Embed Size (px)
Citation preview
ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO SUSTITUTIVO EN
EL HOMBRE ADULTO
¿Por qué baja la testosterona en el hombre adulto?
XXI ENCUENTRO DE ENDOCRINÓLOGOS
Dr. Pablo [email protected]
Dr. Pablo [email protected]
Dr. Sebastián Suá[email protected]
Paciente de sexo masculino de 69 años de edad que consulta por
ginecomastia izquierda con dolor de 6 meses de evolución.
Antecedentes personales:
• Dislipemia en tratamiento con fenofibrato 200 mg/día
• No tabaquismo, no alcohol.
• Sedentario.
Examen físico:
Ginecomastia izquierda de consistencia aumentada de 2 cm de diámetro.
No galactorrea
TD 15 ml, TI 15 ml
Hábito androide
¿Qué probabilidad tiene
este paciente de tener
testosterona baja?
Cambios de la Testosterona
con la Edad
La Testosterona Disminuye con la Edad
Estudio Transversal MMASTesto
ste
ron
a lib
re
(nm
ol/
L)
Edad
La Testosterona libre disminuye 1.2% por año
a partir de los 40 años
Gray A, et al. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1016-25
La Testosterona Disminuye con la Edad
Estudio Transversal MMASTest
ost
ero
na lib
re
(nm
ol/
L)
Edad
MAS DEL 50% DE LOS HOMBRES MAYORES DE
70 AÑOS TIENE VALORES DE TESTOSTERONA
QUE ESTAN DENTRO DEL VALOR DE
REFERENCIA NORMAL PARA EL HOMBRE JOVEN
Gray A, et al. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1016-25
Feldman HA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-98.
MMAS Longitudinal n:1156. Seguimiento 7 a 10 años
Disminución de la Testosterona con la EdadEvidencia Epidemiológica
1987-1989
TT 0.4%; TL y TB 1.2% TT 1.6%; TL y TB 2-3%
Feldman HA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-98.
MMAS Longitudinal n:1156. Seguimiento 7 a 10 años
Disminución de la Testosterona con la EdadEvidencia Epidemiológica
1987-19891995-1997
• La Testosterona Libre y Biodisponible disminuyen 2% por año
TT 0.4%; TL y TB 1.2% TT 0.8%; TL y TB 2%
Feldman HA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-98.
MMAS Longitudinal n:1156. Seguimiento 7 a 10 años
La Testosterona Libre y Biodisponible disminuyen 2% por año
Disminución de la Testosterona con la EdadEvidencia Epidemiológica
1987-19891995-1997
Descenso de la To más marcado en pacientes que padecen
enfermedades generales
MMAS: Comparación transversal de las
poblaciones en los diferentes momentos de
evaluación
Travison TG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:196-202
Prevalencia de Testosterona baja según edad
AÑOS
Vermeulen A. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:221-4.
Prevalencia Bioquímica
Harman S M et al. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:724-31
Prevalencia de Testosterona baja según edad
Prevalencia Bioquímica
Araujo AB y col. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92:4241-7
• 1475 hombres de 30 a 79
años
• 5.6% con hipogonadismo
sintomático
• 18% después de los 70 años
Prevalencia de Hipogonadismo según edad
Prevalencia Clínica
• 3219 hombres 40 a 79 años de la población general
(excluyeron a hombres con enfermedad testicular o
hipofisaria conocida)
• Administraron cuestionarios investigando 32 síntomas
posiblemente relacionados con un nivel bajo de To (estado
general de salud, depresión, función sexual)
• Medición de To por Cromatografía gaseosa/Espectrometría
de masa y de To libre por cálculo.
Identificación del hipogonadismo de comienzo
tardío en hombres de edad mediana y avanzada.
EMAS: European Male Aging Study
EMAS: Asociación entre síntomas y niveles
de testosterona
2.3 2.5
3.2
Wu FC y col. N Engl J Med 2010, 363:123-35.
Disminución de la frecuencia de
erecciones matinales, de la función eréctil
y de la frecuencia de fantasías sexuales
Dificultad para las actividades de más
esfuerzo muscular, para las flexiones y
para caminar más de 1 km
Fatiga, pérdida de energía, tristeza
Definen hipogonadismo con los 3 síntomas sexuales y To < 3,2 ng/ml
50-59 años 0,6%
60-69 años 3,2%
70-79 años 5,1%
Wu FC, et al. N Engl J Med 2010;363:123-35.
EMAS
3369 hombres
40 a 79 años
Copyright ©2006 The Endocrine Society
Zitzmann, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4335-4343
´Concentraciones de Testosterona por debajo de la cual la prevalencia del síntoma respectivo comienza a aumentar,
evidenciando clinicamente la falta de andrógenos.
3.45 NG/ML
2.88 NG/ML
2.30 NG/ML
4,32 NGML
Población Argentina Hipogonádica
• Población total 40.117.096
• Población masculina 19.523.766
• 38% son mayores de 40 años: 7.418.308
• Prevalencia de hipogonadismo sintomático
en hombres mayores a 40 años:
– Según EMAS 2.1%: 155.784
– Según Araujo y col (Boston) 5.6%: 415.425
CENSO 2010
Volviendo al caso…
¿Qué deberíamos conocer de nuestro
paciente?
• Disminución de libido y pérdida de erecciones matinales de 1 año
de evolución.
• No logra erecciones con buena rigidez y detumesce cuando
penetra.
• Pareja sexual estable, buena relación
• Desganado, triste, falta de motivación y energía.
TA 140/80 (en dos tomas separadas)
IMC 29.8 kg/m2
Perímetro de cintura: 115 cm
Tiroides: 25 g
LABORATORIO
Colesterol total 205, HDL 39, LDL 135, Triglicéridos 159
Glucemia 109, Insulina 18, HOMA 4.8
TSH 2.9, T4L 1.1, PRL 15, Estradiol 18
¿ Que otros factores pueden
afectar, además de la edad, los
valores de testosterona en este
caso?
Se incluyeron 78 varones (60.0 9.3 años) que consultaron
por disfunción eréctil y 17 varones (55.8 8.2 años) sin
disfunción como grupo control.
Criterio de exclusión: DM2.
Analizar los niveles de testosterona total y biodisponible y
su relación con la presencia de obesidad e insulino-
resistencia.
Erectile Dysfunction, Obesity and Insulin Resistance and Their
Relationship With Testosterone Levels in Eugonadal Patients
Knoblovits P, Costanzo P, Rey Valzacchi G, Gueglio M, Layus O, Kozak A, Balzaretti M, Litwak L.
J Androl 2010, 31(3):263-70.
OBJETIVO
Erectile Dysfunction, Obesity and Insulin Resistance and Their
Relationship With Testosterone Levels in Eugonadal PatientsKnoblovits P, et al. J Androl 2010, 31(3):263-70.
TT (ng/mL)
HO
MA
HOMA y TT r: -0.25, p=0.01 IMC y TT r: -0.28, p=0.008
TT (ng/mL)
IMC
(kg
/m2)
TT (ng/mL)
PC
(cm
)
PC y TT r: -0.41, p<0.0001
TB (ng/mL)
PC
(cm
)
PC y TB r: -0.30, p=0.006
Tejido adiposo
Testosterona
↑ LPL
↑ Trigliceridos
Adipocitos
Hipófisis
Testículo
(Leydig)
Hipotálamo
+ Aromatasa
GnRH
LH
Resistencia a
la insulina
(-)HIPERINSULINISMO
↓ SHBG
Resistencia a
la leptina
NPY
CRH
(-)Hiperleptinemia
Reactiva
(-)
↑ Citocinas(IL-6 – TNFα)
↑ Estradiol
(-)
(-)
↓
↑↓preadipocitos
Lipólisis
↓ LPL
↓OBESIDAD
DESCENSO DE TESTOSTERONA
EDADOBESIDAD
INSULINORESISTENCIA
ENFERMEDADES
GENERALES
•Síndrome Metabólico según criterios IDF y NCEP-ATPIII.
IDF NCEP-ATPIII
Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dL ≥ 110 mg/dL
Triglicéridos * ≥ 150 mg/dL ≥ 150 mg/dL
Colesterol HDL ( ) ≤ 40 mg/dL ≤ 40 mg/dL
Diámetro de cintura ( ) ≥ 94 cm ≥ 102 cm
Tensión arterial (mmHg) * ≥ 130/85 ≥ 130/85
* ó toma de medicación para el tratamiento de los mismos.
Síndrome Metabólico
IDF: se considera SM si el diámetro de cintura es ≥ 94 cm + 2 de los otros parámetros.
NCEP-ATPIII: se considera SM la presencia de 3 ó + de los anteriores.
109
159
39
115
140/80
Laaksonen y col. Eur J Endocrinol 2003, 149:601-8.
A menores valores de To total y libre
Normales Síndrome Metabólico p
n 1551 345
Edad (años) 52.5 53.4 ns
Insulina (mU/L) 8.8 16.4 <0.001
To Total (nmol/L) 21.6 7.4 17.6 6.8 <0.001
To libre (pmol/L) 307 75 273 79 <0.001
Hipogonadismo TT 6% - TL 2% TT 17% - TL 6% < 0.001
Los hombres con Síndrome Metabólico tienen
menores niveles de testosterona
Estudio transversal en 1896 varones NO diabéticos de 42 a 60 años
Se incrementa el riesgo de desarrollar SM (x3)
El paciente vuelve a la consulta luego de 1 año y medio.
Nunca mejoró la ginecomastia y continúa con los mismos síntomas.
Vuelve por que lo deriva su médico de cabecera por diagnóstico reciente de
diabetes tipo 2.
Trae laboratorio con:
Glucemia: 136 mg/dl
Glucemia: 162 mg/dl
¿Cambia en algo la probabilidad de
tener hipogonadismo?
HIPOGONADISMO Y DIABETES
En un meta-análisis que incluye 24 estudios (n:4193) se
analizan niveles de testosterona en hombres con DM2.
Ding EL, et al. JAMA 2006, 295(11):1288-99.
Los pacientes con
DM2 tienen menores
niveles de
testosterona en
comparación con los
controles en los 20
estudios transversales
analizados.
Kapoor y colDiabetes Care 2007, 30:911-7
58.1 335 42 %
43 %
TT < 3.5 ng/mL
To bio
Edad n Hipogonadismo Criterio
Barret-Connor y colAm j Epidemiol 1990, 132:895-901
63.9 110 21 %
13% en 825 controles
TT < 3.5 ng/mL
Dhindsa y colJCEM 2004, 89(11):5462-8
54.7 103 33 %
36 %
To libre (ED)
To bio
Grossman y colJCEM 2008, 93:1834-40
65.0 574 43 %
57 %
TT < 3.0 ng/mL
To libre (Cálculo)
Dhindsa y colDiabetes Care 2010, 33(6):1186-92
63.6 398 45 %
33% en 1451 controles
To libre (ED)
• Los pacientes con DM2 presentan mayor incidencia de hipogonadismo (hipo o normogonadotrófico)
HIPOGONADISMO Y DIABETES
Chandel y colDiabetes Care 2008, 31:2013-7
27.4 24 33 % To libre (Cálculo)
No depende de la edad
Existe una relación inversa entre los niveles de testosterona
con obesidad visceral e insulino-resistencia.
HIPOGONADISMO Y DIABETES
Hipogonadismo
Aumento de la masa grasa
Insulino-resistencia
Menor masa muscular
Menor captación de glucosa
Síndrome Metabólico
Diabetes tipo 2?
Se incluyeron 67 varones con DM2 de 8.2 ± 7.5 años de
evolución y 92 varones no diabéticos (44 con SM, 24 con IR y
24 normales).
Evaluar y comparar los valores de testosterona total (TT) y
biodisponible (TB) en pacientes con DM2 y sujetos sin
DM2.
Evaluar los niveles de TT y TB según el grado de control
metabólico de la DM2.
EVALUACIÓN DE LOS NIVELES DE TESTOSTERONA
TOTAL Y BIODISPONIBLE EN PACIENTES CON
DISTINTOS GRADOS DE ENFERMEDAD METABÓLICA
Costanzo P, Suárez S, Álvarez A, Kozak A, Balzaretti M, Litwak L, Knoblovits P.Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear. Hospital Italiano de Buenos Aires. Argentina.
OBJETIVOS
RESULTADOS
Comparación de edad y datos antropométricos entre
pacientes con DBT 2 y pacientes sin DBT 2.
DBT2
(n=67)
No DBT 2
(n=106)
p
Edad (años) 62.6 ± 6.5 60.6 ± 7.4 ns
IMC (kg/m2) 30.0 ± 4.9 28.8 ± 4.2 ns
PC (cm) 107.3 ± 12.6 103.4 ± 9.4 ns
RESULTADOS
0
1
2
3
4
5
6
7
To total
DBT2 (n=67)
No DBT2 (n=106)
ng/mL
p=ns
4.2 ± 1.1
4.4 ± 1.6
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
To bio
p=0.004
1.47 ± 0.5
1.83 ± 0.6
ng/mL
Los pacientes con DBT2 presentaron menores niveles de To biodisponible
To bioTo total
0 2 4 6 8 10 12
Normales
IR
SM
DM24.2 ± 1.1
4.1 ± 1.2
4.2 ± 0.9
5.7 ± 2.1
TT (ng/mL)
Los sujetos normales presentan mayores niveles de TT al
compararlos con pacientes con IR, SM y DM2.
(n:67)
(n:44)
(n:24)
(n:24)
EVALUACIÓN DE LOS NIVELES DE TESTOSTERONA TOTAL Y
BIODISPONIBLE EN PACIENTES CON DISTINTOS GRADOS DE
ENFERMEDAD METABÓLICA
Niveles de TT en los diferentes desórdenes metabólicos
Niveles de TB en los diferentes desórdenes metabólicos
0 1 2 3 4 5
Normales
IR
SM
DM2
TB (ng/mL)
(n:67)
(n:44)
(n:24)
(n:24)
1.47 ± 0.5
1.75 ± 0.6
1.76 ± 0.5
2.09 ± 0.6
Los sujetos normales presentan mayores niveles de TB al
compararlos con pacientes con IR, SM y DM2.
EVALUACIÓN DE LOS NIVELES DE TESTOSTERONA TOTAL Y
BIODISPONIBLE EN PACIENTES CON DISTINTOS GRADOS DE
ENFERMEDAD METABÓLICA
NIVELES DE TB EN PACIENTES CON DM2 SEGÚN CONTROL METABÓLICO
0
0,5
1
1,5
2
HbA1C <7% (n=41) HbA1C >7% (n=26)
TB
(ng/mL)
1.56 ± 0.51.31 ± 0.4
p=0.04
EVALUACIÓN DE LOS NIVELES DE TESTOSTERONA TOTAL Y
BIODISPONIBLE EN PACIENTES CON DISTINTOS GRADOS DE
ENFERMEDAD METABÓLICA
DESCENSO DE TESTOSTERONA
EDADOBESIDAD
INSULINORESISTENCIA
ENFERMEDADES
GENERALES
DIABETES
?
Hipotálamo
LHRH
Hipófisis
Testículo
(Leydig)
LH
Testosterona
Pulsatilidad:extracciones de sangre cada 10 min por 4 h,
comenzando a las 06:00 a.m. para medición de LH, se
realizó la identificación y el cálculo de frecuencia y
amplitud de los pulsos mediante el software Pulsefit.
Prueba de LHRH: Inyección de LHRH 100 ug e.v con
medición de LH basal, 30, 60 y 90 minutos.
Prueba de HCG: medición de Testosterona Total (TT),
Biodisponible (TB), Libre (TL), Estradiol (E2), Estradiol
biodisponible (E2B) y SHBG basal y a las 72 horas
posteriores a la inyección i.m de 5000 UI HCG.
Se incluyeron 14 varones con DM2 (Grupo DM2) y 15 varones sin DM2
(Grupo control), sin diferencias en edad, IMC o perímetro de cintura.
Se realizó el cálculo de área bajo la curva para cada una de
las hormonas medidas en las pruebas de LHRH y HCG.
FUNCIÓN DEL EJE HIPOTALAMO HIPOFISO-GONADAL EN
HOMBRES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2Costanzo P, Suárez S, Litwak L, Knoblovits P
RESULTADOS
PULSATILIDAD
Los pacientes del grupo DM2 tuvieron menor frecuencia de pulsos
(menos n de pulsos) versus grupo control.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 0 1 2
Número de pulsos
Nú
mero
de p
acie
nte
s
Grupo DM2 Grupo control
0
0,4
0,8
1,2
1,6
2
Grupo DM2 Grupo control
Nú
mero
de p
uls
os
0.8 ± 0.8
1.5 ± 0.5
p=0.009
No se hallaron diferencias en la amplitud de los pulsos de LH
RESULTADOS
PULSATILIDAD
Se observó una correlación negativa entre el n de pulsos
y glucemia.
N PULSOS210
GL
UC
EM
IA (
mg
/dl)
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
r:-0.39, p=0.03
RESULTADOS
PRUEBA DE LHRH
No se hallaron diferencias en los valores absolutos ni
en el cálculo de área bajo la curva de LH basal, 30, 60
y 90 minutos post LHRH entre ambos grupos.
PRUEBA DE HCG
No se hallaron diferencias en los valores absolutos ni
en el área bajo la curva de TT, TB, TL, E2, E2B y SHBG
post HCG entre ambos grupos.
HIPOGONADISMO Y DIABETES
Hipogonadismo
Aumento de la masa grasa
Insulino-resistencia
Menor masa muscular
Menor captación de glucosa
Diabetes tipo 2
Efectos Biológicos de los
Andrógenos
• Estimulan la Formación Ósea
• Inhibe la Resorción Ósea
• Efecto Anabólico Sobre el Músculo
(aumentan la proporción de masa magra y
la fuerza muscular)
Efectos Biológicos de los
Andrógenos
• Estimulan la Hematopoyesis
• Mantienen la Libido
• Estimulan la Oxido-nítrico-sintetasa de
los cuerpos cavernosos.
• Contribuyen a la Sensación de Bienestar
Tejido adiposo
Testosterona
Adipocitos
Hipófisis
Testículo
(Leydig)
Hipotálamo
GnRH
LH
↓preadipocitos
Lipólisis
↓ LPL
↓
↓ Adipogénesis
↑ Masa Magra
↓ Insulino-resistencia
TESTOSTERONA y TEJIDO ADIPOSO
¿Por qué motivos este
paciente puede tener
disfunción eréctil?
L-Arginine eNOeNOS
GTP
GMPc
ERECCIÓN
GMPi
NO
PDE5
Célula del
Músculo liso
Endotelio
Terminal Nerviosa
ERECCIÓN
+INSULINA
TNFα
TO
El paciente vuelve a la consulta con estudios:
Mamografía
Parénquima asimétrico de mayor densidad del lado izquierdo. No
nódulos ni microcalcificaciones.
Ganglios axilares normales.
Ecografía mamaria
Aumento del espesor retromamilar izquierdo que impresiona hiperplasia
glandular, no visualizándose nódulos.
Finalmente el paciente toma una sabia decisión
y solicita turno con el Dr Suárez
