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Actualización en el manejo perioperatorio de la antigregación plaquetaria
Actualización en el manejo perioperatorio de la antiagregación plaquetaria
Millán Bueno MP1 Alados Arboledas FJ2 Soriano Perez A1.
UGC de Anestesiología y Reanimación1. UGC de Pediatria2. Complejo Hospitalario de Jaén
RESUMEN
El tratamiento antiplaquetario se usa amplia-mente hoy día. Nuevas moléculas se han diseñado, con perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos diferentes, haciendo que el enfoque tradicional pe-rioperatorio no sea adecuado. Se realiza una revisión sistemática sobre el manejo perioperatorio del pa-ciente antiagregado y ciertos aspectos novedosos como la recomendación de la no suspensión del áci-do acetilsalicílico en el perioperatorio, la terapia puente, la adecuada monitorización del efecto antia-gregante para enfocar el manejo perioperatorio y otros aspectos de interés.
PALABRAS CLAVE:
Antiagregantes plaquetarios, Perioperatorio, Terapia puente,
ABSTRACT
ANTIPLATELET THERAPY IN THE PERIOPERATIVE SETTING. AN UP-TO-DATE
Antiplatelet therapy is worldwide used no-wadays. New molecules have been discovered, with diverse pharmacokinetic and pharmacodynamic pro-files, so classic perioperative management doesn´t suit. An up-to-date of the perioperative management of patients on antiplatelet therapy is made, focusing on new relevant proposals, as the non interruption of aspirin, the bridge therapy, laboratory monitoring of the new antiplatelet agents and more.
KEY WORDS:
Antiplatelet therapy, perioperative period, brid-ge therapy
FISIOPATOLOGÍA PLAQUETARIA
Cuando se lesiona el endotelio o se daña la pared vascular se produce la adhesión plaquetaria que a su vez activa a la plaqueta. La plaqueta activa sufre un cambio en su conformación que da lugar a una degranulación de sus vesículas densas, con liberación de: ADP, tromboxano A2, y trombina. Estas sustancias activan a su vez a las plaquetas y cambian la morfologia del receptor GP IIb/ IIIa y hacen que se exprese en la superficie de la plaque-ta. Al emerger a la superficie este receptor favore-ce que las plaquetas se unan a otras plaquetas, a traves de puentes que hace el fibrinógeno, produ-ciendo un reclutamiento o agregación de plaque-tas2.
Por tanto, podemos actuar farmacológica-mente:
Disminuyendo la producción de las sustan-cias que activan a las plaquetas o de los segundos mensajeros.
Bloqueando los receptores específicos dónde actúan estas moléculas “trigger”
INTRODUCCIÓN
Los fármacos antiagregantes plaquetarios (AAP) se usan para prevenir fenómenos trombóti-cos, tanto como profilaxis primaria (paciente asin-tomático con factores de riesgo cardiovascular) y como profilaxis secundaria en los siguientes supues-tos:
– Síndrome coronario agudo
– Enfermedad coronaria crónica estable
– Intervención coronaria percutánea (ICP)
– Ictus isquémico
– Arteriopatía periférica
– Estenosis carotídea
– Prótesis valvular cardiaca
– Fibrilación auricular
En los últimos años se han descubierto nuevas moléculas de los AAP, algunas todavía están en fase de ensayo clínico, pendiente de ser aprobadas para su uso. Todo esto supone un nuevo reto para el anestesiólogo1.
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El tromboxano A2 (TX A2) se sintetiza por la enzima ciclooxigenasa (COX). La COX cataliza la reacción que transforma el ácido araquidónico a la prostaglandina H2, la cual se transforma posterior-mente a TX A2 y PG I2.
La trombina actúa sobre el receptor de la pro-teasa activada (en inglés PAR). En el ser humano las plaquetas expresan la PAR 1 y la PAR 4.
El ADP es un tipo de nucleótido de la adenina, que está acumulado en gránulos densos del interior de las plaquetas. El ADP actúa en los receptores P2 plaquetarios P2Y(1) y P2Y(12); la activación P2Y (12) ocasiona que aumente la agregación plaquetaria al permitir que se exprese en la superficie plaquetaria la glicoproteína IIb/IIIa
5´AMP y 5´GMP se obtienen al ser metaboliza-dos el AMPc y el GMPc, respectivamente, por enzi-mas del tipo de las fosfodiesterasas.
El fibrinógeno y el factor de vW, al interactuar con la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana plaque-
taria favorecen la agregación plaquetaria.
LOS NUEVOS AAP3-5 (FIGURA 1)
1) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2Y(12) (tabla 1)
De los receptores plaquetarios tipo P2, el más importante es el denominado P2Y (12). El ADP al actuar en el receptor P2Y (12) favorece la agrega-ción plaquetaria. Sobre el receptor P2Y(12) actúan clopidogrel, prasugrel, cangrelor, elinogrel y ticagre-lor.
El bloqueo de este receptor disminuye la inci-dencia de infarto miocárdico, accidente isquémico cerebral, trombosis y mortalidad.
El clopidogrel es un profármaco. Se administra vía oral, su absorción es variable, con una biodispo-nibilidad del 50%. Además casi el 85% del fármaco absorbido se metaboliza por esterasas a un metabo-lito inactivo. Su metabolito es sobre todo por los citocromos CYP3A4/3A5 . Por todo esto hay mucha variabilidad interpaciente.
Figura 1. Esquema de una plaqueta. Se indican los diferentes receptores moleculares enmarcados, los fármacos antiagregantes se
indican en negrita y las flechas indican los pasos enzimáticos dónde actúan o los receptores que bloquean. AA: ácido araquidónico,
TxA2: tromboxano A2
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El pico sérico del metabolito activo ocurre al cabo de 1-2 h de su ingesta.
Su efecto terapéutico (a dosis de 75 mg diaria) se obtiene al cabo de 3-7 días. Este efecto se puede conseguir antes si se administra una dosis de carga inicial.
Su efecto es irreversible, pues altera química-mente al receptor P2Y(12).
Las estatinas lipofílicas parece que disminuyen la producción del metabolito y los fármacos inhibi-dores de la bomba de protones (omeprazol, etc) disminuyen el efecto antiplaquetario.
El efecto secundario más frecuente es el riesgo de sangrado. Otros efectos secundarios son la dia-rrea, rash y, raramente, púrpura trombótica trombo-citopénica.
Hay un fenómeno denominado HPR o High on treatment platelet reactivity (reactividad plaqueta-ria alta con el tratamiento) que ya se había descrito con la aspirina. Son pacientes que a pesar de recibir dosis adecuadas, tiene una resistencia “bioquímica”; este HPR también se ha encontrado con el clopido-grel. Existen situaciones y pacientes concretos dón-de se ha encontrado esta “resistencia”:
1) Los pacientes diabéticos suelen tener peor respuesta al clopidogrel y a las tienopiridinas en general
2) También la presencia de niveles plamáticos elevados de catecolaminas hace que el clopi-dogrel sea menos efectivo (esta situación de altos niveles plasmáticos de catecolaminas puede suceder en cuaquier postoperatorio). De hecho se plantea que al reintroducir el clopidogrel sea necesario una dosis de carga
en pacientes con riesgo trombótico elevado, de 300-600 mg.
El prasugrel es más efectivo que el clopido-grel, aunque tiene más riesgo de sangrado, espe-cialmente en ancianos y en cirugía de bypass coro-nario. (2.4% vs 1.8% de sangrado en general); por eso se aconseja no administrarlo o disminuir la do-sis en mayores de 75 años, < 60 kg, stroke previo y/o accidente isquémico transitorio previo.
Es un profármaco y se administra vía oral. Sólo tiene un paso enzimático. Su efecto se altera me-nos que el clopidogrel en las personas con variacio-nes genéticas del CYP2C19 Y CYP2C9. Y los fárma-cos que son sustrato del CYP3A4 apenas alteran su eficacia. Pacientes no respondedores a clopidogrel, pueden serlo al prasugrel. Hay menos variabilidad en el efecto plaquetario que con el clopidogrel.
El pico de concentración se obtiene a los 30 minutos. Se administra una dosis inicial de 40-60 mg y luego un mantenimiento de 15 mg al día.
También es irreversible en su efecto, alteran-do químicamente al receptor. El efecto máximo se consigue a los dos días de su administración. Tras cesar su administración también a los 2 días se re-cupera la actividad plaquetaria
Elinogrel. No es un profármaco. Y su unión es reversible. Además existe la posibilidad de la admi-nistración oral e intravenosa.
Pertenece a las sulfonilureas. Tiene el inconve-niente de provocar disnea. Esto se debe tener en cuenta y sólo estudios más amplios podrán estable-cer límites de seguridad
En 20 minutos ya inhibe la agregación plaque-taria, aunque el pico máximo es a las 6 h. Su vida
Tabla 1. Características farmacológicas de los fármacos antiagregantes antagonistas del receptor P2Y (12).
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media de eliminación es de 12 h. De hecho a las 24 h de su cese la función plaquetaria es normal.
De momento todavía no está disponible.
Cangrelor. Fármaco activo (no precisa metabo-lismo), sólo se puede administrar por vía parenteral. Antagonista reversible. Es un análogo del ADP. De momento no ha demostrado ser superior a otros fármacos antiagregantes intravenosos (como el abciximab), aunque tampoco tiene más complica-ciones que éstos (en sangrado, eventos cardiacos, etc.).
El efecto se inicia en minutos, con completa recuperación de la función plaquetaria a la hora-2 horas de cesar su infusión. Si no se administra dosis de carga, sino sólo la infusión continua, el estado de niveles estables plasmáticos se consigue en unos 30 minutos. El metabolismo es por defosforilación y no hay metabolitos activos. Este metabolismo es en plasma y no parece alterarse ni en disfunción hepáti-ca ni renal.
Su ventaja es administración endovenosa, con rápido inicio y corta vida media.
Ticagrelor. Tampoco precisa metabolismo, pues es activo per se; es un antagonista reversible. Es más efectivo que el clopidogrel en el síndrome coronario agudo, aunque tiene más riesgo de san-grado que el clopidogrel. Tiene un metabolito acti-vo. Su efecto antiplaquetario es evidente ya a las 2-4 horas de su ingesta (el clopidogrel tarda hasta 24 h). Al tener menor vida media, precisa administrarse cada 12 h. No precisa ajuste ni en Insuficiencia Renal ni hepática Tras cesar su administración, en 5 días se recupera totalmente la función plaquetaria.
Un inconveniente es que tiene como efectos adversos disnea, pausas ventriculares y aumenta el nivel sérico de ácido úrico y de creatinina.
2) INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA II
La fosfodiesterasa cataliza el paso de AMPc a 5´AMP y de GMPc a 5´GMP. 5´AMP y 5´GMP son se-gundos mensajeros implicados en la activación pla-quetaria.
El dipiridamol: Su eficacia no es superior al clopidogrel (incluso en algunos estudios parece que es menos eficaz) y puede provocar cefalea; se usa asociado a la aspirina en la prevención de los (accidentes isquémicos transitorios) AIT no car-dioembólicos.
Su absorción oral es variable. Se metaboliza a nivel hepático por glucuronización y se excreta por vía biliar. Su vida media es de unas 19 h. Se une fuer-temente a proteínas.
Su mecanismo de acción es por aumentar los niveles de AMPc (al inhibir a la fosfodiestereasa). También induce la liberación de prostaciclina endo-telial y tiene efecto vasodilatador por este motivo. Esta vasodilatación y la taquicardia refleja puede ser un factor limitante para su uso.
El cilostazol tiene efectos antiplaquetarios y es vasodilatador. Se usa en enfermedad vascular peri-férica (ejem en la claudicación). Hay esquemas de tratamiento conjunto con aspirina y clopidogrel (triple antiagregación)6. Comparado con aspirina, es más útil para los accidentes isquémicos cerebra-les.
Su absorción oral es muy variable. Se metaboli-za por CYP3A4/5 y también por el CYP2C19. También se une mucho a proteínas. Su vida media es de 10 h. No precisa ajuste ni en Insuficiencia renal ni hepáti-ca. La cefalea es su efecto adverso más frecuente. Precaución si administramos omeprazol (que inhibe al CYP2C19) o eritromicina (inhibe a la CYP3A4), des-cendiendo el nivel del metabolito activo.
3) ANTAGONISTAS DE LA GLICOPROTEÍNA IIb / IIIa
Abciximab, es un anticuerpo monoclonal que
vW, con lo que bloquea el efecto proagregante del fibrinógeno. Sin embargo es muy inmunógeno y caro. Es endovenoso.
Eptifibatide y tirofiban son moléculas más pe-queñas y sólo actuan en el GP IIb/IIIa y no son inmu-nógenas. También son endovenosas.
Las tres son útiles en cardiopatía isquémica, se usan en cateterismo cardiacos. En los últimos años se ha planteado su uso en la denominada terapia puente (ver más adelante)
4) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA PRO-TEASA ACTIVADA
Vorapaxar se administra vía oral y es un anta-gonista competitivo, bloqueando el acceso de la trombina al PAR 1. No altera la hemostasis ni el tiem-po de hemorragia y no altera ni a la trombina ni al fibrinógeno. Tiene buena biodisponibilidad y es se-guro.
Atopaxar se administra también vía oral y es similar al vorapaxar
Ambos son fármacos activos .Pendientes de su aprobación
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5) OTROS
Anticuerpos contra el GPIb, Anticuerpos anti vWF (factor de von Willebrand)
ACTITUD PERIOPERATORIA
Trataremos de responder a las siguientes cues-tiones.
1) ¿Se debe interrumpir siempre el AAP antes de la intervención quirúrgica?
NO, NO SIEMPRE SE DEBE INTERRUMPIR LA ADMINISTRACIÓN DE AAP.
En función de estos factores:
1. El riesgo trombótico del paciente: bajo, me-dio, alto (ver tabla 2)
2. Los riesgos hemorrágicos de la cirugía: bajo, medio, alto (ver tabla 3)
3. La técnica anestésica: anestesia neuroaxial/bloqueo profundo
Se han elaborado organigramas de flujo para la toma de decisiones7-10. Son interesantes diferentes trabajos que se han centrado en campos quirúrgicos
tan diversos como Urología, Cirugía Ocular, Trau-matología11-15. Así sugieren que la biopsia prostáti-ca es segura si el paciente recibe aspirina14, otros encuentran que el clopidogrel no aumenta el riesgo hemorrágico en cirugía de cadera15.
Algoritmo de actuación (figura 2)
Respecto a la interrupción del AAS, la Socie-dad Española de Anestesiología y Reanimación esti-ma que si el riesgo trombótico es moderado o man-tienes aspirina o, si la quitas valorar terapia puente. En el paciente con alto riesgo trombótico, y alto riesgo de sangrado recomienda valorar terapia sus-titutiva si se considera quitar la aspirina7. Sin em-bargo Oprea et al indican que si el paciente tiene alto riesgo de trombosis y alto riesgo de sangrado, recomiendan cesar aspirina y el inhibidor ADP y usar la terapia puente9.
Y si el paciente sólo recibe tratamiento AAP con clopidogrel, éste se puede sustituir por dosis bajas de aspirina (100 mg)7.
Terapia puente (figuras 3 y 4)
La terapia puente, por tanto se recomienda en pacientes con moderado/alto riesgo de trombosis
RIESGO TROMBÓTICO
BAJO MEDIO ALTO
Paciente asintomático que recibe AAP como profilaxis primaria
Enfermedad arterial periférica
Transcurridos más de 3 meses de (A) - Infarto de miocardio
- Cirugía de Bypass coronario
- Cateterismo coronario percutáneo
- Stent coronario convencional - Ictus isquémico
Transcurridos más de 12 meses de Stent farmacoactivo
Menos de 12 meses tras stent farma-coactivo
Menos de 3 meses de lo indicado en (A)
Tabla 2. Riesgo de fenómenos trombóticos potencialmente graves
RIESGO HEMO-RRÁGICO
BAJO MEDIO ALTO
Cirugía que permite hemostasia ade-cuada La posibilidad de sangrado no com-promete el resultado de cirugía La cirugía habitualmente no requiere transfusión Cirugía plástica, periférica, endoscópi-ca, cámara anterior ocular y procedi-miento dental, Cirugía menor de oto-rrino, trauma/ortopedia,general
Intervenciones en que la hemorragia aumenta la necesidad de reinterven-ción Hemostasia quirúrgica puede ser difícil Cirugía mayor visceral, ortopédica, C. cardiovascular, amigdalectomía laringe, urología endoscópica (resección transuretral de próstata)
La hemorragia puede comprometer la vida del paciente o el resultado quirúrgico Cirugía intracraneal, canal medular, cámara posterior del ojo
Tabla 3. Riesgo de hemorragia según tipo de cirugía (Modificado de Oprea et al9)
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cardiovascular y que precisen suspender la doble antiagregación por riesgo alto de sangrado. Si se estima conveniente terapia sustitutiva la heparina no es buena opción (aumenta riegos de sangrado, no previene la trombosis). El fármaco ideal sería un AAP de administración intravenosa, reversible, se-guro y de corta duración16-18.
De la terapia puente, actualmente existen tra-bajos con cangrelor, eptifibatide y tirofiban. Desta-ca el metaanálisis de Morici et al, con 420 pacientes. En su conjunto la eficacia de prevenir eventos car-diacos es 96% (100% para tirofiban, 93% eptifibatide y 96% cangrelor). Respecto a la ausencia de sangrado/necesidad de transfusión en su conjunto, se logra en 72% (más seguro el cangrelor con un 88%, 81% tirofiban y 58% eptifibatide)18.
El estado actual de la terapia puente es de que:
No se recomienda el abciximab, debido a
– Mayor vida media
– Mayor riesgo de sangrado
Figura 2. Algoritmo de manejo perioperatorio del paciente con antiagregantes plaquetarios. Según el riesgo trombótico, la urgencia o
no de la cirugía y el riesgo hemorrágico de la misma (al respecto ver tablas 2 y 3) se decide la actitud más adecuada. AAP:
Figura 3. Esquema práctico de terapia puente. Se indican los días previos al procedimiento como negativos (-1, -2) y los días del postoperatorio como positivos )+1, +2). Como se aprecia se recomienda el cese del cangrelor 4-5 días antes e inicio al día siguiente de esta suspensión con la terapia puente endovenosa, que se suspende 4 horas antes del procedimiento. A las dos horas del mismo, en pacientes con riesgo elevado de fenómeno trombótico se puede valorar reinicia terapia puente.
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Está autorizado el uso de tirofiban y eptifibati-de.
Cangrelor, aunque parece más seguro no está todavía autorizado
Y no se debe usar heparina de bajo peso mole-cular como puente, pues no tiene efecto antiagre-gante y aumenta el riesgo de fenómenos hemorrági-cos18.
2) ¿Cuál es el tiempo recomendable de inte-rrupción del AAP antes de técnicas anestésicas re-gionales o periféricas?7-10,20-21 (Tabla 4)
Aunque los riesgos de los bloqueos son meno-res que en anestesia raquídea, se recomienda que se usen los mismos intervalos que para la anestesia neuroaxial, especialmente técnicas en plexo lumbar, bloqueo paravertebral.
• AAS no necesario. (así lo indica la Sociedad Española de Anestesiología y Reanimación)
• 5 días el ticagrelor y cilostazol
• 7 días clopidogrel (5 según Horlocker20)
• 7-10 días prasugrel
• 48 h abciximab
• 8-10 h eptifibatide y tirofiban
La Austrian Society es más conservadora y aconseja suspender el AAS en los bloqueos interes-calénicos, supraclavicular, infraclavicular y simpático-lumbar.
3) ¿Cuándo reiniciar el AAP?7-10
La Sociedad Europea de Anestesiología dice que a las 6 h de la cirugía. Otras sociedades opinan que 24 h, especialmente si el AAP es prasugrel o ticagrelor.
En pacientes con stent, la sociedad Americana de Cirujanos Torácicos recomienda que el bloqueo antiplaquetario se debe reiniciar lo antes posible una vez que estén estables y el riesgo de sangrado sea pequeño (recomendación clase I, evidencia A). En estos casos la monitorización de funcion plaque-taria puede ser eficaz (recomendación IIb, eviden-cia B)10.
4) Actuación en paciente con sangrado y to-ma de AAP7-13,19
Se recomienda la infusión de plaquetas. Es discutible la administración de ácido tranexámico, así Weber et al sí encuentran que el tranexámico mejora parcialmente la agregación plaquetaria19.
Hay que tener en cuenta que en cirugía ur-gente todavía podemos tener fármaco residual y las plaquetas transfundidas pueden verse afecta-das y no ser funcionantes.
No se recomienda la transfusion de plaquetas rutinaria, ni fármacos prohemostáticos de forma profiláctica.
MONITORIZACIÓN DEL EFECTO
ANTIPLAQUETARIO
Hay que recalcar que no se recomienda reali-zar ningun test preoperatorio de forma rutinaria para monitorizar el efecto de los APP debido a su baja sensibilidad para predecir el riesgo de hemo-rragia inducido por un fármaco antiagregante7.
Tradicionalmente se usaba el tiempo de he-morragia, hasta la década de los 90, pero está ob-soleto. Estos son los test más usados7,22:
1) El gold estándar es la “agregometría por transmisión de luz” o LTA (light transmission aggregometry). Una técnica de agregometría más usada es el Verify Now, especialmente en Cardiología. La capacidad de agregación se expresa en PRU (unidades de reacción pla-quetaria). Se consideran valores normales 194-418 PRU. Los valores altos indican que hay poco efecto inhibidor plaquetario; y los valo-res bajos indican que la inhibición plaquetaria es intensa.
2) Se dispone de un dispositivo (PFA-200 ) que Analiza la Función Plaquetaria en muestra
Figura 4. Dosificación de la terapia puente
Tabla 4. Tiempo de interrupción recomendado de AAP antes de técnicas anestésicas regionales y/o periféricas. La sus-pensión de aspirina no siempre es necesaria
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sanguínea de forma rápida, en su globalidad (adhesión y agregación) Su inconveniente es que si la disfunción plaquetaria es leve no la detecta. Esta medición es comparable a la ob-tenida con LTA y VASP (ver más adelante).
3) Otro test es el del tromboelastograma (TEG) . El tromboelastograma evalúa la formación del trombo plaquetario y la fibrinolisis. Un valor de corte inferior al 30% de inhibición se considera seguro para la cirugía. Hay diferentes métodos de analizar el tromboelastograma: PMA
(platelet mapping assay), ROTEM (rotational tromboelastography) y sí se usa en Anestesio-logía y Cirugía
4) Otra técnica es la citometría de flujo. Una de los test de citometría es el test vasodilatador mediado por fosfoproteína (VASP); éste último es el gold estándar para los fármacos anti P2Y12. Se expresa su valor como PRI o platelet reactivity index (índice de reactividad plaqueta-ria). Mayor del 50% de PRI indica que las pla-quetas conservan su capacidad de reactividad. Si es menor de 16% existe riesgo de fenómenos hemorrágicos.
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