son capaces de establecer uniones clula-clula y son insensibles a las seales de detencin del crecimiento normal generadas por estas uniones. La merlina es un miembro clave de la va supresora tumoral Salvador-warths-hippo (SWH). La va de seales controla el tamao orgnico mediante la modulacin del crecimiento, la proliferacin y la apoptosis celular y muchos homlogos de la va SWH se han implicado en cnceres humanos.

VHL

Llamado Von HippelLindau (VHL). Las alteraciones en la lnea germinal de este gen en el cromosoma 3p estn asociadas con cnceres de clulas renales, feocromocitomas, hemangioblastomas del sistema nervioso central, angiomas retinianos y quistes renales hereditarios. La protena VHL forma parte de un complejo, ubicutinaligasa, del cual un sustrato crtico para esa actividad es el factor de transcripcin 1 inducido por hipoxia (HIF1a). En condiciones normales cuando HIF1a se encuentra en presencia de oxgeno es hidroxilado y se une a la protena VHL, llevando as a la ubicuitinacin y degeneracin proteosmica.

En condiciones de hipoxia, la reaccin no puede llevarse a cabo y HIF1a escapa del reconocimiento de VHL y la consiguiente degradacin. Entonces HIF1a puede translocarse al ncleo y poner en marcha muchos genes, como los factores de crecimiento/angiognicos, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y PDGF; factores que se asocian con la regulacin de mltiples funciones, como el metabolismo, la angiognesis y la supervivencia celular. La inactivacin o disminucin del gen supresor de tumor VHL lleva a la presentacin de tumores con muchos vasos sanguneos; adems se ha asociado a VHL como regulador de la degradacin de la matriz extracelular, por lo que la prdida de la matriz extracelular promueve y mantiene la angiognesis, generando una ruta para los vasos sanguneos hacia los tumores infiltrantes.

WT1

Localizado en el cromosoma 11p13, la protena WT1 es un activador de la transcripcin de genes implicados en la diferenciacin renal (regula la transicin mesenquimatosa a epitelial que tiene lugar en el desarrollo del rin) y gonadal. Aparecen formas tanto hereditarias como espordicas de tumor de Wilms con el que se asocia este corresponde a un cncer de rin peditrico, y aunque no se conoce de forma precisa es probable que el efecto oncgeno de la deficiencia de WT1 est ntimamente conectado con el papel del gen en la diferenciacin de los tejidos genitourinarios.

Patched (PTCH)

PTCH1 y PTCH2 son genes supresores tumorales que codifican una protena de membrana celular (PATCHED) que funciona como receptor para una familia de protenas llamadas Hedgehog. La va Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-b y PDGFRA y PDGFRB. Las mutaciones de PTCH estn relacionadas con el sndrome de Gorlin, una enfermedad hereditaria tambin conocida como sndrome del carcinoma de clulas basales nevoide. Las mutaciones PTCH estn presentes en un 20-50% de los casos espordicos de carcinoma de clulas basales. Aproximadamente la mitad de dichas mutaciones son del tipo causado por la exposicin UV.

PATOGENIA DEL RETINOBLASTOMA (RB)

El retinoblastoma es el primer gen y el prototpico de los genes supresores de tumores, en un 60% se producen retinoblastomas espordicos y un 40% son familiares, es decir se transmiten por predisposicin gentica como un rasgo autosmico dominante. Para explicar su aparicin hereditaria y espordica, se utiliza la hiptesis de la oncogenia de dos golpes propuesta por Knudson, en la cual se explica:

Se requieren dos mutaciones o golpes que afecten ambos alelos del RB en el locus 13q14 para llegar a desarrollar el tumor.

RB familiares: En estos casos los nios heredan una copia daada del gen del RB y la otra copia es normal (es decir un golpe), y el tumor se desarrolla cuando el alelo del RB normal muta espontneamente (segundo golpe). El retinoblastoma familiar se hereda como un rasgo autosmico dominante.

RB espordico: En estos casos ambos alelos del RB sufren una mutacin somtica produciendo el tumor (dos goles).

En conclusin una persona que tiene un alelo mutante del RB heredado no afecta al comportamiento celular debido a que hay heterocigosidad, el cncer se desarrolla cuando la clula se convierte en homocigtica para el alelo mutante, es decir pierde la heterocigosidad para el alelo RB normal.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Robbins y Cotran, KumarVinay y Col. Patologa Estructural y Funcional. 8. Edicin, Madrid Espaa, 2010. Elsevier. Cap 7