Actualización Hipercalcemia

Medicine. 2008;10(16):1029-36 1029

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Dentro del calcio plasmático pueden distinguirse dos frac-ciones, una difusible (o ultrafiltrable) y otra no difusible. Laprimera incluye a su vez el calcio iónico (Ca++), que suponeel 50% del calcio plasmático total y el calcio que se encuen-tra formando complejos con aniones como el bicarbonato oel citrato (10%). El calcio no difusible (40%) está unido aproteínas (albúmina y globulinas, fundamentalmente la pri-mera [90%]). El calcio iónico constituye la fracción fisioló-gicamente activa. Su concentración plasmática está sometidaa una regulación muy precisa. Una de las consecuencias deesta regulación es que las variaciones en la cantidad de calcioingerido no modifican la calcemia1,2. El factor regulador dela calcemia más importante es la parathormona (PTH), queestimula la salida de calcio desde el hueso (resorción ósea), sureabsorción en el túbulo renal y su absorción intestinal. Esteúltimo efecto lo desarrolla por aumentar la síntesis en el ri-ñón del metabolito activo de la vitamina D (1,25-[OH]2-D ocalcitriol). La secreción de PTH es estimulada por el des-censo de la calcemia y frenada por el calcitriol. También es-timula la secreción de PTH el descenso de los niveles demagnesio, aunque si éste es muy marcado se desarrolla elefecto opuesto: inhibición de la secreción de la hormona. LaPTH desarrolla su acción actuando sobre un receptor de su-perficie que se denomina “receptor PTH/PTHrP”, porquesobre él actúa también otra proteína, a la que nos referiremosmás adelante, denominada “PTHrP”3.

El segundo factor en importancia en la regulación de lacalcemia es la vitamina D, que, como hemos visto, intervie-ne fundamentalmente estimulando la absorción intestinal delcalcio. La vitamina D como tal es prácticamente inactiva. En el hígado experimenta una 25-hidroxilación, cuyo resul-tante, el calcidiol o 25-OH-D, se hidroxila en el riñón paraformar calcitriol, al que nos acabamos de referir. La vitami-na D y sus metabolitos se encuentran en el plasma unidos ala proteína transportadora de vitamina D y se almacenan enel tejido adiposo. El 25-OH-D es la forma más abundante, y su concentración sérica se considera el mejor exponente delestado nutricional del organismo en vitamina D (la regula-ción de su síntesis es muy laxa, por lo que aumenta si lo haceel aporte de vitamina D; en cambio, la síntesis de 1,25-[OH]2-D está controlada de forma muy precisa, y prácticamente no

PUNTOS CLAVE

Concepto. La hipercalcemia se define como unaconcentración sérica de calcio total superior a10,5 mg/dl.

Etiología. El 90% de sus causas corresponden, apartes iguales, al hiperpartiroidismo primario(HPTP) y a enfermedades tumorales. El restopuede ser debido a múltiples causas(hipertiroidismo, enfermedades granulomatosas,intoxicación por vitamina D, etc.).

Patogenia. Las hipercalcemias se dividen en dosgrandes grupos: con parathormona (PTH) elevaday con PTH baja. Al primero, por definición,pertenece el HPTH. Al segundo, las demás (conalguna excepción) • La hipercalcemia de lostumores puede deberse a PTHrP, 1,25(OH)2D ycitocinas.

Diagnóstico. La clínica de la hipercalcemia esmuy inespecífica • El diagnóstico de unahipercalcemia se basa en cuatro pasos: historia;si la historia no pone de manifiesto la causa,determinación de PTH; si la PTH no identifica unHPTH, búsqueda de un tumor (proteinograma...) yde sus mecanismos hipercalcemiantes(1,25[OH]2D...); si no se alcanza un diagnóstico conlo anterior, búsqueda específica de las distintascausas (hormonas tiroideas, 25OHD, etc.).

Tratamiento. El tratamiento de las hipercalcemiasgraves consiste en la administración de suerosalino para forzar la diuresis, seguido dezoledronato intravenoso. En las formas levespuede ser preferible la búsqueda y tratamiento dela causa.

HipercalcemiaJ. González Macías y J.L. Hernández HernándezDepartamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués

de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. RETICEF.

se deja influir por el aporte de sustrato). Para otros detallessobre la vitamina D remitimos al lector a la actualización Pa-tología de la vitamina D.

La calcitonina es una hormona de efecto hipocalcemian-te (desde el punto de vista práctico, más bien antihipercalce-miante) sin trascendencia fisiológica ni patológica conocidas.

Aunque el calcio biológicamente activo es el calcio ióni-co, no se determina rutinariamente por razones de dificultadtécnica. En su lugar se mide la calcemia total, cuyo valor nor-mal es de 8,5-10,5 mg/dl (el valor normal del calcio iónico esde 1,25-1,35 mmol/l). Dado que una fracción significativadel calcio sérico total está unida a la albúmina, modificacio-

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nes de ésta pueden alterar la calcemia total sin que realmen-te haya cambiado la concentración de calcio iónico. De ahíque se aconseje referir la calcemia total a una cifra normal dealbúmina, sumando o restando 0,8 mg/dl de calcio por cadagramo que la albuminemia se separa de 4 g/dl (calcio corre-gido = calcio total determinado – 0,8 [albuminemia en g/dl –4]). La cifra de proteínas totales puede alterarse en diversascondiciones patológicas (disminución en la desnutrición, au-mento en la hemoconcentración, etc.), pero también puedehacerlo durante el proceso de extracción de la sangre (au-mento con el uso prolongado del torniquete por extravasa-ción plasmática al incrementarse la presión capilar).

Como veremos, el diagnóstico de las hipercalcemias sue-le requerir la determinación de PTH, y en su caso de los me-tabolitos de la vitamina D. Aspectos relacionados con los co-rrespondientes procedimientos que conviene conocer son:

1. La PTH plasmática puede encontrarse en forma de mo-lécula completa (“intacta”) o de fragmentos, algunos de loscuales (fundamentalmente los que contienen el grupo carbo-xilo) no son funcionantes; debe por tanto determinarse la“PTH intacta”.

2. La proporción de vitamina D y sus metabolitos que estáunida a su proteína transportadora es mucho mayor que laque se encuentra libre en plasma o biológicamente activa; losniveles que medimos en clínica corresponden, por ello, fun-damentalmente a la primera, lo que puede justificar algunoshallazgos de interpretación difícil.

Concepto

La hipercalcemia se define como una elevación del calcio séri-co por encima del límite superior de la normalidad (de acuer-do con lo que acabamos de señalar, 10,5 mg/dl para el calciototal y 1,35 mmol/l para el calcio iónico). Su prevalencia noestá bien establecida, habiéndose situado entre un 0,1 y un7,8% de los pacientes. Probablemente, como puntos de refe-rencia puedan considerarse alrededor de un 1% en el medioambulatorio y del 3-5% en el hospitalario. Su espectro clínicoabarca desde situaciones asintomáticas hasta otras amenazan-tes para la vida, que obligan a intervenir con urgencia. La uti-lización rutinaria de autoanalizadores ha permitido la detec-ción de un elevado número de pacientes asintomáticos.

Etiología y patogenia

Las causas de hipercalcemia son muy numerosas4. Sin em-bargo, la inmensa mayoría de los casos de hipercalcemia(90%) corresponden por partes iguales a dos tipos concretosde causas: el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemiamaligna. La tabla 1 recoge una clasificación de las causas dehipercalcemia.

Hiperparatiroidismo primario

Se estudia más adelante, en un capítulo de este número, porlo que únicamente recordaremos que, dada la facilidad de la

que disponemos actualmente para detectar hipercalcemias, y que acabamos de comentar, la mayor parte de los hiperpa-ratiroidismos diagnosticados en la actualidad son leves, conhipercalcemias ligeras y asintomáticas. Incluso pueden pasarpor fases de normocalcemia. En general se debe a un adeno-ma paratiroideo.

Hipercalcemia maligna

La hipercalcemia es una complicación frecuente del cáncer5,6.Los tres tumores más frecuentemente asociados con hipercalcemiason el cáncer de pulmón, el de mama y el mieloma. De acuerdocon su mecanismo determinante la hipercalcemia malignapuede clasificarse en tres tipos, si bien los límites entre ellosno siempre están bien definidos: a) la hipercalcemia humoralmaligna; b) la hipercalcemia osteolítica, y c) otros tipos de hi-percalcemias.

Hipercalcemia humoral malignaPropia de tumores sólidos sin metástasis óseas; se debe a laproducción por el tumor de PTH related protein (PTHrP)7,proteína que presenta cierta similitud estructural y funcionalcon la PTH (de ahí su nombre). Sus causas más frecuentesson los carcinomas de células escamosas, como el que puededesarrollarse en el pulmón. También puede verse en otroscarcinomas, como el renal.

Aunque la semejanza estructural entre la PTHrP y laPTH es escasa (se limita a 8 de los primeros 13 aminoáci-dos), es suficiente para que ambas actúen sobre un mismo re-ceptor (además, es probable que existan otros receptores

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

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TABLA 1Causas de hipercalcemia

Hiperparatiroidismo

Enfermedades malignas

Causas medicamentosas

Vitamina A

Vitamina D

Tiazidas

Litio

Síndrome de leche y alcalinos

Endocrinopatías

Hipertiroidismo

Insuficiencia suprarrenal

Feocromocitoma

Vipoma

Granulomatosis

Sarcoidosis

Tuberculosis y otras infecciones granulomatosas

Otras causas

Inmovilización

Insuficiencia renal aguda (fase de recuperación)

Insuficiencia renal crónica (hiperparatiroidismo terciario; postransplante)

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Hipercalcemias de la infancia

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para cada una de ellas), lo que se traduce en la capacidad quetienen las dos para aumentar la calcemia y la fosfaturia. En-tre ambos, sin embargo, existen algunas diferencias. Porejemplo, pese a que tanto la PTH como la PTHrP aumen-tan in vitro la producción de 1,25-(OH)2-D3, en la hipercal-cemia humoral maligna (HHM) dicho metabolito no sueleestar aumentado (de hecho, ocurre lo contrario). Otra dife-rencia se refiere al equilibrio ácido-base, ya que en la HHMse desvía hacia la alcalosis, mientras que en el hiperparatiroi-dismo tiende a hacerlo hacia la acidosis hiperclorémica. Nose conocen las razones que determinan estas diferencias en-tre la HHM y el hiperparatiroidismo primario.

Hipercalcemia osteolíticaSe produce en dos situaciones distintas: los tumores sólidoscon metástasis osteolíticas y el mieloma.

El tumor sólido más característicamente productor de hi-percalcemia por metástasis osteolíticas es el cáncer de mama.Habitualmente, la hipercalcemia se desarrolla en él en fasesmuy avanzadas, cuando la metastatización ósea es extensa.Probablemente intervienen varios tipos de mediadores: poruna parte, la PTHrP, producida en esta ocasión de forma pa-racrina en las células tumorales metastásicas; por otra, citoci-nas producidas por las propias células tumorales y por célulasinmunes (interleucina [IL]-1, factor de necrosis tumoral[TNF]�, IL-6). El hecho de que la PTHrP sea producida porlas células tumorales metastásicas, aunque no lo sea por lasdel tumor primitivo, se considera debido a que la destrucciónósea propia de las metástasis libera del hueso TGF�, que ac-túa localmente sobre las células tumorales metastásicas indu-ciendo en ellas la producción de PTHrP. El fenómeno tienefisiopatológicamente mucho interés, porque a su vez laPTHrP promueve resorción ósea y mayor liberación deTGF�, con lo que se cierra un círculo vicioso. En el mielo-ma el principal mecanismo responsable de la hipercalcemiaestá constituido por las citocinas (IL-1, TNF�, IL-6).

En las metástasis osteolíticas se produce una reacción os-teoblástica, lo que determina un aumento de fosfatasa alcali-na y la aparición de focos de captación en la gammagrafíaósea, hecho que tiene interés diagnóstico. En cambio, en elmieloma, debido a la presencia de factores inhibidores de lososteoblastos, como el DKK1, lo habitual es que no se pro-duzca ninguna reacción osteoblástica, por lo que en él ni estáelevada la fosfatasa alcalina, ni hay captación gammagráfica.

Otras hipercalcemias malignasTambién pueden producir hipercalcemia algunos linfomas yleucemias. Los mecanismos son diversos. Aproximadamenteen la mitad de los casos (fundamentalmente linfomas nohodgkinianos) el mecanismo es la producción de citocinas,posiblemente con alguna contribución de la PTHrP. Éstadesempeña un papel primordial en la leucemia/linfoma decélulas T del adulto, producida por el retrovirus HTLV-I,en la que la hipercalcemia es enormemente frecuente. En elotro 50% de los procesos linfomatosos (principalmente laenfermedad de Hodgkin) la hipercalcemia parece deberse ala producción de calcitriol. En estos casos la hipercalcemiapuede mostrar clara fluctuación estacional, aumentando enlas épocas en que la radiación solar determina mayor síntesis

cutánea de vitamina D y, por tanto, mayor oferta del precur-sor del calcitriol. Es posible que en algunos casos la hiper-calcemia tumoral se deba a mecanismos diferentes de los ci-tados. En algunas ocasiones, por ejemplo, se ha planteadoimplicar a las prostaglandinas. En algún caso excepcional lahipercalcemia tumoral parece haberse debido a la secreciónde auténtica PTH por parte del tumor.

Causas medicamentosas

Vitamina APuede producir hipercalcemia cuando se ingiere en cantida-des de 50.000-200.000 UI/día, que son 10-20 veces superio-res a las recomendadas. Los individuos que ingieren vitaminaA en grandes cantidades suelen padecer trastornos cutáneos(acné) o visuales. La intoxicación por vitamina A determina,además, dolores óseos, hepatomegalia, disfunción hepática,demencia y dermatitis. Se considera que esta vitamina esti-mula la resorción osteoclástica y favorece el desarrollo defracturas.

Vitamina DConduce a hipercalcemia sólo en situaciones de intoxicación,lo que suele requerir dosis muy elevadas, superiores a 10.000UI/día (en general del orden de 30.000-50.000 UI/día)8. Do-sis menores pueden producir hipercalcemia si se añade otrofactor (inmovilización e ingestión de tiazidas). El hecho deque el paciente se haya mantenido con calcemias estables pre-viamente (incluso años) con la misma dosis de vitamina no laexcluye como posible causa de hipercalcemia. Las razones deque una misma dosis pase a ser tóxica no se conocen bien. Sehan implicado el adelgazamiento rápido (en relación con unasalida brusca de vitamina D de sus depósitos en el tejido gra-so) y la adición de otro factor hipercalcemiante. Dado que lavitamina D no sólo aumenta la calcemia, sino también la fos-fatemia, la intoxicación con ella es especialmente peligrosapor la tendencia a producir nefrocalcinosis y, en general, cal-cificación de partes blandas. Por otra parte, dada la larga du-ración tanto del efecto de la vitamina D como del 25-OH-D(semanas), el cese de su consumo no conduce a la correccióninmediata de la hipercalcemia, y obliga al seguimiento del pa-ciente durante unos meses. Si la intoxicación ha sido por1,25-(OH)2-D, la corrección es mucho más rápida (días), yaque su semivida es más corta. Un último aspecto que convie-ne conocer respecto de la intoxicación por vitamina D es quecursa con cifras séricas de 25-OH-D muy elevadas (superio-res a 100 ng/ml), pero con valores de 1,25-(OH)2-D norma-les. La normalidad del 1,25-(OH)2-D se debe a lo estricto delcontrol de su síntesis, pero en cualquier caso puede ser másaparente que real, ya que su forma libre puede estar aumen-tada, impidiendo el exceso de 25-OH-D su unión a la proteí-na transportadora. Por otra parte, debe recordarse que el 25-OH-D, aunque menos activo que el 1,25-(OH)2-D3, poseecierto grado de actividad, y su concentración en la intoxica-ción por vitamina D puede alcanzar valores suficientes paraque ésta se ponga de manifiesto. Algunos preparados de usotópico para el tratamiento de enfermedades cutáneas contie-nen análogos de la vitamina D y pueden causar hipercalcemia.

HIPERCALCEMIA

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TiazidasPueden producir hipercalcemia por aumentar la reabsorcióntubular del calcio, y tal vez además por estimular la secreciónde PTH. Es posible que algunos casos correspondan a hi-perparatiroidismos larvados puestos de manifiesto por la tia-zida.

LitioPuede determinar una situación de hipercalcemia que recuer-da el hiperparatiroidismo, con aumento de la PTH9. Se haapuntado que podría modificar el punto de regulación de la cal-cemia por las glándulas paratiroides, elevándolo. De hecho, seconsidera que el litio puede provocar hiperplasia paratiroidea y facilitar la aparición de los adenomas. Hasta el 10% de los enfermos tratados con litio pueden desarrollar hipercalcemia.

TeofilinaLa intoxicación por teofilina puede cursar con hipercalcemialeve.

Síndrome de leche y alcalinosConsiste en una forma de hipercalcemia producida por coin-cidir un aumento en la ingesta de calcio con una alcalosismetabólica, que determina un incremento en su reabsorciónrenal. El ejemplo típico es la toma de carbonato cálcico engrandes cantidades (se ha señalado la cifra de 3 g) bien porproblemas gástricos, bien por problemas óseos. El fenómenose ve facilitado si además existe insuficiencia renal u otra cau-sa de alcalosis metabólica (contracción de volumen, en queademás puede estar disminuido el filtrado glomerular)10,11.

Causas endocrinológicas

Hipertiroidismo12

Produce hipercalcemia en un 15-20% de los casos. Suele serleve y se debe a una exaltación de la resorción ósea.

Insuficiencia suprarrenalPuede cursar con hipercalcemia por razones no bien aclaradas.

FeocromocitomaPuede determinar hipercalcemia por sí mismo, aparte de po-der hacerlo por asociarse con hiperfunción paratiroidea (neo-plasia endocrina múltiple de tipo 2A). En el primer caso sedebe a PTHrP.

VipomaOtra causa de hipercalcemia endocrina es el vipoma. Se tra-ta de un tumor raro, pero la aparición en él de hipercalcemiaes frecuente.

Enfermedades granulomatosas

La enfermedad granulomatosa más típicamente determinan-te de hipercalcemia es la sarcoidosis. Hasta el 10% de los pa-cientes afectos presentan cifras elevadas de calcio en sangre,y hasta el 50% en orina. El mecanismo estriba en la produc-

ción por el macrófago del tejido sarcoideo de 1,25-(OH)2-D3. A diferencia de la 1�-hidroxilasa de la célula tubular re-nal, la del macrófago no está sometida a estímulo por laPTH ni a inhibición por la 1,25-(OH)2-D3. En cambio, esestimulada por el interferón gamma e inhibida por los corti-coides. La sarcoidosis que cursa con hipercalcemia suelecomportar lesiones extensas y crónicas13.

También se ha descrito hipercalcemia en otras enferme-dades granulomatosas, como la tuberculosis4,14.

Una particularidad interesante en la hipercalcemia de lasgranulomatosis es que puede agravarse con la exposición a laluz solar, por las razones comentadas a propósito de los lin-fomas.

Otras causas de hipercalcemia

Inmovilización prolongadaPuede producir hipercalcemia cuando se asocia con un au-mento del recambio óseo (infancia, enfermedad de Paget,metástasis óseas, hipertiroidismo) e incluso aunque éste seanormal, si la inmovilización es estricta (ictus, síndrome deGuillain-Barré). La razón es que la ausencia de estímulo me-cánico (soporte del peso corporal) estimula la resorción ósea.La hipercalcemia se desarrolla cuando la cantidad de calcioliberado por el hueso excede la capacidad de eliminación re-nal (de acuerdo con ello es más frecuente la hipercalciuriaque la hipercalcemia; de hecho, la nefrolitiasis es una cono-cida complicación de la inmovilización). Si el enfermo pade-ce una enfermedad hipercalcemiante de base (hiperparatiroi-dismo) la inmovilización puede provocar una auténtica crisishipercalcémica, con riesgo de muerte.

Fase de recuperación de la insuficiencia renal agudaPuede cursar con hipercalcemia, particularmente cuando seha asociado a lesión muscular (síndrome de aplastamiento).Algunos autores lo atribuyen a la liberación de calcio depo-sitado previamente en el músculo lesionado, y otros a la per-sistencia de elevación de la PTH más allá de la fase en que lahipocalcemia estimula su secreción.

Insuficiencia renal crónicaPuede observarse hipercalcemia si el hiperparatiroidismo se-cundario se transforma en terciario. También puede haberladespués del transplante renal, por la lentitud de la involuciónde las paratiroides previamente hiperplásicas.

Se ha descrito también una hipercalcemia inducida porcalcitriol de carácter idiopático (es decir, en ausencia de en-fermedad que justifique el aumento de calcitriol).

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (o hipercalcemiafamiliar benigna)Es un raro trastorno autosómico dominante caracterizadopor hipercalcemia leve, hipocalciuria y PTH moderadamen-te elevada (lo que puede prestarse a confusión con el hiper-paratiroidismo primario), que se manifiesta desde la infancia.El trastorno básico consiste en una alteración del sensor delcalcio, tanto en las células tubulares renales como en las delas glándulas paratiroides, de forma que está elevado el pun-


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to de regulación de la calcemia. La paratiroidectomía subto-tal no corrige la hipercalcemia.

Fisiopatología

Los mecanismos a través de los que la hipercalcemia desa-rrolla su efecto nocivo sobre el organismo son varios. En pri-mer lugar, deprime la actividad de los tejidos excitables, loque se traduce en manifestaciones neurológicas (depresiónde la conciencia), digestivas (estreñimiento) y del aparato lo-comotor (debilidad muscular).

En segundo lugar, en el riñón determina una disminu-ción en la capacidad de concentración de la orina, dando lu-gar a una poliuria que puede llevar a la deshidratación del en-fermo. En tal caso, la disminución del filtrado glomerularimpedirá la eliminación de calcio por el riñón, con lo que lahipercalcemia se agravará bruscamente.

Por otra parte, la hipercalcemia, especialmente si coinci-de con cifras altas de fosfato, tiende a determinar el depósi-to de fosfato cálcico en los tejidos blandos, lesionándolos. Eldepósito más característico ocurre en el riñón, donde produ-ce nefrocalcinosis, que puede determinar las manifestacionespropias de una nefritis intersticial, e incluso insuficiencia re-nal. En la vía urinaria el aumento del calcio filtrado puedeprovocar litiasis cálcica.

Otros efectos atribuidos a la hipercalcemia reconocenmecanismos menos claros, como la hipertensión (que se harelacionado con la facilitación de la vasoconstricción), lapancreatitis o la úlcera péptica.

Manifestaciones clínicas

La intensidad de los síntomas de la hipercalcemia dependepor un lado del grado de ésta, y por otro de la velocidad conque se instaura. Como norma general la hipercalcemia sueleser asintomática por debajo de 12 mg/dl y sintomática porencima de 14 mg/dl. Entre estos dos valores la condición clí-nica del enfermo es difícil de prever. Debe tenerse en cuen-ta que gran parte de las manifestaciones (debilidad, vómitos,depresión de la conciencia) son bastante inespecíficas, demanera que es difícil decidir si se deben a ella o a la enfer-medad de base que la determina15.

Manifestaciones digestivas

Las manifestaciones digestivas son, en general, las primerasen aparecer. El paciente presenta en primer lugar anorexia yestreñimiento, seguidos por náuseas y vómitos. Estos últi-mos son especialmente frecuentes si el aumento de la calce-mia ha sido brusco.

Manifestaciones renales

La poliuria no suele ser llamativa, aunque sí lo suficiente-mente intensa como para determinar nicturia y polidipsia, e

incluso para deshidratar al enfermo, produciendo insuficien-cia renal prerrenal. La nefrocalcinosis puede además dar lu-gar a hipertensión e insuficiencia renal crónica.

La litiasis renal es propia del hiperparatiroidismo, aunquepuede aparecer en otras situaciones, como la inmovilización.

Manifestaciones neuropsiquiátricas

El enfermo puede referir dificultad para la concentración,apatía e incluso depresión. También pueden observarse som-nolencia y confusión.

La hipercalcemia cursa en ocasiones con debilidad mus-cular, fundamentalmente proximal. En el electromiogramaaparecen alteraciones inespecíficas.

Manifestaciones cardiovasculares

Ya hemos comentado la posibilidad de hipertensión. En elelectrocardiograma se observa un acortamiento del intervaloQT. Puede producir bradicardia y bloqueo auriculoventricu-lar de primer grado, aunque en principio no determina arrit-mias ni trastornos de la conducción graves. Sin embargo, aumenta la sensibilidad a la digital.

Crisis hipercalcémicas

La crisis hipercalcémica se caracteriza básicamente por tresfenómenos: deshidratación, insuficiencia renal y disminución delnivel de conciencia que evoluciona hacia el coma. Puede obser-varse conjuntivitis con prurito por depósito de sales de cal-cio en la conjuntiva (“ojo rojo”). El factor desencadenantede la crisis hipercalcémica puede variar: encamamiento, in-suficiencia renal (mieloma), etc. Desde luego puede deber-se simplemente a que la enfermedad de base tienda a pro-ducir por sí misma grandes elevaciones de la cifra de calciosérico (carcinoma paratiroideo).

La crisis hipercalcémica es más frecuente en los ancianos,pudiendo constituir la forma de presentación del trastorno.

Otras manifestaciones

La precipitación de fosfato cálcico en la piel puede provocarprurito y excepcionalmente necrosis cutánea. En la córneaesta precipitación produce calcificaciones en los bordes ex-terno e interno, visibles cuando son intensos si se iluminanlateralmente. Si es muy extensa se dispone a través de la cór-nea horizontalmente (queratopatía en banda).

Diagnóstico

La hipercalcemia suele diagnosticarse casualmente, ante elhallazgo de una cifra elevada de calcio entre los resultados deanálisis solicitados de forma rutinaria. El primer paso es re-petir la determinación para confirmar la hipercalcemia, y,

HIPERCALCEMIA

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desde luego, realizar la correspondiente corrección según lacifra de proteínas. Si la cifra de calcio total proporciona re-sultados dudosos debe analizarse el calcio iónico. En la hi-percalcemia del mieloma esta determinación está especial-mente aconsejada, ya que las proteínas patológicas puedenpresentar una afinidad anormal por el calcio, que al no serconocida no permite la corrección de la calcemia total.

Si no se efectúa la determinación de calcio sérico total demanera sistemática, debe hacerse de forma dirigida en pa-cientes con enfermedad (mieloma, procesos neoplásicos) oen tratamiento (litio) potencialmente hipercalcemiantes.También debe determinarse en presencia de alteracionespropias de la hipercalcemia (litiasis renal, nefrocalcinosis).Está incluso aconsejada su determinación en presencia de al-teraciones menos específicas (poliuria y polidipsia, vómitosde repetición y disminución de la conciencia) si no se en-cuentra una explicación convincente para ellas.

Diagnóstico diferencial

Las dos causas más frecuentes de hipercalcemia son el hiper-paratirodismo primario y las enfermedades malignas. Enconjunto suponen el 90% de los casos. Por lo tanto, ante unahipercalcemia el primer paso diagnóstico debe orientarse aconfirmar o descartar estas dos posibilidades.

El hiperparatiroidismo primario con frecuencia es pocosintomático, por lo que constituye la causa más frecuente dehipercalcemia en el medio ambulatorio (90%). Los procesosmalignos lo son en las hipercalcemias de los enfermos hospi-talizados (60%)16. La distinción entre ambos se establece de-terminando la cifra de PTH, que está elevada en el hiperpa-ratiroidismo e inhibida en la hipercalcemia tumoral. Debetenerse en cuenta que el hiperparatiroidismo y las neoplasiastienden a asociarse17.

La determinación de la PTH sirve no sólo para distinguirel hiperparatiroidismo primario de las hipercalcemias tumo-rales, sino también de las demás causas de hipercalcemia enque la propia elevación de calcio sérico inhibe la secreción dela hormona. Son excepción las siguientes situaciones diferen-tes del hiperparatiroidismo primario que pueden cursar conPTH alta: hiperparatiroidismo terciario, hipercalcemia hipo-calciúrica familiar, intoxicación por litio e hipercalcemia portiazidas, que se identifican por el contexto clínico, excepto lasegunda, en que el diagnóstico se efectúa identificando la hi-pocalciuria (ver la Actualización Trastornos de las paratiroides).En el caso de tiazidas deben repetirse los análisis (calcemia yPTH) a los dos o tres meses de suspender la medicación an-tes de aceptar su papel causal.

La mayor parte de las hipercalcemias malignas se desa-rrollan en el seno de procesos tumorales previamente cons-tatados y, en general, avanzados. De no ser conocida la exis-tencia del tumor, lo habitual es que el estudio clínico loponga de manifiesto. Por otro lado, la mayor parte de las hi-percalcemias tumorales cursan con PTHrP elevada.

En cualquier hipercalcemia de diagnóstico difícil debendeterminarse las hormonas tiroideas y las concentraciones de25-OH-D (intoxicación por vitamina D) y de 1,25-(OH)2-D3

(procesos granulomatosos). En algunos casos dudosos es útil

la prueba de supresión con corticoides (120 mg/día de hidro-cortisona durante 7 días), ya que éstos disminuyen la hiper-calcemia en la intoxicación por vitamina D, los procesos gra-nulomatosos, el mieloma, los linfomas y las metástasis porneoplasia mamaria. Si con lo anterior no se alcanza el diag-nóstico debe realizarse una biopsia de médula ósea.

Tratamiento

Las hipercalcemias inferiores a 12 mg/dl suelen ser asintomá-ticas y no requieren tratamiento urgente. Entre 12 y 14 mg/dlel criterio para decidir la actitud a seguir depende de la exis-tencia de manifestaciones y de su intensidad. Por encima de14 mg/dl debe instaurarse tratamiento de inmediato. A lahora de valorar las manifestaciones conviene tener en cuentaque, dada la inespecificidad de las manifestaciones de la hi-percalcemia, pueden atribuirse a ésta síntomas o signos queen realidad reconocen otro origen. Siempre que sea posible setratará también la enfermedad subyacente.

Medidas generales

En las hipercalcemias sintomáticas debe administrarse suerosalino18, tanto para aumentar el filtrado glomerular (habitual-mente descendido por la deshidratación que suele presentarel enfermo) como porque la natriuresis aumenta las pérdidasurinarias de calcio. Se aconseja administrar 3-4 litros/día,aunque la cantidad depende del estado de hidratación del en-fermo y de la situación de su aparato circulatorio. Con larehidratación la calcemia suele descender 1,2-2,5 mg/dl.

Los diuréticos de asa (furosemida) facilitan la excreciónurinaria de calcio, por lo que también se ha preconizado suuso. Sin embargo, pueden facilitar la depleción de volumen,por lo que, en principio, sólo están aconsejados si hay riesgode sobrecarga del mismo. No obstante, algunos médicos de-fienden su administración una vez hidratado el enfermo a ladosis de 20 mg de furosemida intravenosa cada 6-12 horas,vigilando los efectos secundarios (posible pérdida de volu-men e hipopotasemia). Algunos enfermos desarrollan hiper-natremia por perder más agua que sodio. En tales casos debemodificarse el tipo de líquido administrado.

Tratamiento específico

Cuando las medidas anteriores no han sido suficientes y lacalcemia permanece por encima de 12 mg/dl deben adminis-trarse fármacos que actúan sobre la resorción ósea18,19.

Bisfosfonatos20,21

En el tratamiento de la hipercalcemia aguda se administran porvía intravenosa. El fármaco de elección es el zoledronato22, quenormaliza la calcemia en el 90% de los enfermos y es cómodode administrar (15 minutos de perfusión). La calcemia descien-de hacia el segundo día y se normaliza hacia el tercero o cuar-to, manteniéndose en general más de 4 semanas. Se utiliza a ladosis de 4 mg. Cuando recurre la hipercalcemia (3-4 semanas)


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se vuelve a administrar. Dado su potencial efecto nefrotóxicodebe valorarse la función renal antes y después de su adminis-tración. Como alternativa disponemos del pamidronato, queha sido el más empleado hasta ahora. Se utiliza a la dosis de 60-90 mg en perfusión endovenosa a lo largo de 2-4 horas. El por-centaje de enfermos en los que normaliza la calcemia es algomenor (alrededor del 70%) y su efecto menos duradero (unastres semanas). Salvo que la calcemia sea superior a 16 mg/dl noes recomendable pasar de 60 mg. El ibandronato parece simi-lar al pamidronato, y se utiliza a la dosis de 4-6 mg cada 3-4 se-manas, pudiendo administrase en forma de bolo, en un espaciode pocos minutos. Los bisfosfonatos intravenosos pueden pro-ducir un cuadro pseudogripal (reacción de fase aguda). Su ad-ministración repetida puede ocasionar necrosis mandibular.

CalcitoninaEs menos potente que los bisfosfonatos y tiene la ventaja deque su acción es más rápida, manifestándose su efecto a las po-cas horas de su administración. El efecto máximo, que no su-pera los 2 mg/dl de descenso de la calcemia, se consigue entrelas 12 y las 24 horas. Su administración puede efectuarse porvía subcutánea o intramuscular, a la dosis de 4-8 UI/kg de cal-citonina de salmón cada 6-12 horas. La mayor rapidez de suefecto hace que esté aconsejado su uso precoz en las hipercal-cemias graves, al tiempo que se comienza la administración delfármaco de acción más lenta (bisfosfonato). Deja de ser efecti-va al cabo de 3-4 días, probablemente por la disminución delos receptores. La calcitonina puede provocar náuseas, moles-tias abdominales y sofocos que no tienen mayor trascendencia.

Nitrato de galioSe administra por vía intravenosa a la dosis de 200 mg/m2 desuperficie en 1 litro de suero perfundido a lo largo de 24 ho-ras, diariamente durante 5 días consecutivos. Es potencial-mente nefrotóxico y no debe utilizarse si la creatinina séricaes superior a 2,5 mg/dl, o si el paciente está recibiendo otrosfármacos potencialmente lesivos para el riñón. Su efecto co-mienza a notarse hacia los dos o tres días de su administra-ción y dura unos 8 días. Su uso está menos establecido que elde los bisfosfonatos23.

GlucocorticoidesSólo son eficaces en algunos tipos de hipercalcemia (linfoma,mieloma, intoxicación por vitamina D, enfermedades granu-lomatosas), pero en ellos pueden ser muy útiles. Pueden pro-barse a la dosis de 20-40 mg/día de prednisona durante 3-5días. Su eficacia debe recordarse en especial en casos en quepueden estar contraindicados algunos de los fármacos co-mentados más arriba (insuficiencia renal).

FosfafoEl fosfato intravenoso puede disminuir rápida e intensa-mente la calcemia, con el riesgo, sin embargo, de provocarla precipitación de fosfato cálcico en los tejidos blandos, loque puede conducir a lesión tisular y a la muerte del pa-ciente. Su uso sólo está justificado en situaciones de extre-mo riesgo (calcemias > 20 mg/dl). En principio es preferibleno contar con el fosfato en el arsenal terapéutico de la hi-percalcemia.

HemodiálisisLa hemodiálisis en casos de especial urgencia (calcemias de18-20 mg/dl) y resistencia a otras formas terapéuticas puedesalvar la vida. Además, está indicada en casos de hipercalce-mia con insuficiencia renal, especialmente si esta situacióncontraindica la utilización de fármacos antirresortivos.

MovilizaciónEn cuanto se pueda se intentará que el enfermo deje de estarencamado, ya que la inmovilización favorece la hipercalce-mia. Debe instarse al paciente a que deambule.

Hipercalcemias crónicas ligeras

En general su tratamiento es el de su causa, pero en ocasio-nes no puede llevarse a cabo. En tal caso pueden adminis-trarse bisfosfonatos orales.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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