ACTUALIZACIONES EN ASMA Coordinación científica:

Dr. Vicente Plaza

Servicio de Neumología Hospital de la Santa Creu iSant Pau. Barcelona.

Coordinación científica: Dr. Vicente Plaza. Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

1. Fenotipos y endotipos de asma. Dr.Julio Delgado. Unidad de Gestión Clínica. H. Virgen Macarena,Sevilla.

2. Comorbilidades del asma. Dra. Eva Martínez Moragón. Servicio de Neumología. H.Dr. Peset, Valencia. 3. Nuevas combinaciones ICS/LABA en el tratamiento de mantenimiento del asma. Dr.Luis Manuel Entrenas. Servicio de Neumología. H. Reina Sofía, Córdoba.

4. Papel de los dispositivos para la inhalación de fármacos en la vida real. Dr.José Ignacio Prieto. Médico de Familia. Centro de Salud de Navalmoral de la Mata, Cáceres.

5. Adhesión al tratamiento inhalado. Dr.Antolín López Viña. Servicio de Neumología. H. Puerta de Hierro, Majadahonda. Madrid.

6. Control del asma y de las exacerbaciones como objetivo terapéutico y su tratamiento por parte de las guías. Dr.Santiago Quirce. Servicio de Alergología. H. La Paz, Madrid.

7. El asma en la vida real. (Estudios de práctica clínica y surveys). Dr.Enrique Mascarós. Médico de Familia. Centro de Salud Fuente de San Luís, Valencia.

3-8 PÁG.

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ÍNDICEACTUALIZACIONES EN ASMA

Esta información es de carácter científico y técnico y está dirigida a los profesionales de la salud facultados para prescribir o dispensar medicamentos en España con finalidades formativas y educativas siendo, por tanto, necesaria una formación especializada para su correcta interpretación (en adelan-te Contenidos). Los Contenidos están compuestos por opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de los autores que figuran como tal en cada una de las partes del mismo, reproducidos de una manera fiel y honesta con respecto a la información profesionalmente analizada por los mis-mos en estricto cumplimiento de la normativa vigente y respetando los derechos de propiedad intelectual que pudieran existir sobre los mismos. Los Contenidos pueden no coincidir necesariamente con la documentación científica o ficha técnica correspondiente aprobada por las autoridades sa-nitarias competentes, recomendándose encarecidamente su contraste con la información científico-técnica disponible en cada momento y su consul-ta con el departamento científico correspondiente. MUNDIPHARMA únicamente recomienda el uso de sus productos de acuerdo con el contenido de sus respectivas fichas técnicas y en las indicaciones debidamente autorizadas. La combinación a dosis fija de fluticasona propionato y formoterol fu-marato está indicada para el tratamiento regular del asma, cuando la administración de una combinación sea apropiada: para pacientes no controla-dos adecuadamente con corticosteroides inhalados y con agonistas β2 de acción corta administrados “a demanda” o para pacientes adecuadamen-te controlados con un corticosteroide por vía inhalatoria y un agonista β2 de acción prolongada. Acceso a la ficha técnica en: www.aemps.gob.es/cima

PRÓLOGO

ACTUALIZACIONES EN ASMA es un proyecto docente que tiene como principal objetivo actualizar (de ahí su nombre), de una forma rápida y amena, los conocimientos del lector relacionados con la en-fermedad asmática. Para ello hemos seleccionado, entre otros temas, aspectos relacionados con el diagnóstico (fenotipos y endotipos de asma, co-morbilidades del asma), el tratamiento (nuevas combinaciones de ICS/LABA, inhaladores) y el ma-nejo clínico-práctico en general (asma en vida real, control del asma y de las exacerbaciones, adhesión terapéutica). Los textos han sido de-sarrollados por prestigiosos expertos en asma, provenientes de los ámbitos de la Neumología, Alergología y Atención Primaria.

Dr. Vicente Plaza Moral. Coordinador de ACTUALIZACIONES EN ASMA.

Diseño y realización a cargo de Medical Media , scp®

Es conocido que los rasgos característicos del asma son la obstrucción reversible de la vía respiratoria y la hiperreactividad bronquial en el entorno de una inflamación de la mucosa y submucosa de la propia vía respiratoria. En la mayoría de los pacientes as-máticos, el elemento sobre el que pivotan estas alte-raciones fisiopatológicas es el alérgeno y la respues-ta inmunológica hacia el mismo 1.

Sin embargo, existen datos en contra de esta visión lineal de la fisiopatología del asma: las drogas inmu-nosupresoras tienen un valor limitado en el trata-miento de pacientes asmáticos y su administración continuada en sujetos trasplantados no disminuye el riesgo de asma en niños y adolescentes. Asimis-

mo, la atopia, como factor de riesgo para el asma, tiene escaso valor predictivo positivo y negativo 2.

Por otra parte, aunque la eosinofilia puede ser el marcador de distintas características del asma como la actividad inflamatoria, la susceptibilidad a la exacerbación o la respuesta a determinados tra-tamientos, es un rasgo que también está presente en atópicos no asmáticos: los pacientes con rinitis alérgica y sin asma responden a la inhalación del alérgeno con un aumento de la inflamación eosi-nofílica muy similar a la observada en los pacientes con asma bronquial alérgica. Además, no existe una clara correlación entre activación eosinofílica e hi-perreactividad bronquial 2.

Autor

Julio Delgado RomeroUnidad de Gestión Clínica de Alergología.

Hospital Virgen Macarena, Sevilla.

Fenotipos y endotipos de asma

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Por tanto, cada vez parece más evidente que el concepto de asma como entidad clínica independiente e individualizada en sus ma-nifestaciones es poco realista. Para entender esta diversidad, en los últimos años, parte de los esfuerzos de investigación en asma se han derivado hacia la definición de los distintos fenotipos de la enfermedad. Entendemos por fenotipo las características observables de un individuo que resultan de la interac-ción entre los genes que poseen (genotipo) y el ambiente. Su desarrollo es un intento de clasificación de una enfermedad, de la que actualmente sabemos que es, en realidad, un síndrome que incluye entidades nosológicas que pueden presentar características comu-nes que las diferencien. Además, y esto es lo más importante, estas variantes pueden tener implicaciones terapéuticas y pronósticas3.

Las primeras clasificaciones del asma se basaron en la etiología, comenzando con la clásica subdivisión entre asma intrínseca y extrínseca4. Estos dos fenotipos se han utili-zado de forma generalizada hasta hace poco tiempo. Posteriormente se añadieron otros fenotipos relacionados con la causa desen-cadenante, como el asma inducida por ácido acetilsalicílico, por el ejercicio, la menstrua-ción o el asma ocupacional5. En los últimos años, los criterios de clasifi-cación se han basado fundamentalmente en características inflamatorias (Eosinofílico/neutrofílico) o clínicas. De hecho, las guías actuales de manejo del asma han categoriza-do esta enfermedad dependiendo de la gra-vedad inicial (basada en criterios clínicos y funcionales) previa al tratamiento así como el grado de control alcanzado una vez instau-rado el tratamiento. Además, en la clasifica-ción del asma según características clínicas también se han empleado criterios como la edad de comienzo, la predisposición a las exacerbaciones, la coincidencia con obesi-dad, el grado de reversibilidad a la obstruc-ción e hiperrespuesta bronquial o la resisten-cia al tratamiento esteroideo6. Sin embargo, pese a las pretendidas ventajas que aporta la clasificación de los pacientes asmáticos en estos subgrupos, existen casos que no parecen encajar en los esquemas fi-

siopatológicos, terapéuticos y pronósticos generados de la clasificación del asma en di-ferentes fenotipos. Probablemente, muchos factores independientes al asma, como la adherencia al tratamiento u otras patologías médicas asociadas, pueden estar influyendo sobre la evolución de estos pacientes. O qui-zás estos otros factores no son tan relevantes y el problema radica en la incapacidad de la clasificación por fenotipos para definir co-rrectamente “asmáticos idénticos”. En efecto, el modelo de clasificación de los pacientes asmáticos en diferentes fenotipos presenta limitaciones evidentes: el asma es una enfermedad poligénica, con un patrón de herencia compleja, muy diferente de las enfermedades monogénicas en las que la in-teracción gen-ambiente es limitada. Por el contrario, en el asma, el fenotipo final depen-derá de las pequeñas modificaciones aditivas de los numerosos genes implicados, por lo que las posibles interacciones genético-am-bientales son incalculables, limitando la cla-sificación fenotípica del asma.Además, aunque los fenotipos pueden indi-car formas de presentación, factores desen-cadenantes, y respuesta al tratamiento comu-nes, no están necesariamente relacionados con los procesos fisiopatológicos que están en el sustrato de la enfermedad.

Endotipos asmáticos

Recientemente se ha propuesto el término endotipo en un intento de ordenar la gran variabilidad de la enfermedad y la comple-jidad clínica y de sus mecanismos básicos. Entendemos por endotipo (contracción de endofenotipo) a un subtipo de una enfer-medad que se define funcional y patológica-mente por un mismo mecanismo molecular. En el asma existen varios endotipos especí-ficos con distintos rasgos clínicos, bajo las que subyacen causas moleculares diversas y distintas respuestas al tratamiento. Mientras que las características fenotípicas represen-tan observaciones de la dimensión clínica del asma, la clasificación del asma en endotipos establece diferencias entre los distintos me-canismos capaces de producir la enfermedad7 (Tabla 1).

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TABLA 1

Criterios de clasificación del asma.

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Aunque los endotipos de asma aún no han sido completamente caracterizados, los trabajos actuales se basan en diversos pa-rámetros considerados relevantes en la pa-togénesis de la enfermedad (características clínicas, biomarcadores, fisiología pulmonar, genética, histopatología, epidemiología y res-puesta al tratamiento) como características definitorias de cada endotipo. La presencia de comorbilidades (como rinitis u obesidad) no se incluye entre estos parámetros ya que, si bien pueden influir en el fenotipo del asma e interactuar con diferentes procesos fisiopa-tológicos, no definen el mecanismo básico de la enfermedad8.

Un factor adicional que puede contribuir a las manifestaciones de la enfermedad asmá-tica es el comportamiento del paciente, como la adherencia al tratamiento o el tabaquismo. Este aspecto puede influir en la gravedad de diversas características observables del asma, como la presencia de síntomas, la inflama-ción o la función pulmonar y puede afectar a la evolución de la enfermedad a largo plazo, aunque siempre de forma independiente del mecanismo fisiopatológico original, por lo que tampoco se incluyen dentro

de los parámetros que definen un determina-do endotipo.

En los últimos años, se han realizado diver-sas clasificaciones del asma en relación con sus características fisiopatológicas9. Sin em-bargo, aunque esta nueva forma de catego-rización del asma ofrece evidentes ventajas diagnósticas y terapéuticas, la definición de un determinado endotipo, con sus particu-laridades clínicas, de función pulmonar, ge-néticas, histopatológicas, epidemiológicas, pronósticas y de respuesta a tratamiento, en ocasiones requieren técnicas complejas para su correcta clasificación, lo que dificulta la realización de estudios prospectivos amplios que validen la solidez de las diversas clasi-ficaciones propuestas. Así, para una clasi-ficación definitiva, es necesario conocer en profundidad los mecanismos específicos de cada endotipo, incluyendo estudios de ge-nética y de funcionalidad de las células es-

tructurales de las vías respiratorias, que per-mitan la descripción de biomarcadores que puedan facilitar un diagnóstico más preciso de cada endotipo de asma en pacientes indi-viduales. A pesar de estas dificultades, en los últimos años se han desarrollado el denomi-nado “análisis Cluster”, que aplica un modelo matemático capaz de separar los grupos de la enfermedad, sin que exista un sesgo de observación. Así, sobre la base de variables múltiples especificadas, agrupan a los indi-viduos en conglomerados (clusters) de modo que las semejanzas entre miembros de los mismos grupos sean fuertes y entre grupos diferentes sean débiles.

Del resultado de estos análisis se acepta la división del asma en distintos endofenotipos, particularidades clínicas, de función pulmo-nar, genéticas, histopatológicas, epidemio-lógicas, pronosticas y de respuesta a trata-miento10 (Tabla 2): 1. Asma alérgica de comienzo precoz 2. Asma eosinofílica de comienzo tardío 3. Asma asociada a Obesidad 4. Asma Neutrofílica

Cada endotipo presenta particularidades clí-nicas, de función pulmonar, genéticas, histo-patológicas, epidemiológicas, pronosticas y de respuesta a tratamiento.

1. Asma alérgica de comienzo precoz: es la forma clásica de asma persistente que típicamente tiene un inicio en la infancia y se acompaña de características atópicas, como la sensibilización a alérgenos y la rinitis alér-gica. Habitualmente presenta un predominio de eosinófilos en las vías respiratorias y su base fisiopatológica es un proceso inflama-torio Th2 dominante: la inhalación de un alérgeno específico desencadena una bronco-constricción aguda y la posterior afluencia de células inflamatorias, a menudo seguida de una respuesta asmática tardía. Este endoti-po abarca un rango amplio de severidad de la enfermedad y de respuesta al tratamiento.

TABLA 2Endotipos de Asma.

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2. Asma eosinofílica de comienzo tardío: identifican un subgrupo distintivo de pacien-tes con un patrón de exacerbaciones graves, que suelen responder a esteroides sistémicos pero no con esteroides inhalados, que presen-tan hipereosinofilia en sangre (>l000/mm3) y en esputo (>10%). Representan aproxima-damente el 20% de los pacientes que cum-plen con la definición de asma grave. La pre-valencia de atopia, los niveles de respuesta al broncodilatador e hiperreactividad bronquial no específica pueden ser más bajos que en el endotipo de asma alérgica. Los estudios pre-liminares con terapia anti-lL5 sugieren que este tratamiento puede ser clínicamente útil en este endotipo.

3. Asma asociada a Obesidad: se trata de un asma de comienzo en la edad adulta, más frecuente en mujeres, en la que no se existe una función pulmonar muy alte-rada, pero sí aumento en la frecuencia y gra-vedad de la sintomatología. Con frecuencia muestran poca eosinofilia, ni-veles bajos de FENO y una pobre respuesta a los glucocorticoides.

4. Asma Neutrofílica: se asocia a una limitación crónica del flujo aéreo con importante atrapamiento y neutro-filia en esputo. Pueden existir antecedentes de tabaquismo y los glucocorticoides son poco eficaces en su tratamiento.

En cualquier caso, los futuros estudios de tipificación de los distintos endotipos as-máticos deben basarse en una rigurosa se-lección de pacientes: debe evitarse incluir sujetos con el único criterio de cumplir una descripción genérica de la enfermedad, como un determinado grado de reversibilidad tras

una prueba broncodilatadora, que facilitaría la inclusión de pacientes con diferentes endo-tipos en los estudios de caracterización. Este mismo criterio debe seguirse para la realiza-ción de estudios clínicos de eficacia terapéu-tica de fármacos empleados en el tratamiento del asma: probablemente, una de las princi-pales necesidades no satisfechas en el manejo de los pacientes asmáticos es la falta de tra-tamientos mecanismo-específicos de elevada eficacia en los diferentes endotipos de asma. Para alcanzar este objetivo, los criterios de inclusión en estudios clínicos tendrían que ser más endotipo-específicos y probablemen-te requieran la medición de variables diferen-tes de las utilizadas tradicionalmente. Estas reservas probablemente no sean nece-sarias en estudios que valoren tratamientos más genéricos, como los glucocorticoides in-halados, con o sin tratamiento concomitante con un β2 agonista de acción prolongada: es posible que los pacientes que demuestran un beneficio clínico de estos fármacos pro-vengan de varios endotipos, ya que son an-tagonistas funcionales y no se centran en los mecanismos determinados de la enfermedad. En cualquier caso, parece evidente que la utilización correcta del arsenal terapéutico presente y futuro debe basarse en la conjun-ción de las clásicas estrategias terapéuticas basadas en la clasificación fenotípica, con el nuevo enfoque que aporta la clasificación por endotipos.Aunque son necesarios estudios más profun-dos que confirmen los distintos mecanismos implicados en la enfermedad asmática, la realización de estudios de endotipos en la in-vestigación clínica puede ayudar a identificar grupos de pacientes que se podrían respon-der de forma específica a los tratamientos actuales o futuros.

• Es evidente que el asma es una enferme-dad compleja en sus mecanismos fisiopa-tológicos, manifestaciones clínicas y res-puesta al tratamiento.

• En los últimos años se han identificado diferentes fenotipos de la enfermedad, ba-sados en conjunto de parámetros clínicos observables (síntomas, exacerbaciones, respuesta al tratamiento, progresión de la enfermedad y riesgo de muerte) que per-miten diferenciar a unos pacientes asmáti-cos de los otros.

• Recientemente se ha propuesto el término endotipo en un nuevo intento de ordenar la gran variabilidad de la enfermedad, de su complejidad clínica y sus mecanismos básicos.

• Entendemos por endotipo a un subtipo de una enfermedad que se define funcional y patológicamente por un mismo mecanis-mo molecular.

• Mientras que las características fenotí-picas representan observaciones de la di-mensión clínica del asma, la clasificación del asma en endotipos establece diferen-cias entre los distintos mecanismos capa-ces de producir la enfermedad.

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ConclusionesPalabras clave: Fenotipo, Endotipo, Asma, mecanismos fisiopatológicos.

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3.Siroux V, Basagaña X, Boudier A, Pin I, Garcia-Aymerich J, Vesin A, et al. Identi-fying adult asthma phenotypes using a clus-tering approach. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 2011; 38(2):310-7.

4.Rackemann F. A clinical classification of asthma. Am J Med Sci. 1921;(12):802-3.

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6.Alvarez FJ. Fenotipos Asmáticos. Identifi-cación y manejo. www.neumosur.net/files/EB04-32%20fenotipos%20asma.pdf. Fecha última de acceso: abril de 2015.

7.Endotyping asthma: new insignts into key pathogenic mechanisms in a complex, hetero-geneous disease. Anderson GP. Lancet 2008; 372: 1107-19

8.Asthma endotypes: A new approach to clas-sification of disease entities within the asthma syndrome. Lötvall J, Akdis A, Bacha-rier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. J AllergyClin Inmunol 2011; 127: 533-60.

9.Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting response to omalizumab, an IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest 2004; 1378-86

10.Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolu-tion from clinical to molecular approaches. Nature Med. 2012; 18: 716-725.

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Las investigaciones recientes atribuyen cada vez más importancia a las comorbilidades asociadas al asma en la explicación del incre-mento de la morbimortalidad de la enferme-dad1-4. Algunas enfermedades (rinitis alérgi-ca, dermatitis atópica) comparten con el asma factores genéticos y medioambientales comu-nes, mientras que otras (obesidad en el sexo femenino) preceden su aparición.

Por otro lado, el asma es capaz de contribuir a la génesis de otras enfermedades (un asma grave y mal controlada tiende a acompañar-

se de limitaciones en la actividad física lo que favorece el desarrollo de depresión, osteopo-rosis u obesidad) y el propio tratamiento an-tiasmático también puede actuar en el mismo sentido (el consumo regular de corticoides orales e inhalados acarrea efectos colatera-les conocidos). Además, es evidente que en el asma existe inflamación sistémica y que ésta varía según los diferentes fenotipos de la en-fermedad y su grado de control5-7. Es posible que dicha inflamación induzca la aparición de comorbilidades.

Autora

Eva Martínez MoragónJefa del Servicio de Neumología.

Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia.

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Comorbilidades del asma

Lo cierto es que la multimorbilidad en el asma es frecuente y los clínicos que atienden a pacientes asmáticos deben estar preparados para evaluar y tratar las comorbilidades aso-ciadas8, puesto que repercuten en la propia enfermedad e implican un deterioro en la ca-lidad de vida de los pacientes. En la Tabla 1 se recogen las principales comorbilidades que contribuyen a que el asma no se controle de forma adecuada.

Pérez de Llano y cols9 establecen una rela-ción entre la coexistencia de tres o más fac-tores (tabaquismo, rinosinusitis, obesidad,

ansiedad, depresión, síndrome de apnea del sueño –SAHS-, disfunción de cuerdas vo-cales, aspergilosis broncopulmonar alérgica y enfermedad por reflujo gastroesofágico) y mal control del asma, siendo las circuns-tancias más desestabilizadoras la poliposis nasal, el reflujo gastroesofágico y la asper-gilosis. Estas evidencias hacen que las guías recientes de práctica clínica presten especial atención a diagnosticar y tratar las comorbi-lidades del asma9,10 (en la Tabla 2, se recoge a modo de resumen una aproximación diag-nóstica y terapéutica a las comorbilidades más frecuentes).

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TABLA 1

Comorbilidades relaciona-das con un peor control

del asma.

Adaptado de GEMA 4.0.Disponible en: https://www.gemasma.com

TABLA 2

Evaluación y tratamiento de las principales comor-bilidades.

·Rinosinusitis / poliposis nasal·Factores psicológicos: ansiedad, depresión, alexitimia·Disfunción de cuerdas vocales·Traqueobroncomalacia y otras traqueopatías·Obesidad·Tabaquismo ·Síndrome de apnea del sueño·Síndrome de hiperventilación·Fibromialgia·Hipertiroidismo·Reflujo gastroesofágico·Aspergillosis broncopulmonar alérgica·Síndrome de Churg-Strauss·Alergia alimentaria y anafilaxia·Enfermedades cardíacas

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Además de estas enfermedades que a me-nudo acompañan al asma, existen otras que pueden simular asma y con las que debe esta-blecerse el diagnóstico diferencial (Tabla 3), si bien en algunos casos también coexisten en el mismo paciente; es decir, un paciente puede tener asma y disfunción de cuerdas vocales o solo disfunción de cuerdas vocales y no ser asmático, por lo que ante un asma que no se controla con la medicación habi-tual el primer paso es confirmar con métodos objetivos el diagnóstico de asma8.

Diversos trabajos señalan además la pro-babilidad de que los asmáticos desarrollen enfermedades cardiovasculares (enferme-dad cardíaca, accidente cerebrovascular)11,12. Posiblemente esta circunstancia es más frecuente en los individuos de mayor edad, donde parece que este espectro de patologías asociadas se igualan entre asmáticos e indi-viduos con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica)11. Resulta muy intere-sante considerar que es infrecuente que los asmáticos fallezcan de su enfermedad como causa inmediata, sino más bien fallecen como consecuencia de otras complicaciones, espe-cialmente problemas cardiovasculares13. Por eso, de entre las patologías que concurren en el asma, la cardiovascular destaca por su impacto2,3,4 . Se desconocen los mecanismos exactos, pero la inflamación sistémica y man-tenida se asocia con disfunción endotelial y desempeña un papel notable en la rotura del ateroma14. En el asma está descrita la apari-ción de fenómenos procoagulantes y antifi-brinolíticos localizados en las propias vías aéreas, asociados a factores de la coagulación expresados por varios tipos celulares inclu-yendo epitelio alveolar, macrófagos y eosinó-

filos y algunos investigadores han identifica-do concentraciones elevadas de trombina en el esputo y el lavado broncoalveolar de pa-cientes asmáticos22,23. Sin embargo, el asma no estaba considerada como una situación que favoreciera la aparición de embolismo pulmonar. Dos trabajos recientes obligan a replantear el tema.

El estudio europeo realizado por Majoor y cols. mostró que el asma favorece el riesgo de

tromboembolismo pulmonar pues para la po-blación general la incidencia de embolismo pulmonar fue de 0,18 por 1000 personas/año (con un intervalo de confianza al 95% [IC 95%] de 0,03-0,33), en los asmáticos graves fue de 0,93 por 1000 personas/año (IC 95%: 0,42-1,44) y en los leves-moderados de 0,33 (IC 95%: 0,07-0,60)24. Por otro lado, Chung y cols., realizan un análisis epidemiológico longitudinal en Taiwan, incluyendo 31.356 sujetos diagnosticados de asma entre 2002 y 2008 y 125.157 no asmáticos seleccionados al azar. El seguimiento de ambas cohortes se prolongó hasta 2010 con el propósito de tasar la incidencia de embolismo pulmonar. Comparado con la cohorte general (tras los ajustes por edad, sexo, comorbilidades y suplementos de estrógenos), el hazard ratio para embolismo pulmonar fue de 3,24 en los individuos con diagnóstico reciente de asma (IC 95%: 1,74-6,01). Además el asma peor controlada (con más agudizaciones y hos-pitalizaciones) mostró un riesgo mayor: in-cremento del hazard ratio de 0.99 –aquellos con 1-2 exacerbaciones- a 9,04 –si más de 2 exacerbaciones25.

TABLA 3

Enfermedades que pueden simular asma y con las que debe realizarse el diag-nóstico diferencial.

Adaptado de GEMA 4.0.Disponible en:htpps://www.gemasma.com

·EPOC·Bronquitis eosinofílica·Bronquiectasias·Obstrucción mecánica de las vías aérea: disfunción de cuerdas vocales, neoplasias, granulomas, cuerpo extraño inhalado, etc·Traqueobroncomalacia ·Reflujo gastroesofágico·Patología de la vía respiratoria superior: goteo nasal posterior·Infiltrados eosinófilos pulmonares·Neumonitis por hipersensibilidad·Síndrome de Churg-Strauss y otras vasculitis pulmonares·Enfermedades hereditarias: fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, déficit de α-1 antitripsina.·Síndrome carcinoide·Disnea y/o hiperventilación de origen psicógeno. ·Síndrome de sensibilidad química múltiple. ·Tos crónica secundaria a fármacos: IECA, beta-bloqueantes no selectivos, etc·Alteraciones cardiovasculares: insuficiencia cardiaca, tromboe-mbolismo pulmonar.

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MANEJO DE LAS COMORBILIDADES

A continuación actualizamos el manejo de las comorbilidades que se dan con más frecuen-cia en los pacientes asmáticos y contribuyen a dificultar su control:

1. ObesidadEl asma es más difícil de controlar en los obesos26. Ello podría deberse a un tipo dife-rente de inflamación (menos eosinofílica), al estado proinflamatorio sistémico que con-lleva la propia obesidad y en el que destaca el papel de la leptina, a factores mecánicos o a la coexistencia de otras comorbilidades adicionales como la enfermedad por reflujo o el SAHS10. Además en los pacientes obesos puede haber otros factores que contribuyan a producir la disnea y las sibilancias, por ello es importante confirmar el diagnóstico de asma con medidas objetivas. En el trata-miento del asma en los obesos los corticoides inhalados son la piedra angular, aunque su respuesta puede ser menor27. La reducción de peso debe formar parte del plan de trata-miento, pues mejora el control del asma, la función pulmonar y la calidad de vida. Los resultados más notables se han observado tras la cirugía bariátrica, pero incluso reduc-ciones del 5-10% del peso pueden aportar mejorías clínicas28.

2. Enfermedad por reflujo gastroesofágicoLo que determina la enfermedad por reflu-jo es la existencia de síntomas atribuibles al mismo y molestos para el paciente (como pirosis, dolor epigástrico o torácico y tos se-ca) o bien sus complicaciones (esofagitis por reflujo, estenosis esofágica). El tratamiento de la enfermedad por reflujo en los asmáticos no difiere del de los pacientes sin asma y su finalidad es disminuir la clínica digestiva e impedir la aparición de secuelas esofágicas. Por ello, en los pacientes con asma y sínto-mas de reflujo, debe plantearse un tratamien-to empírico con un inhibidor de la bomba de protones; si los síntomas no se resuelven, pueden plantearse exploraciones diagnós-ticas específicas como la phmetría o mano-metría esofágica. Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la bomba de protones pa-recen limitarse a los pacientes que presentan reflujo sintomático y síntomas nocturnos29. En consecuencia, los pacientes con asma mal controlada no deben recibir un tratamiento antireflujo, a menos que tengan un reflujo sintomático10.

3. Ansiedad y depresiónLas alteraciones del equilibrio emocional se asocian con un peor control de la enferme-dad, menor adherencia a la medicación, peor calidad de vida y dificultan la relación mé-dico-paciente. Su prevalencia es alta entre los asmáticos mal controlados por lo que es recomendable evaluar a los pacientes con cuestionarios clínicos apropiados y/o remitir-los a psiquiatras o psicólogos. Se ha descrito que la terapéutica farmacológica y la terapia

cognitivo-conductual tienen un efecto bene-ficioso sobre el control del asma, pero la evi-dencia clínica es limitada y los resultados son poco uniformes10,30.

4. Síndrome de apnea del sueñoIgual que sucede con la obesidad, el SAHS se asocia con inflamación sistémica e in-cremento del estrés oxidativo, pudiendo in-teraccionar con el asma. En los pacientes con asma grave mal controlada debe investigarse la posible existencia de SAHS, pues la pre-valencia es alta4 y el tratamiento con CPAP (presión positiva continua en la vía aérea)nocturna se acompaña de una reducción de los síntomas asmáticos diurnos y mejoría de la calidad de vida31.

5. Rinitis, sinusitis y pólipos nasalesLa mayor parte de los pacientes con asma, sea alérgica o no alérgica, tienen una rinitis simultánea. Su tratamiento se basa en las guías ARIA32, con un enfoque escalonado ajustado a la duración y gravedad. En las rinitis alérgicas intermitentes o persistentes leves se aconsejan antihistamínicos. En las persistentes moderadas o graves, se reco-miendan corticoides tópicos. Los antileu-cotrienos se indican en la rinitis alérgica, siempre que haya asma. La inmunoterapia específica se recomienda en aquellos con sín-tomas tras la exposición al alérgeno y en los que se demuestre sensibilización.La rinosinusitis crónica es un trastorno in-flamatorio de los senos paranasales (con o sin pólipos nasales) y se asocia con asma más grave, sobre todo en los pacientes con pólipos nasales. Para su tratamiento se reco-mienda también el empleo de corticoides in-tra-nasales y los sistémicos se reservan para las situaciones graves. Los casos no resueltos con tratamiento médico pueden tratarse con cirugía endoscópica nasal.

6. Disfunción cuerdas vocalesSe denomina así a los episodios paroxísticos de disnea y ruidos respiratorios (sibilantes/estridor) debidos a una obstrucción de la vía respiratoria extratorácica, causada por una aducción paradójica (en inspiración) de las cuerdas vocales. Puede confundirse con una exacerbación asmática que no responde al tratamiento, pues este trastorno es más fre-cuente en los pacientes asmáticos, sobre todo mujeres. El diagnóstico de certeza se realiza al observar el movimiento paradójico de las cuerdas vocales (rinofibrolaringoscopia)33. En el tratamiento de la disfunción de cuerdas en la fase aguda se aconseja tranquilizar al paciente (benzodiacepinas una vez descarta-da la insuficiencia respiratoria), maniobras como que el paciente jadee o respire frun-ciendo los labios, el uso de una mascarilla fa-cial con resistencia inspiratoria (CPAP) o la inhalación de una mezcla de helio y oxígeno (Heliox). Para prevenir y evitar los episodios se han propuesto técnicas de rehabilitación logofoniátrica, psicoterapia, agentes anticoli-nérgicos inhalados, y la inyección intralarín-

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gea de toxina botulínica o de lidocaína9.

7. TabaquismoLa proporción de asmáticos fumadores es elevada y similar a la de la población general. Los asmáticos fumadores presentan síntomas más graves, una respuesta peor al tratamien-

to con glucocorticoides y una pérdida ace-lerada de la función pulmonar9. Conseguir que el paciente abandone el tabaquismo es uno de los principales objetivos terapéuticos. Para ello se le debe informar sobre los méto-dos adecuados para conseguir la deshabitua-ción (Figura 1)34.

FIGURA 1

Recomendaciones gene-rales ante el asmático fumador.

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• La presencia adicional de otras patologías (obesidad, tabaquismo, reflujo gastroesofá-gico, trastornos psicológicos, rinosinusitis, poliposis nasal, SAHS,…) es frecuente en los asmáticos y estas comorbilidades pue-den contribuir a aumentar los síntomas del paciente, deterioran su calidad de vida y dificultan el control del asma. Por ello ade-más de tratar el asma, debemos diagnosti-car y tratar de forma apropiada las comor-bilidades del paciente.

• La literatura más reciente nos muestra que también debemos considerar en los pacientes asmáticos las enfermedades car-diovasculares y el riesgo incrementado de tromboembolismo pulmonar.

Conclusiones:

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Aunque no exista una definición consensuada del asma bronquial, las guías clínicas de mayor difusión siempre incluyen en ella el concepto de inflamación. Así, la guía española para el manejo del asma (GEMA)1, hace suya la defini-ción de la iniciativa global para el asma (GINA)2 definiéndola como “una enfermedad heterogé-nea que se caracteriza por una inflamación cró-nica de la vía aérea, generalmente asociada a hiperreactividad frente a estímulos directos o indirectos, que se acompaña de síntomas respi-ratorios como sibilancias, dificultad respirato-ria, opresión torácica y tos, que varían tanto en intensidad como a lo largo del tiempo, junto con una limitación variable al flujo aéreo”.Dado el carácter inflamatorio de la enferme-dad, no es de extrañar que los glucocorticoides inhalados, el antiinflamatorio más eficaz en el tratamiento del asma, aparezca como trata-miento de primera línea en todas las guías para cualquier estadio de gravedad que requiera un tratamiento de mantenimiento (asma persis-tente) (Figura 1).

El escalón de asma leve es el primero en el que hay indicación de una medicación controladora permanente. Aquí, como medicación de elec-ción, se indican los glucocorticoides inhalados en monoterapia. Sin embargo, en la práctica clínica suelen emplearse combinaciones de glucocorticoides inhalados con agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada. Así, en 2008, Díez y cols.3 publicaron un revisión so-bre el control del asma en 6.518 pacientes pro-venientes de Atención Primaria en España en situación de práctica clínica habitual. De ellos, 2.675 (41,4%) presentaban asma leve. Sin em-bargo, en su serie solo 464 pacientes (aproxi-madamente un 7%) tenían prescrito un glu-cocorticoide inhalado en monoterapia. Como dato curioso, cabe reseñar que estos pacientes con asma leve que tenían prescrita una combi-nación no presentaban mejor nivel de control que los que solo tenían un glucocorticoide in-halado en monoterapia.

Autor

Luis Manuel Entrenas CostaServicio de Neumología.

Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba.

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Nuevas combinaciones ICS/LABA en el tratamiento de

mantenimiento del asma

Cuando el paciente con asma persistente leve que tiene prescrito un glucocorticoide inhala-do pierde el control se pueden plantear varias alternativas terapéuticas. La primera de ellas pasa por aumentar la dosis de su medicación. Pero doblar la dosis4 de glucocorticoide in-halado, o incluso cuadriplicarla5, no tiene un gran efecto sobre la función pulmonar. Esto es debido a que la curva dosis respuesta de estos fármacos tiene un primer tramo, hasta aproxi-madamente los 800 microgramos de beclome-tasona, o equivalente, en el que la respuesta clínica va incrementándose de forma propor-cional al aumento de la dosis. Pero a partir de entonces, entre los 800 y los 1000 microgra-mos, la curva de respuesta clínica tiende a apla-narse, siendo preciso ahora en este intervalo un gran incremento de la dosis para lograr un pe-queño aumento de la respuesta clínica6. En el siguiente intervalo, habitualmente por encima de los 1000 microgramos de beclometasona, no es práctico seguir aumentándola porque los efectos sistémicos, que hasta entonces se mantenían muy contenidos, comienzan a ser mucho más patentes a la par que el incremen-to de la respuesta clínica sigue disminuyendo (Figura 2).

La Figura 3 resume esta idea. El intervalo de dosis más eficaz es el que se encuentra situa-do entre los puntos A y B. Por debajo de A, la respuesta clínica es mínima, mientras que por encima del B, para lograr un incremento de

respuesta poco significativo, lo haremos a cam-bio de aumentar de forma relevante los efectos sistémicos.

La solución satisfactoria a este problema clínico tuvo que demorarse no solo hasta la aparición de los agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada, sino hasta que estos se posiciona-ran en el esquema de tratamiento.La solución a este problema llegó en 1994 cuan-do Greening y cols7 publicaron en Lancet que en un paciente en tratamiento con glucocorti-coide inhalado y situación clínica de ausencia de control de la enfermedad, era más eficaz, en términos de mejorar el FEV1, añadir un ago-nista beta-2 adrenérgico de acción prolongada (salmeterol) que duplicar la dosis de beclome-tasoma. La Figura 4 resume los resultados principales del estudio. Desde entonces, ésta es la opción terapéutica aconsejada como de primera elección por todas las guías de trata-miento del asma.

Posteriormente, cuando pudo disponerse de los dos fármacos en un dispositivo único, se demostró que el efecto terapéutico era similar, pero que había una mejora del cumplimiento8, a la vez que se aseguraba de esta forma la toma del agonista beta-2 adrenérgico acompañado siempre del glucocorticoide y que no había evi-dencia de un teórico enmascaramiento de las agudizaciones9 al utilizar de forma permanente un estímulo broncodilatador.

3

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FIGURA 1

FIGURA 2

Esquema del posiciona-miento terapéutico de los glucocorticoides in-halados y los agonistas beta-2 adrenérgicos en el esquema terapéutico del asma.Las combinaciones de am-bos fármacos tienen indi-cación en los escalones de asma moderada y grave1.

La curva dosis respuesta de los glucocorticoides inhalados, tiene un primer tramo, hasta aproximada-mente los 800 microgramos de beclometasona, o equiva-lente, en que la respuesta clínica sube a la par que la dosis. Posteriormente, hasta los 1000 microgramos, la curva tiende a aplanar-se, precisando subir mucho la dosis para obtener una respuesta con significación clínica. Por encima de esta dosis no se logra una mayor respuesta clínica, pero los efectos secundarios sis-témicos aparecen de forma significativa6.

17

1. Glucocorticoides inhalados:Los glucocorticoides inhalados comercializa-dos en España para tratamiento del asma son: beclometasona, budesónida, fluticasona (tanto en forma de propionato como de furoato), cicle-sonida y mometasona. Excepto estos dos últi-mos, todos forman parte de alguna de las com-

binaciones disponibles con un agonista beta-2 adrenérgico de acción prolongada. La Figura 5, basada en las referencias 1 y 2 indica, para cada uno de estos glucocorticoides que forman parte de las combinaciones, el intervalo de dosis que se considera baja, media o alta.

FIGURA 3

FIGURA 5

FIGURA 4

El intervalo de dosis más eficaz para un glucocorti-coide inhalado.Es el que se encuentra situado en-tre los puntos A y B. Por debajo de A, casi no hay respuesta clínica, mien-tras que por encima del B no se logra que esta se incremente, pero sí los efectos sistémicos6.

Dosis expresadas en μg de los glucocorticoides empleados en las combina-ciones para cada uno de ellos se indica en la ta-bla el intervalo de dosis que corresponde a baja, media o alta1,2.

(P):propionato (F):furoato

Cantidades en microgramos.

El trabajo de Greening y cols7,demostró que era más eficaz, en términos de mejorar el FEV1, añadir salmeterol que duplicar la dosis de beclometaso-ma.

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2. Agonista beta-2 adrenérgico de acción prolongada:Los agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prologada por vía inhalada comercializados en España son: salmeterol, formoterol y vilante-rol. Éste último entra dentro de una nueva cate-goría de fármacos de acción ultra-larga ya que permite que se administre solo cada 24 horas. In vitro, formoterol presenta mayor rapidez de inicio de acción que vilanterol y ambos son sig-nificativamente más rápidos que salmeterol10.

3. Combinaciones:Las posibilidades teóricas de combinar ambos grupos de fármacos son múltiples, pero en La Figura 6 se resumen las que se encuentran comercializadas en el mercado español , inclu-yendo el dispositivo en el que se presentan, en el momento de redactar este texto.

3.1. Fluticasona (propionato)-salmeterol:Esta presentación se encuentra disponible tanto en cartucho presurizado (MDI) como en polvo seco (DPI), utilizando el dispositivo ac-cuhaler®, también conocido como diskus® en la literatura anglo-sajona. El estudio de referencia que avala el uso de esta combinación en el asma bronquial es el GOAL, publicado en 2004 por Bateman y cols.11 Este trabajo, pese a las opinio-nes contrapuestas publicadas12, puede también considerarse como la confirmación del uso de las combinaciones, puesto que demuestra que si son superiores a dosis altas de glucocorticoi-de inhalado a la hora de conseguir los criterios de control tal y como estos son definidos en las guías, a la vez que descienden de forma signifi-cativa la tasa de exacerbaciones.

3.2. Budesónida-formoterol:La aparición del formoterol en el arsenal tera-péutico supuso poder disponer de un agonista beta-2 adrenérgico de acción prolongada con igual rapidez de acción que el salbutamol a la vez que mostraba un perfil de seguridad tera-péutica comparable13. Dada esta característica, es una combinación que puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento y rescate. De esta forma, cada vez que el paciente realiza una inhalación extra o de rescate, no solo reci-be un broncodilatador, sino también una dosis extra de glucocorticoide inhalado que, además de potenciar el efecto broncodilatador14 por el denominado efecto no genómico, contribuye a elevar la dosis de medicación antiinflamatoria en una fase de mayor pérdida de control, lo-grando así demostrar una reducción de la tasa

de exacerbaciones15. Pese a esta ventaja, esta estrategia de mantenimiento y rescate con el mismo inhalador no ha logrado demostrar una neta mejora del control cuando se compara con el uso a dosis fija de fluticasona-salmeterol aunque sí tiene una eficacia comparable16. Las ventajas que aporta este tratamiento de mante-nimiento y rescate con un solo inhalador hay que buscarlas en la necesidad de una menor dosis de glucocorticoide inhalado y menor cos-te económico17, a la vez que simplifica el núme-ro de dispositivos de inhalación que el paciente precisa, lo que al menos en teoría podría mejo-rar el cumplimiento. Para realizar este tipo de terapia solo se puede emplear la combinación que contiene 160 microgramos de budesónida y 4,5 microgramos de formoterol (dosis libe-radas de ambos fármacos, nominales 200 y 6 microgramos, respectivamente).

Esta combinación solo se encuentra disponible en el mercado español en dispositivo de polvo seco (DPI). El turbuhaler® era hasta hace poco el único dispositivo disponible, pero reciente-mente se le han sumado, también utilizando polvo seco, el easyhaler® y spiromax®. En la ficha técnica de easyhaler®18 no se contempla la posibilidad de uso como medicación de mante-nimiento y rescate en único dispositivo, pero sí en la spiromax®19.

3.3. Beclometasona-formoterol:La reaparición del dipropionato de beclome-tasona, el primer glucocorticoide inhalado comercializado, en formulación extrafina en esta combinación posibilita que la dosis nomi-nal sea de solo 100 microgramos en cada ac-tivación del dispositivo (dosis liberada de 81,9 microgramos), mientras que de formoterol es de 6 (dosis liberada de 5 microgramos). Esta combinación está disponible tanto en cartucho presurizado como en polvo seco utilizando el dispositivo nexthaler ®. Para la presentación de cartucho presurizado, su ficha técnica indica que es apta para tratamiento de mantenimiento y rescate20, mientras que para la presentación en polvo seco la dosis diaria máxima indicada en la ficha técnica es de 4 inhalaciones diarias21.

3.4. Fluticasona (furoato)-vilanterol:La formulación de fluticasona en forma de fu-roato, junto con un nuevo broncodilatador ago-nista beta-2 de acción ultra-larga (vilanterol) posibilita que esta combinación solo deba de administrarse cada 24 horas. Solo se encuentra disponible en polvo seco para administrar con

FIGURA 6

Combinaciones de GCI-LABA comercializadas en España

(P):propionato (F):furoato MDI: cartucho presurizadoDPI: inhalador de polvo seco

el dispositivo ellipta® y para la indicación de tratamiento de mantenimiento del asma bron-quial en dos presentaciones que se diferencian en la dosis liberada del glucocorticoide inhala-do (92 y 184 microgramos respectivamente), mientras que de vilanterol libera 22 microgra-mos en ambas presentaciones. Según indica su ficha técnica22 , los pacientes normalmente ex-perimentan una mejora de la función pulmonar en los 15 minutos tras la inhalación.En asma bronquial ha demostrado mantener el efecto broncodilatador durante 24 horas con un perfil de seguridad y eficacia comparables a la combinación fluticasona (propionato)-sal-meterol23.

3.5. Fluticasona (propionato)-formoterol:Esta combinación, recientemente introducida en nuestro mercado, aporta varias novedades. Quizás la más significativa sea poder disponer del propionato de fluticasona con otro agonista beta-2 adrenérgico de larga duración distinto al salmeterol, que fue el elegido a la hora de comenzar su comercialización. Al poder dispo-ner ahora de formoterol, se consigue lograr una mayor rapidez en el efecto broncodilatador24.Está disponible en tres presentaciones con 50, 125 y 250 microgramos de fluticasona por cada puf administrado y 5 microgramos de formote-rol por dosis en las dos primeras, mientras que la de mayor concentración de glucocorticoide suministra 10 microgramos de formoterol. La ficha técnica indica que la dosis de cada una

de ellas es de 2 inhalaciones dos veces al día25.La apariencia del dispositivo de administración no debe de confundirnos con los primitivos cartuchos presurizados puesto que nos encon-tramos ante un dispositivo de nueva generación cargado con 120 dosis de medicación, que in-corpora un contador provisto de numeración y código de colores para saber la dosis restante en todo momento y, al contrario que los primi-tivos cartuchos presurizados de formoterol, no precisa refrigeración25.

En los diferentes trabajos publicados, muestra una eficacia similar a la combinación budesóni-da-formoterol26 y fluticasona-salmeterol27 pero logrando el efecto broncodilatador de forma más rápida que esta28 y con un buen perfil de seguridad a largo plazo29.Cuando se compara con fluticasona-salmeterol en cartucho presurizado, la nube que emite el dispositivo de fluticasona-formoterol es más lenta, prolongada y con mayor temperatura30. La cantidad de partículas finas, definidas estas como las menores de 5 μm de diámetro que emite el dispositivo está en torno al 40% y es independiente del flujo inhalatorio31. Cabe re-cordar que estas partículas son las capaces de alcanzar las zonas más distales del pulmón, garantizando así el efecto terapéutico. Con esta combinación se consigue un depósito pulmo-nar de hasta 44% con diferentes perfiles de inhalación32.

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• La vía inhalatoria es la de elección para el tratamiento del asma.

• Las combinaciones de glucocorticoide inhalado y agonista beta-2 adrenérgico de larga duración tienen indicación en el asma persistente moderada a grave.

• Fluticasona es el glucocorticoide poten-te más utilizado en combinaciones ICS/LABA.

• Formoterol es el agonista beta-2 adre-nérgico de larga duración que presenta la mayor rapidez de inicio de acción bronco-dilatadora.

• Los cartuchos presurizados de nueva ge-neración representan una opción terapéu-tica ventajosa frente a los dispositivos de polvo seco al lograr, gracias a su tecnolo-gía, depósito pulmonar como mínimo si-milar.

Conclusiones:

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26.Bodzenta-Lukaszyk A, Buhl R, Balint B, Lomax M, Spooner K, Dissanayake S. Fluti-casone/formoterol combination therapy ver-sus budesonide/formoterol for the treatment of asthma: a randomized, controlled, non-inferiority trial of efficacy and safety. J Asthma 2012; 49: 1060-1070. 27.Bodzenta-Lukaszyk A1, Dymek A, McAulay K, Mansikka H. Fluticasone/formoterol combina-tion therapy is as effective as fluticasone/salmeterol in the treatment of asthma, but has a more rapid onset of action: an open-label, randomized study. BMC Pulm Med 2011 May 23;11:28. doi: 10.1186/1471-2466-11-28. 28.Aalbers R, Brusselle G, McIver T, Grothe B, Bodzenta-Lukaszyk A. Onset of broncho-dilation with fluticasone/formoterol combi-nation versus fluticasone/salmeterol in an open-label, randomized study. Adv Ther 2012; 29: 958-969. 29.McKeage K. Fluticasone propionate/for-moterol fumarate: a review of its use in persistent asthma. Drugs 2013; 73: 195-206. 30.Johal B, Murphy S, Marshall J. Plume cha-racteristics of fl uticasone propionate/for-moterol pMDI compared with fluticasone pro-pionate/salmeterol pMDI. Eur Respir J 2013; 42 (suppl 57): 876s. 31.Johal B, Howald M, Fischer M, Marshall J, Venthoye G. Fine Particle Profile of Flutica-sone Propionate/ Formoterol Fumarate Versus Other Combination Products: the DIFFUSE Stu-dy. Comb Prod Ther 2013; 3: 39-51. 32.Van Holsbeke C, Marshall J, De Backer J, Vos W. In vitro lung deposition of fluticaso-ne propionate/formoterol (FP/FORM) pressuri-zed metered dose inhaler (pMDI) with diffe-rent inhalation profiles. Eur Respir J 2014; 44 (Suppl 58): P910.

20

La administración de fármacos por vía inha-latoria es conocida desde hace miles de años. Los primeros registros de la administración de fármacos inhalados se remontan a la anti-güedad, hace cuatro mil años, en las antiguas civilizaciones de Egipto, China e India, utili-zando vapores de algunas plantas solanáceas como Atropa belladona, Datura stramonium e Hyoscyanamus muticus, ricas en atropina, escopolamina e hioscina, por sus efectos re-lajantes de la musculatura bronquial 1,2. En el año 1802, en Inglaterra, se administra Datu-ra Feroz, un congénere de la Atropina, para el tratamiento del asma. En 1928 Adrich y TaKamine utilizaron Adrenalina nebulizada para tratar esta enfermedad. El primer nebu-lizador se creó en el año 1829, por Schneider y Waltz, siendo hacia 1930, cuando aparecen los primeros accionados por energía eléctrica (compresores), pero es la “vida real” en forma de cariño de padre la que hace que G. Maison,

médico, cuya hija asmática solicitaba un inha-lador más pequeño y manejable que los nebu-lizadores de entonces, ideara el primer cartu-cho presurizado que se comercializa en 1956. A partir de aquí el desarrollo de instrumentos generadores de aerosoles ha sido constante, al objeto de obtener partículas más estables, de menor tamaño y en mejores dispositivos para que estas puedan penetrar con mayor efectivi-dad en las vías respiratorias 3. La vía inhala-da, al llegar directamente al órgano diana, se considera óptima en la terapéutica de las en-fermedades pulmonares obstructivas (trata-miento broncodilatador y antiinflamatorio), lo que ha provocado que la terapia inhalada haya experimentado, en las dos últimas déca-das, un importante desarrollo técnico que ha propiciado la aparición de múltiples disposi-tivos y fármacos, susceptibles de ser aeroso-lizados y utilizados en el tratamiento de estas enfermedades.

Autor

José Ignacio Prieto RomoCentro de Salud de Navalmoral

de la Mata, Cáceres.

21

Papel de los dispositivos para la inhalación de fármacos en la vida real

La eficacia de los fármacos no sólo depende de su composición, la cantidad que llega a las vías aéreas, el tamaño de las partículas y su depósito pulmonar. Influyen también, los fac-tores anatómicos y patológicos del paciente (geografía y características de sus vías aéreas; integridad y funcionamiento de los sistemas de defensa pulmonar, como el aclaramiento mucociliar), el mecanismo dispensador y por supuesto, la técnica de inhalación que por desgracia suele ser, con frecuencia, de-ficiente por múltiples motivos. Dentro de las premisas básicas para el control del asma y la prevención de sus exacerbaciones se conside-ran como aspectos fundamentales: un diag-nóstico correcto, un tratamiento adecuado (siguiendo las directrices establecidas por las principales Guías17,18,19: GINA -Global Inicia-tive for Asthma-, GEMA -Guía Española para el Manejo del Asma-, ARIA -Allergic Rhini-tis and its Impact on Asthma-) y la educación del paciente. En España, los resultados del estudio MAGIC4 señalan que el 53,2% de los pacientes no están controlados según los cri-terios de la GINA 2006. Este mismo estudio mostraba que los pacientes estaban polimedi-cados, por lo que la falta de control se podría justificar por incumplimiento de las pautas de tratamiento prescritas por sus médicos o por una técnica inhalatoria inadecuada, que dificultaba la llegada del fármaco a su diana terapéutica. Abundando en este sentido, el Estudio REALISE (REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience survey)5, realizado en 11 países europeos, entre Julio y Octubre de 2012, con inclusión de 8000 pacientes (España aporto 1020), de 18 a 50 años de edad, con diagnóstico de Asma, uso de medios sociales y al menos 2 o más pres-cripciones para su asma en los últimos dos años. Sus resultados finales fueron publica-dos en Primary Care Respiratory Medicine, en Junio de 2014, y pusieron en evidencia que el control del Asma en Europa era muy bajo, con síntomas y exacerbaciones muy fre-cuentes a cualquier nivel de tratamiento, au-topercepción de control más alta de la real. A pesar de dichos síntomas y exacerbaciones, existían multitud de pacientes que no se con-sideraban enfermos, por lo que estima que hay claramente “necesidades no bien cubier-tas” en el paciente asmático como son:

- Evaluar el control y riesgo de los pacientes.

- Revisar la técnica de inhalación.

- Fomentar un tratamiento correcto y la ad

herencia de los pacientes.

Educar a los pacientes en el Asma, a través de un programa estructurado, ayudará a me-jorar la comprensión de su enfermedad y a generar los conocimientos, habilidades y actitudes que le permitan adecuar su estilo de vida al estado de salud que presenten, ha-ciéndoles tomar un papel activo en su pro-ceso para que sean capaces de controlar su enfermedad y mejorar sus síntomas clínicos, morbilidad y calidad de vida, a corto y largo plazo. Los contenidos que se deben incluir en este programa educativo para el Asma inclu-

yen varios aspectos, entre los que destacan6, el reconocimiento de los signos y síntomas de agravamiento de la enfermedad y un plan de acción escrito, que permita actuar ante un deterioro de la enfermedad, como la Guía ALERTA 2, de América Latina y España: Re-comendaciones para la prevención y el tra-tamiento de la exacerbación asmática, cuyo punto número 5 es: “usar correctamente los inhaladores”.

La utilización de la vía inhalatoria supone muchas ventajas, entre las que cabe señalar, la aplicación del fármaco directamente so-bre el órgano afecto, la rapidez y efectividad de su acción, con necesidad de administrar dosis mucho menores que las empleadas de forma sistémica y la consiguiente reducción de los posibles efectos secundarios, pero, tiene, también, varios inconvenientes, como son que la dosis inhalada es difícil de esti-mar y no coincide con la dosis de aerosol ge-nerado y la dificultad de los pacientes para utilizar correctamente los dispositivos que les son prescritos, con la consiguiente falta de eficacia terapéutica y el insuficiente con-trol de la enfermedad. Ello implica que los profesionales sanitarios seleccionemos el dis-positivo más apropiado a las características físicas, cognitivas y clínicas de nuestro pa-ciente, siendo muy importante, para mejorar su cumplimiento terapéutico, que lo hagamos de acuerdo a sus preferencias, como lo de-muestra un estudio observacional llevado a cabo en España, Italia, Francia, Alemania e Inglaterra7, donde se realizaron entrevistas a pacientes con asma, independiente del trata-miento que usaran.

La gráfica (Figura 1), muestra como el cum-plimiento terapéutico del paciente con la me-dicación antiasmática, se asocia de forma sig-nificativa y casi única a la satisfacción con su inhalador, pero no con otras características del paciente. Por otra parte, un mayor cumpli-miento con fármacos antiasmáticos se vincula a una menor probabilidad de sufrir una exa-cerbación8. Todo esto nos obliga a adiestrar a nuestros pacientes en el uso adecuado de di-chos dispositivos, por lo que tendremos que tener la formación suficiente en los diferentes aspectos relacionados con la terapia inhalada. Sin embargo, diferentes estudios demuestran que “en la vida real” el nivel de conocimiento en esta materia no era, ni es actualmente, el apropiado. Ya en el año 1991, en un estudio al respecto, de un total de 110 Médicos y Enfer-meras no más del 23% hacían correctamen-te la técnica de inhalación9. En una encuesta cumplimentada por 1514 médicos españoles de diferentes especialidades se constato que hasta el 86% de los entrevistados mostró un insufi-ciente nivel de conocimientos sobre la terapia inhalada10, tanto de los diferentes dispositivos como de las técnicas de inhalación. Por tanto, los dispositivos de inhalación juegan un papel muy importante en el cumplimiento terapéuti-co y el uso erróneo del dispositivo, lleva a un peor control de la enfermedad, asociandose a más exacerbaciones11, por lo que es muy im-portante adiestrar y supervisar las técnicas de

3

22

23

inhalación y los errores que se cometen con los distintos dispositivos, que por otra parte, de-berían ser todos fáciles de enseñar y aprender. En este sentido, éste sería uno de los requisi-tos que precisaría tener un inhalador ideal y son muchos los esfuerzos para poder llegar a conseguirlo, lo cual es muy difícil porque en él es necesario aunar aspectos tan dispares como la edad de los pacientes a los que va dirigido (niños, adultos y ancianos), sus posibles defi-ciencias cognitivas (disminución psíquica), de destreza o de dificultad en la manipulación (ar-trosis en las manos, reumatismo, etc).

En la literatura hay descritas distintas propues-tas12,13. La mayoria coinciden en el punto ante-rior, como son:-Fácil de utilizar en una exacerbación (listo para usarse directamente o fácil y rápido de cargar).-Fácil de transportar, ligero, pequeño, robusto, discreto (mejoraría la adherencia al tratamien-to, incluso en presencia de otras personas).-Elementos de control (visuales -identificador por colores-, numéricos -contador de dosis-, con aviso de las últimas disponibles, para aler-tar de necesidad de reposición, sonido “click” al abrir, cargar, cerrar), con posibilidad de que el paciente compruebe si realizó la inhalación correctamente y el sistema funcionó adecuada-mente.-Boquilla cómoda, que se ajuste a la boca de forma fácil y correcta, con tapa sujeta al inhala-dor (para que no pueda perderse).-Activación del dispositivo por inhalación.-Multidosis, con liberación de la misma inde-pendientemente de las condiciones ambientales o del flujo inspiratorio (rendimiento reproduci-ble en diferentes condiciones de operación).-Imposibilidad de sobredosificación y/o pérdi-da del fármaco una vez cargado.-Alto depósito pulmonar total (elevada fracción de partículas finas, que no varíe con distintas tasas de flujo inhalatorio), con alta producción de aerosol por unidad de tiempo, sin efecto freón-frío y mínimo depósito orofaríngeo.-Aditivos no perjudiciales y de buen sabor, para poder percibir la inhalación.-Posibilidad de recarga y reciclaje (disminución

de costes) y mayor protección medioambiental (evitar, como propelente, los CloroFluoroCar-bonos -CFC-, que dañan la capa de ozono y es-coger los que cumplan el protocolo de Montreal 1987, con HidroFluoroAlcanos -HFA-).-Unificación de dispositivos por la industria farmacéutica (poder disponer de distintos fár-macos, con distintas indicaciones, en el mis-mo tipo de dispositivo), junto a flexibilidad de dosis (distintas presentaciones con un mismo dispositivo).

Existen multitud de dispositivos de inhalación (Figura 2 y Figura 3):El inhalador presurizado convencional pMDI -pressurised Metered-Dose Inhaler- (que se puede utilizar con o sin cámara espaciadora), ha evolucionado mucho, desde aquellos, con CFC, como propelente y que se sumergían para saber la cantidad de fármaco que quedaba, según quedaran en el fondo (lleno), o flota-ran (vacío) (Figura 4), a los últimos en salir al mercado, como el dispositivo de flutiform®, con contador de dosis, control numérico, con-trol visual con código de colores, nube más lenta y prolongada, mínimo efecto frío-freón y elevado depósito pulmonar total (TLD), con emisión de elevada y consistente fracción de partículas finas, independientes del flujo inspi-ratorio, compatibles con la mayoría de cámaras espaciadoras disponibles en el mercado. El uso de estas cámaras se recomienda para mejorar la coordinación, disminuir impactación oro-faríngea del fármaco y efectos secundarios de los betaagonistas (taquicardia, temblor), res-pecto al nebulizador. En crisis de asma grave, junto a pMDI, permiten administrar más do-sis y más rápidamente que con el nebulizador, consiguiendo la máxima eficacia si se aplican en secuencia de una pulsación-una inhalación profunda. Los nebulizadores (jet, ultrasónicos o de malla vibrante), no son los dispositivos de elección para el tratamiento de mantenimiento habitual y deberían utilizarse sólo en situacio-nes especiales14. Los pMDI emisores de partí-culas extrafinas (Modulite®), ocasionan menor impacto orofaríngeo, mayor depósito pulmo-nar, necesitando menor flujo inspiratorio que los DPI, aunque no tienen contador de dosis.

FIGURA 1

La satisfacción del pa-ciente con su inhalador se asocia al cumplimiento terapéutico.

Asociación entre el cum-plimiento y la satisfac-ción con el inhalador y otras características7.

24

Los SMI (Soft Mist Inhaler), Respimat ®, son inhaladores de vapor fino, con menor veloci-dad de salida del aerosol, mayor duración de nube, elevada fracción de partículas finas (ma-yor TLD) y capuchón integrado al equipo. Los inhaladores de polvo seco (Dry Powder Inhaler o DPI), requieren mayor flujo inspiratorio que los pMDI, aunque permiten un mayor depósito pulmonar que los pMDI convencionales, pero inferior a los nuevos dispositivos pMDI extra-finos en solución. Existen en un número muy importante de dispositivos (Accuhaler ®, Aero-lizer ®, Breezhaler ®, Easyhaler ®, Ellipta ®, Ge-nuair ®, Handihaler ®, Nexthaler ®, Spiromax

®, Turbuhaler ® y Twuisthaler ®), cada uno de ellos con características técnicas diferenciales, que deben tenerse en cuenta, al prescribirlos (Figura 5), lo que hace imprescindible su perfecto conocimiento2,15,16 y el adiestramien-to del paciente que los recibe. Para ello, hoy día, podemos aprovechar internet y las nuevas tecnologías que permiten, tanto al profesional sanitario como al paciente, descargarse aplica-ciones (por ejemplo App Inhaladores) y ver videos demostrativos de inhalación, con los distintos dispositivos, a través de distintos ca-nales (como youtube), en ordenadores, Tablets, Smartphones, SmartTV, etc.

FIGURA 2Dispositivos de inhalación.

25

FIGURA 3Dispositivos de inhalación.

FIGURA 4

Método antíguo para com-probar la cantidad de fármaco que quedaba en un cartucho: en el fondo (lleno) o flotando (vacío).

26

FIGURA 5Depósitos y diámetro de la mediana de la masa ae-rodinámica (DMMA) de los aerosoles generados por los diferentes dispositivos pMDI: inha-lador de cartucho presu-rizado o inhalador pre-surizado de dosis medida (pressurized metered dose inhater)DPI: inhalador de polvo seco.

La comparación de los valores mostrados entre los diferentes métodos y fármacos empleados en su determinación, y en los estudios en humanos por haberse realizado en di-versas condiciones clíni-cas (sanos y enfermos con diferentes procesos y ni-veles de gravedad), flujos inspiratorios y edades18.

• La vía inhalada, al llegar directamente al órgano dia-na, se considera óptima en la terapéutica de las enfer-medades pulmonares obstructivas (tratamiento bron-codilatador y antiinflamatorio).• La eficacia de los fármacos no sólo depende de su composición, sino también de la cantidad de éstos que llegue a las vías aéreas, el tamaño de las partículas y su depósito pulmonar.• Influyen también, los factores anatómicos y patoló-gicos del paciente, el mecanismo dispensador y por supuesto, la técnica de inhalación, que por desgracia, suele ser, con frecuencia, deficiente, por múltiples mo-tivos.• La utilización de la vía inhalatoria supone muchas ventajas (aplicación del fármaco directamente sobre el órgano afecto, rapidez y efectividad de su acción, nece-sidad de administrar dosis mucho menores que las em-pleadas de forma sistémica, con reducción de posibles efectos secundarios), pero, tiene, varios inconvenientes (la dosis inhalada es difícil de estimar, no coincidiendo con la dosis de aerosol generado, dificultad de los pa-

cientes para utilizar correctamente los dispositivos que les son prescritos), con la consiguiente falta de eficacia terapéutica y el insuficiente control de la enfermedad.• Ello implica que los profesionales sanitarios seleccio-nemos el dispositivo más apropiado a las características físicas, cognitivas y clínicas de nuestro paciente, siendo muy importante, para mejorar su cumplimiento tera-péutico, que lo hagamos de acuerdo a sus preferencias.• Los dispositivos de inhalación, juegan un papel muy importante en el cumplimiento terapéutico y el uso erróneo del dispositivo, lleva a un peor control de la enfermedad, asociándose a más exacerbaciones, por lo que es primordial adiestrar y supervisar las técnicas de inhalación y los errores que se cometen con los distin-tos dispositivos, que por otra parte, deberían ser todos, fáciles de enseñar y aprender. • En este sentido, son muchos los requisitos que pre-cisaria tener “un inhalador ideal” y son muchos los es-fuerzos realizados por la industria farmacéutica (como en el dispositivo actual de inhalación de Flutiform ®), para poder llegar a conseguirlo.

Conclusiones:

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11.Respiratory Medicine. June 2011, Vol.105 (6): 930-938, doi:10.1016/j.rmed.2011.01.005Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control.Andrea S. Melani, Marco Bonavia, Vincenzo Cilenti, Cristina Cinti, Marco Lodi, Paola Martucci, Maria Serra, Nicola Scichilone, Piersante Sestini, Maria Aliani, Margherita Neri, on behalf of the Gruppo Educazionale Associazione Italiana Pneumologi Os-pedalieri (AIPO).

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18.GEMA 2009. Guía Española para el Manejo del Asma. Archivo de Bronconeumologia 2009; 45 (su-plemento 2). GEMA 4.O. (2015). Disponibles en www.gemasma.com

19.ARIA Guidelines 2014 (Allergic Rhinitis and its impact on Asthma). www.seaic.org

La Organización Mundial de la Salud (OMS) de-fine la adhesión terapéutica1 como “el grado en que el comportamiento de una persona —tomar el medicamento, seguir un régimen alimentario y ejecutar cambios del modo de vida— se corres-ponde con las recomendaciones acordadas de un prestador de asistencia sanitaria”, esta defi-nición es una fusión de las dadas por Haynes 2 y por Rand3

Haynes2 utilizaba el termino cumplimiento, pero algunos autores consideraron que este término denotaba un papel pasivo para el paciente, que sólo tenía que obedecer, y una actitud autoritaria y paternalista por parte del médico, que decidía unilateralmente, por lo que se propusieron otros términos, tales como adhesión3 o concordancia4 como alternativa a cumplimiento, ya que estos conceptos sugieren un sistema interactivo más igualitario, con un intercambio de información, negociación y espíritu de cooperación en que debe estar basada la relación médico-paciente. Aunque, evidentemente, cumplimiento, adhe-sión y concordancia son palabras que no signi-fican lo mismo, en este capítulo serán términos sinónimos, que se refieren al hecho de que el pa-ciente siga o no las recomendaciones médicas.

La baja adhesión con el régimen prescrito limita el éxito del cuidado médico. Tiene impacto sobre el paciente (peor control, riesgo de exacerbacio-nes, de hospitalizaciones e incluso de muerte),

sobre el médico (valoración errónea de la efec-tividad del tratamiento, aumento innecesario de dosis o de fármacos, introducción de medica-mentos más potentes, más caros y con más efec-tos indeseables) y sobre los costes sanitarios (uso de fármacos más caros, mayor uso de recursos y mayor absentismo).

Los profesionales, ante el fracaso terapéutico, suelen tomar caminos fáciles pero casi siempre erróneos, como aumentar la dosis, añadir más fármacos o cambiar las pautas terapéuticas, so-luciones que evidentemente no conducen al éxi-to, ya que la causa más frecuente del fracaso te-rapéutico es el incumplimiento. Estas prácticas ocurren porque muchos profesionales sanita-rios creen que el incumplimiento del paciente no es un problema suyo y, por tanto, no actúan so-bre él, evidentemente olvidándose de una parte esencial del proceso terapéutico, ya que ningún fármaco es efectivo si el paciente no lo toma. La vía inhalada requiere la realización de una técnica correcta para cada dispositivo, que tiene que ser enseñada por personal sanitario, lo que constituye una barrera añadida para la adhesión terapéutica y como consecuencia muy probable-mente unas tasas de incumplimiento más altas.

Los profesionales de la salud que cuidan a los pacientes con enfermedades obstructivas pul-monares tienen que aprender a abordar la ad-hesión terapéutica.

27

Adhesión al tratamiento inhaladoAutor

Antolín López ViñaServicio de Neumología. Hospital Universitario

Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.

Prevalencia

Los estudios de cumplimiento1 en tratamien-tos crónicos muestran que al menos el 50% de los pacientes toman menos del 80% de la medicación prescrita y esto es independiente de la enfermedad estudiada. Sin embargo, en aquellas enfermedades en las que el riesgo de complicaciones graves no es evidente, en las que la prescripción, en lugar de aliviar los síntomas, pretende instaurarse como hábito, y aquellas que requieren cambios en el es-tilo de vida, tienen grados de cumplimiento todavía más bajos6. No es extraño por tanto que en algunas patologías respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma, que requiere además dis-positivos de inhalación, el cumplimiento sea aún muy bajo. Demostrándose todavía una menor adhesión en asma que en EPOC7.El hecho de que los estudios que miden las tasas de adhesión de las enfermedades obs-tructivas pulmonares estén realizados en di-ferentes poblaciones con diferentes fármacos o con diferentes medidas hace que el rango sea muy amplio (del 15% al 65%)8-15

Métodos de medida

La valoración de la adhesión es el primer fac-tor a considerar cuando no hay una adecuada respuesta terapéutica. La medida del cum-plimiento es una tarea compleja y el mayor problema es obtener métodos adecuados para su evaluación.Hay diversos sistemas para estimar el nivel de adhesión, que podemos dividir en méto-dos indirectos y directos (Tabla 1).

Métodos indirectos

Juicio clínicoEstá basado en “conocer al paciente”, “el mé-dico sabe quién cumple y quién no”. Diversos trabajos lo han examinado con resultados de-sastrosos18-19. Por tanto, no debe usarse.Preguntar al paciente (y cuestionarios valida-dos): el interrogatorio directo a los enfermos respecto al cumplimiento es un método que debe usarse siempre, y de manera periódica, en la práctica clínica, y su fiabilidad depen-de en buena medida de la relación médico-paciente. Suelen ser adecuados cuando el

paciente reconoce que no toma la medica-ción como le fue prescrita, pero tienden a la sobreestimación de la adhesión cuando el enfermo dice que la está tomando de forma correcta20.Hay instrumentos validados, como el de Mo-rinsky y Green21 y el de MARS-A22, sencillos y rápidos, que pueden ser útiles en la prác-tica. Ninguno de ellos evalúa el tipo de in-cumplimiento. Se ha diseñado y validado en España un nuevo cuestionario23 que mejora a los anteriores ya que mide también el tipo de incumplimiento, se trata del Test de Adhe-sión a los Inhaladores (TAI)

Resultados terapéuticosLa respuesta al tratamiento es una forma muy frecuente de medir el cumplimiento, pero no es un método adecuado ya que pre-supone que el fármaco es siempre eficaz.

Recuento de los inhaladoresDentro de este grupo se puede incluir el re-cuento de inhalaciones en los sistemas de polvo o el peso de los cartuchos presuriza-dos. Es un método más objetivo que los an-teriores, pero no aporta información sobre la forma que han tomado la medicación, sobre cuántas inhalaciones realizó en cada toma, con qué regularidad lo hizo o, simplemente, con algunos dispositivos, si el paciente des-cargó los inhaladores sin tomarlos20,24.25. Su utilización puede ser una ayuda pero puede confundir en la práctica clínica y llevar a ses-gos de observación en investigación.

Receta electrónicaCon la implantación de la receta electrónica,

es fácil conocer que medicamentos de los prescritos son retirados por los pacientes de las farmacias y podría ser de utilidad como medida indirecta de la adhesión, aunque te-niendo en cuenta que eso no asegura, ni mu-cho menos que los tome. De cualquier forma, en la práctica clínica puede ser un comple-mento a los cuestionarios.

Biomarcadores Se ha propuesto que la medida de la Fracción exhalada del Oxido Nítrico (FeNO) puede servir para identificar el incumplimiento a los glucocorticoides inhalados (GCI), incluso

3

28

TABLA 1

Métodos de medida de la adhesión.

29

se ha sugerido un método para hacerlo26, qui-zás un poco engorroso para la práctica. Evi-dentemente sirve para sospechar, de forma individual, la pobre adhesión y poder abor-dar el problema con el paciente.

Métodos directos:

Niveles de fármacos En el caso de los medicamentos inhalados es poco útil por las bajas concentraciones que se consiguen en sangre y orina27 de los diferen-tes fármacos, además es un método que solo mide dosis recientes y no es inmediato.

Dispositivos electrónicosPara la medicación inhalada se han ideado dispositivos mecánicos, que monitorizan automáticamente el uso de los aerosoles pre-surizados (Nebulizer Chronolog) o de los de polvo seco (Turbo-Inhaler-Computer y Dis-kus Adherente Logger)20,10. Para que sean precisos, deben identificar no solo que el paciente descarga el inhalador, sino también que realiza la inhalación y el día y la hora en que lo hace, solo así se identificaran falsos cumplidores, que descargan los inhaladores días u horas antes de la visita médica. Existen en el mercado modelos que recogen la fecha y el tiempo de cada inhalación, como los Smartinhaler (http://www.smartinhaler) para los dispositivos de cartucho presuriza-do, turbuhaler y accuhaler.Son métodos excesivamente caros, lo que hace difícil, su utilización en la práctica clí-nica.

Tipos de incumplimiento

Hay varios tipos de incumplimiento29,30. (Tabla 2).

Es importante, conocer el tipo de incumpli-miento para que las estrategias individuales para corregirlo tengan éxito. Es necesario disponer de instrumentos que midan no solo si el paciente toma o no los fármacos sino también que identifiquen las causas del in-cumplimiento y si la técnica de inhalación es la correcta. El cuestionario TAI23 puede ser muy útil ya que aborda todas las cuestiones.

Es muy probable que el tipo de incumpli-miento sea diferente en distintas enfermeda-des, por las características de la propia en-fermedad y por diferencias demográficas de los pacientes. Evidentemente hay que tener en cuenta el tipo de incumplimiento para utilizar indivi-dualmente intervenciones específicas.

Medidas para fomentar el cumplimientoEl proceso terapéutico, para el personal sa-nitario, no se limita a establecer unos objeti-vos terapéuticos, seleccionar el tratamiento y prescribirlo, sino también a conseguir que el paciente siga las recomendaciones.No existen intervenciones simples que sean eficaces para mejorar el cumplimiento en to-dos los pacientes31. Los factores que influyen en la adhesión te-rapéutica son múltiples1,32 (relacionados con el paciente, con la enfermedad, con el trata-miento, con el sistema sanitario y el personal que lo atiende y con características socioeco-nómicas) y esto hace que sea imposible pre-decirlo. La mejor estrategia inicial es adelan-tarse al incumplimiento. Es importante no centrarse en los factores relacionados con el paciente ya que normalmente lleva a estig-matizar a la persona: este es un incumplidor, no se puede hacer nada… y tener en cuenta que la primera premisa es, no culpar al pa-ciente.Para actuar sobre los factores que influyen en el cumplimiento1,32, los tres puntos básicos son: establecer una relación empática con los pacientes (condición indispensable, por ser la más eficaz ya que la satisfacción del pa-ciente, producto de una buena comunicación yempatía, incrementan la probabilidad de ad-hesión), enseñar conocimientos y habilidades

(como el uso correcto de los dispositivos de inhalación) de forma individual, y considerar el régimen terapéutico desde la perspectiva del paciente.

Establecer una relación empáticaLa primera oportunidad del clínico para po-tenciar la adhesión terapéutica es mantener una relación respetuosa y cordial.

TABLA 2Tipos de incumplimiento.

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Se debe utilizar un estilo de comunicación empático: o sea un modelo de relación médi-co-paciente adecuado que combina una me-dicina basada en el paciente (en cómo vive el paciente la enfermedad) con una actitud facilitadora por parte del médico (orientada a ayudar al paciente a tomar conciencia).La utilización de estilos autoritarios (centra-do en la enfermedad y con una actitud direc-tiva) o paternalista (centrado en el paciente pero con actitud directiva) suponen en sí mismo una barrera para establecer una bue-na comunicación con los pacientes. Los componentes básicos de una buena co-municación son:Crear un ambiente físico apropiado; estable-cer una relación afectuosa en los primeros momentos de la consulta; establecer el tono de la consulta dependiendo de la postura, el comportamiento y la actividad cuando en-tra el paciente, pero sin crear estereotipos; no olvidarse de la comunicación no verbal (lenguaje corporal, tono de voz); escuchar activamente (escuchar significa observar, atender, centrarse en el paciente, olvidarse de prejuicios… y además que el paciente lo perciba); mostrar respeto y empatía; mante-ner una conversación interactiva; investigar preocupaciones, creencias y expectativas buscando las limitaciones en la vida diaria y las preocupaciones que le origina; descubrir objetivos del paciente y pactarlos; aumentar su autoconfianza: mostrándole su capacidad para seguir el tratamiento; y establecer un diálogo sobre el cumplimiento.

Enseñar conocimientos y habilidadesOtro procedimiento para fomentar la adhe-sión (como para cualquier cambio de con-ducta) es incrementar el conocimiento del paciente sobre la enfermedad e instruirle en las habilidades que necesita para seguir su tratamiento.La información debe de ser individual y sim-ple, basada en las expectativas y objetivos del paciente concreto. Los pacientes con enfermedades obstructivas pulmonares tienen que aprender a tomar los

fármacos inhalados correctamente, recono-cer y evitar desencadenantes, monitorizar síntomas y flujo máximo respiratorio, reco-nocer cuándo la enfermedad está empeoran-do y saber actuar de forma temprana en caso de deterioro de la enfermedad.Para la enseñanza de todas estas habilidades hay que utilizar métodos educativos para cada paciente y técnicas conductuales efica-ces. Para la enseñanza de la técnica de inhalación lo primero debe ser mostrar los diferentes sistemas de inhalación, permitiendo en lo posible que el paciente elija el que prefiera. Posteriormente el educador explica la técni-ca de inhalación y realiza una demostración práctica. El paciente repite verbalmente to-dos los pasos y los realiza las veces necesa-rias hasta que se sienta competente. El edu-cador elogia al paciente cuando lo hace bien y corrige, dirige y ayuda a éste cuando no lo hace correctamente. Una vez que el paciente ha practicado en su domicilio, el educador comprueba cómo realiza la técnica, elogián-dolo si lo hace correctamente o enseñándose-la nuevamente si no lo hace bien, repitiendo lo mismo en todas las revisiones.33

Considerar el régimen terapéutico desde la perspectiva del pacienteLa enfermedad se produce dentro del contex-to amplio de la vida del paciente, y la salud, aunque importante, es sólo un componente de la misma. El médico debe intentar moti-var al paciente para que éste participe acti-vamente en el tratamiento y no asumir que el paciente vaya a adherirse sin más, simple-mente porque se lo pide el médico. La mejor manera de conseguir esto es implicar al pa-ciente en la planificación del tratamiento con el fin de asegurar que se tomen en considera-ción las prioridades, estilo de vida y recursos del paciente. Se debe estimular la discusión sobre los costes, riesgos y beneficios de alter-nativas aceptables al tratamiento. Para prescribir una pauta terapéutica adap-tada a la vida del paciente, debe tenerse en cuenta las recomendaciones de la Tabla 3.

TABLA 3Recomendaciones para la elaboración de pautas terapéuticas.

•Usar el método de inhalación más fácil para el paciente concreto (el que escoja el paciente).

•El mismo método de inhalación para todos los fármacos (o las mejores combinaciones).

•Valorar el uso de asociaciones.

•Revisar con el paciente el tratamiento.

•Dar el menor número de tomas posibles (1 ó 2 tomas / día).

•Negociar las tomas y adaptarlas a la rutina diaria del paciente.

•Hablar de los costes.

•Establecer un diálogo sobre el cumplimiento.

•Usar técnicas para evitar el olvido.

•Valorar individualmente la pauta menos mala.

31

• En las enfermedades crónicas, es más frecuente que los pacientes no sigan las re-comendaciones médicas, que si lo hagan. La baja adhesión con el régimen terapéu-tico limita el éxito del cuidado médico, fármacos eficaces son poco efectivos en la práctica si no son tomados. Además tiene consecuencias negativas sobre los médicos y los pacientes, aumentando los costes sa-nitarios, por el aumento de hospitalizacio-nes y el uso de más fármacos o de medica-mentos más caros.

• El cumplimiento es una parte esencial del proceso terapéutico y por tanto es respon-sabilidad del personal sanitario abordarlo, intentando evaluarlo de forma individual, conociendo sus causas y estableciendo es-trategias para fomentarlo.

• Cualquier proceso que pretenda mejorar la adhesión debe iniciarse estableciendo una relación empática con el paciente, ya que por si mismo aumenta la posibilidad de adhesión, además debe integrar la ense-ñanza de conocimientos sobre la enferme-dad e instrucción de las habilidades que necesita para poder cooperar (como el uso correcto de los dispositivos de inhalación) y por último considerar el régimen tera-péutico desde la perspectiva del paciente, de tal forma que no tenga que adaptarse el enfermo a la pauta de tratamiento, sino justamente lo contrario.

Conclusiones:

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32

El objetivo principal del tratamiento del asma es lograr y mantener el control de la enferme-dad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flu-jo aéreo y reducir al máximo su mortalidad1. El control del asma comprende dos componen-tes: el control sintomático actual y la reduc-ción del riesgo futuro, especialmente de las exacerbaciones (Figura 1)1,2. El control de los síntomas actuales se define como la existencia de síntomas diurnos y nocturnos mínimos, la ausencia de limitaciones en las actividades, la no necesidad de administrar un tratamiento broncodilatador de alivio y la función pulmo-nar normal1.

Los objetivos del tratamiento, tanto en su ver-tiente de controlar los síntomas diarios (do-minio control actual), como de prevenir las exacerbaciones y una pérdida exagerada de función pulmonar (dominio riesgo futuro), pueden alcanzarse en una gran mayoría de pacientes con un tratamiento adecuado3. No obstante, a pesar del considerable avance en el conocimiento de la fisiopatología del asma y de las estrategias de tratamiento óptimas, los resultados de encuestas recientes indican que en muchos pacientes el asma está mal contro-lada4-7.

Autor

Dr. Santiago Quirce Gancedo Servicio de Alergología,

Hospital Universitario La Paz, Madrid

33

Control del asma y de las exacerbaciones como objetivo

terapéutico y su tratamiento

Los inhaladores de combinaciones a dosis fi-jas de un corticosteroide inhalado (CI) y un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA) se han desarrollado para facilitar la adminis-tración simultánea de estos dos fármacos y mejorar así la adherencia del paciente al tra-tamiento8, y constituyen el tratamiento de mantenimiento de elección en el asma per-sistente de moderada a grave1,2 (Figura 2).

Además, la administración de CI/LABA en combinación evita el uso de LABA en mono-terapia, un tratamiento no recomendado en pacientes con asma debido a la preocupación existente sobre la seguridad del uso de LABA sin CI como consecuencia de las muertes re-lacionadas con el asma en pacientes tratados con salmeterol sin la obligada coprescripción de un CI2,9.

3

34

FIGURA 1

FIGURA 2

Control GEMA1.

Tratamiento de mantenimiento. Control GEMA1.

* Tras confirmar la correcta adhesión terapéutica y empleo de inhalador/es.Escalones terapéuticos en el asma1.

35

Los inhaladores combinados a dosis fijas dis-ponibles incluyen budesónida/formoterol en DPI, fluticasona/salmeterol en DPI y MDI, beclometasona/formoterol en MDI y DPI, fluticasona furoato/vilanterol en DPI, y la combinación recientemente comercializada en España de fluticasona propionato y for-moterol para el tratamiento del asma persis-tente en adultos y en adolescentes a partir de 12 años, disponible en tres concentraciones de dosis nominales de 50/5, 125/5 y 250/10 µg por pulsación en un MDI con hidrofluo-roalcano (HFA) como propelente10. El aero-sol de la combinación fluticasona/formoterol emite una alta fracción de partículas finas que no varía con las diferentes tasas de flujo, lo que puede facilitar la uniformidad de la ad-ministración considerando la variabilidad de los pacientes a la hora de efectuar las manio-bras de inhalación11. En el presente artículo se revisan los datos de eficacia y seguridad de esta nueva combinación y su papel en el tratamiento del asma.

Hasta la fecha se han publicado nueve ensa-yos clínicos de fase III con la combinación fluticasona/formoterol10. Estos ensayos mul-ticéntricos evaluaron la eficacia de flutica-sona/formoterol durante 8–12 semanas en pacientes adultos y adolescentes con asma en comparación con los componentes indi-viduales administrados en monoterapia12-15, los componentes individuales administrados concomitantemente mediante inhaladores diferentes16,17 e inhaladores combinados de fluticasona/salmeterol18 y budesónida/for-moterol19. Un artículo reciente describe un análisis conjunto de la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con fluticasona/formoterol en comparación con fluticasona en monoterapia20 en pacientes incluidos en los estudios iniciales que recibían tratamien-to con CI en el momento de la inclusión12-15. Además, la eficacia y seguridad a largo plazo de fluticasona/formoterol en adultos y ado-lescentes con asma se ha comprobado en un estudio abierto de hasta 12 meses de dura-ción21.

Las dosis investigadas en los ensayos clínicos fueron las dosis de 100/10, 250/10 y 500/20 µg, respectivamente, administradas dos veces al día. Los cambios medios en el FEV1 o las comparaciones del FEV1 al final del ensayo fueron las variables primarias de evaluación de la eficacia en todos los estudios. Otras me-didas de la eficacia incluyeron los abandonos por falta de eficacia, el uso de medicación de rescate, la tasa de flujo espiratorio máximo (PEF) matutino y vespertino registrado en los diarios de los pacientes, las puntuaciones de los síntomas de asma, las puntuaciones de los trastornos del sueño y las exacerbaciones asmáticas.

Fluticasona/formoterol frente a flutica-sona en monoterapiaUn reciente análisis de Papi y cols.20 ha examinado los datos agrupados de cinco es-tudios aleatorizados de 8 a 12 semanas que incluyeron 1.055 pacientes adultos y adoles-

centes con asma que recibieron fluticasona/formoterol (100/10, 250/10 o 500/20 µg dos veces al día) o fluticasona sola (100, 250 o 500 µg dos veces al día). Observaron que fluticasona/formoterol producía incrementos significativamente mayores que fluticasona sola en la media del FEV1 predosis matutino entre la evaluación basal y el final del estu-dio, así como una mejoría entre el FEV1 pre-dosis basal y el FEV1 2 h postdosis al final del estudio. Además, fluticasona/formoterol produjo mayores incrementos que fluticaso-na sola en el porcentaje de días con control del asma entre la evaluación basal y el final del estudio y se asoció a un menor número de exacerbaciones20.

Comparación con fluticasona y formote-rol administrados concomitantemente en inhaladores diferentes

El perfil de eficacia y seguridad de la com-binación de fluticasona/formoterol se ha comparado con el de fluticasona y formoterol administrados concomitantemente, pero me-diante inhaladores diferentes, en dos ensayos de no inferioridad16,17. El primero de estos investigó la combinación de dosis altas en adultos con asma persisten-te grave16 y el segundo, las combinaciones de dosis baja y media en adultos y adolescentes con asma leve a moderada-grave17. La efica-cia de fluticasona/formoterol fue significa-tivamente mayor que la de fluticasona sola respecto a una variable coprimaria (cambio en el FEV1 predosis), aunque no para la otra (cambio entre el FEV1 predosis y el FEV1 2 h postdosis) y la eficacia fue dosis-dependiente respecto a varios parámetros secundarios, incluidos los abandonos por falta de eficacia (3,9% frente al 11,6% de los pacientes en el grupo de dosis baja)16. En el estudio abierto17 se demostró la no in-ferioridad de la combinación de fluticasona/formoterol el día 84, al mostrarse resultados similares para la población por análisis com-pleto.

Comparación con fluticasona/salmeterol y budesónida/ formoterol

La eficacia, la seguridad y el inicio de la acción de fluticasona/formoterol se compa-raron con los de fluticasona/salmeterol en un ensayo de no inferioridad, aleatorizado, abierto y de 12 semanas que incluyó a pa-cientes adultos ≥18 años de edad con asma persistente leve a moderada-grave18. A las 12 semanas, los valores predosis del FEV1 en los pacientes del grupo de tratamiento con fluticasona/formoterol fueron comparables a los de los pacientes del grupo de fluticasona/ salmeterol. Otros resultados, como las pun-tuaciones de los síntomas de asma y el uso de medicación de rescate, también fueron similares. Sin embargo, el comienzo de la ac-ción de fluticasona/formoterol fue significa-tivamente más rápido que el de fluticasona/salmeterol, tanto al inicio como al final del estudio18.Un segundo estudio de no inferioridad, do-

36

ble ciego y aleatorizado, comparó la eficacia y seguridad de fluticasona/ formoterol frente a budesónida/formoterol19. A las 12 semanas, fluticasona/formoterol fue no inferior a bu-desónida/formoterol con respecto a la varia-ble primaria de evaluación: el cambio en la media del FEV1 predosis entre la evaluación basal y la semana 12 fue comparable en los dos grupos de tratamiento. Los resultados co-rrespondientes a las variables de evaluación secundarias fueron comparables en los dos grupos de tratamiento19.

Seguridad y tolerabilidadTanto fluticasona como formoterol son tra-tamientos bien establecidos del asma per-sistente y poseen perfiles de seguridad y

tolerabilidad bien definidos en pacientes adolescentes y adultos22,23. El perfil de se-guridad y tolerabilidad de la combinación fluticasona/formoterol se evaluó en todos los ensayos de 8 a 12 semanas ya descritos12-19. En cada uno de los ensayos, la combinación de fluticasona/formoterol tuvo un perfil de tole-rabilidad similar al del comparador (o com-paradores). Lo mismo ocurrió con los datos agrupados, ya que la incidencia y los tipos de acontecimientos adversos fueron similares con fluticasona/formoterol que con fluticaso-na sola. Como se ha mostrado en uno de los estudios fase III la dosis alta de fluticasona/formoterol no supone una mayor incidencia de efectos adversos20.

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• El MDI combinado con fluticasona/formoterol ha demostrado un buen perfil de tolerabilidad en pacientes con asma leve a mo-derada grave durante 12 meses de administración y en compa-ración con sus componentes individuales y las combinaciones fluticasona/salmeterol y budesónida/formoterol durante 8-12 se-manas. • La eficacia de fluticasona/formoterol durante 8–12 semanas es superior a la de fluticasona o formoterol solos y no inferior a la de fluticasona/salmeterol y budesónida/formoterol. Una ventaja de la combinación fluticasona/formoterol reside en que el inicio de la broncodilatación es más rápido que con fluticasona/salmeterol, un efecto que se mantiene durante 12 semanas de administración.

Conclusiones:

Todos sabemos que los ensayos clínicos alea-torizados y controlados son el estándar de oro para el estudio de la seguridad y eficacia de los medicamentos, pero tienen sus limitaciones a la hora de poder aplicar sus resultados en nuestras consultas, esto es debido a que los criterios de inclusión y de exclusión de dichos ensayos hacen que los resultados no sean comparables con la población general sino solo aplicable a aquellos pacientes de nuestras consultas que cumplan con estos criterios. Es por ello que desde hace ya unos años se están haciendo cada vez más estu-dios denominados “en la vida real”.

Estos estudios examinan cómo los medicamen-tos y los tratamientos existentes están funcio-nando en el sistema sanitario. A diferencia de los ensayos clínicos controlados, los estudios de la evidencia en la vida real utilizan datos de obser-vación como los registros médicos electrónicos, información de las aseguradoras y encuestas a los pacientes.

El asma es una de las enfermedades crónicas más prevalentes en el mundo. La Iniciativa Global para el Asma (GINA)1, afirma que el tratamien-to debe basarse en el nivel de control del asma definido por síntomas diurnos de un paciente,

la afectación de actividades normales por sínto-mas, despertares nocturnos y uso inhalador de rescate. La incidencia del control del asma en la práctica clínica es considerablemente inferior a los niveles que se refieren en muchos ensayos controlados aleatorios.

El tratamiento farmacológico y no farmacoló-gico se deben ajustar tras la evaluación , trata-miento y revisión para conseguir el control. El mal control del asma se asocia con un mayor riesgo de exacerbaciones , debilidad, deterioro de la calidad de vida, una mayor utilización de servicios sanitarios y la reducción de la produc-tividad. Pese a que los resultados del asma han demostrado mejorar después de la introducción de directrices basadas en control o herramientas prácticas para la implementación de estrategias de gestión basadas en control, estudios recientes han demostrado bajos niveles de control.

Es por todo esto que se están diseñando estudios en la vida real que utilizando la disponibilidad y uso de las fuentes de información en línea sobre el asma intentan ayudar a mejorar el control y los conocimientos de los pacientes sobre su en-fermedad.

Autor

Enrique Mascarós Balaguer Médico de Familia. Centro de Salud

Fuente de San Luís, Valencia.

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El asma en la vida real (Estudios de práctica clínica y surveys)

El estudio REALISE, del inglés “the REcog-nise Asthma and Link to Symptoms and Ex-perience survey”2, fue realizado en 11 países europeos con 8000 personas. Esta encuesta evaluó los síntomas y niveles de control del asma en la vida real y cómo los síntomas y las exacerbaciones agudas se relacionan con el control y diferentes niveles de trata-miento; además, el control actual del asma fue analizado en relación con la historia de exacerbaciones. También se exploraron las percepciones del control y de los síntomas por parte de los pacientes. Los resultados que luego comentaré, proporcionan importantes conocimientos sobre las actitudes de los pa-cientes y si el control del asma en la vida real ha mejorado en los últimos años.

En estudios anteriores (Tabla 1) donde parti-ciparon un menor número de países y un me-nor número de pacientes, los porcentajes de no control variaron mucho encontrando unos máximos de 82%3 pasando por el 54%4 y en otros estudio una gran variabilidad den-tro del mismo estudio con un prevalencia de asma no controlada del 12-35%5

DATOS BASALES DEL ESTUDIO

Aunque se trata de un estudio del asma en la vida real también tiene unos criterios de in-clusión que en este caso fueron pacientes de entre 18 y 50 años con diagnóstico de asma que hubieran tenido 2 o más prescripciones para el asma en los 2 últimos años y que usa-ran habitualmente los medios sociales. Sien-do el único criterio de exclusión la participa-ción en otra encuesta en los 3 meses previos.De los 8000 participantes europeos hubo un importante participación por parte de asmá-ticos españoles con un total de 1020 pacien-tes.

En relación al sexo destaca que el 61,5% de los participantes fueron mujeres y que hasta un 22,8% de los encuestados eran fumadores activos. Desde Atención Primaria debería-mos insistir más en la importancia del aban-dono del tabaquismo para no solo los pacien-tes con patología respiratoria sino para todo paciente fumador.

3

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TABLA 1Estudios de asma en la vida real.

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En cuanto a la edad se observa una mayor participación del rango de 26-35 años con un 33,7%, podríamos pensar que es debido al mayor uso de las redes sociales, pero el se-gundo rango de edad corresponde a los com-prendidos entre 41-50 años con un 29,9%, lo que demuestra que hoy en día se ha extendi-do dicho uso a todas las edades.Predomina la participación, hasta un 70% de los pacientes que tiene el diagnóstico de asma desde hace más de 11 años frente a los diagnosticados hace menos de 1 año (3,3%), de 2 a 5 años (11%) y de 6 a 10 años (15,1%).Tres fueron las comorbilidades que estaban presentes en más del 10% de los pacientes, Hipertensión (15,1%), Depresión (13,5%) y Diabetes (10,9%), es de suma importancia el control de estas comorbilidades para mejorar la calidad de vida de los pacientes asmáticos.Llama la atención que hasta un 8% de los pa-cientes, que recordemos estaban diagnostica-dos de asma, no llevaban ningún tratamiento inhalado, siendo el tratamiento más frecuen-te entre los encuestados en tratamiento in-halado de mantenimiento en monoterapia (41%) seguido del tratamiento inhalado úni-camente con medicación de rescate (30%). Un 16 % de los encuestados eran tratados con un tratamiento inhalado de mantenimiento combinado y únicamente el 5% llevaba este último tratamiento junto a tratamiento oral. Todas estas combinaciones llevaban asocia-dos tratamiento inhalado de rescate. Perso-nalmente no es mi impresión en relación a los pacientes españoles donde creo que existe una elevada utilización de las combinaciones inhaladas de mantenimiento frente a la mo-noterapia inhalada con corticoides.

RESULTADOS

Según los criterios de la GINA el grado de control (Figura 1) del asma observado en este estudio fue de un 45% de asma no con-trolada, cifras que coincide con otros estu-dios anteriores y demuestra que hoy en día pese a las guías de practica clínica aun existe un elevado porcentaje de pacientes no con-trolados en la vida real.

El resto de pacientes presentaban en un 35% un asma parcialmente controlado y únicamente el 20% tenían controlada su asma aplicando los criterios de la GINA que se evalúan preguntando en cuántos de los úl-timos 7 días tenía síntomas diurnos, si pre-sentaba síntomas nocturnos, o si el asma le había afectado la realización de sus activida-des diarias y cuántas veces habían usado un inhalador con medicación de rescate.Los síntomas que obtuvieron un mayor por-centaje de contestaciones positivas fueron los despertares nocturnos y síntomas que interferían con las actividades diarias que aparecieron en más de la mitad de los en-cuestados. En el último año hasta un 44% precisó de la toma de corticoides orales , el 24% visitaron las urgencias y hasta un 12% tuvo que ser ingresado. Incluso los pacientes que cumplían criterios de asma controlada el 7,4% habían visitado urgencias en el último año y había utilizados antibióticos (42%), corticoides orales (23,7%) e incluso el 1,6% habían precisado de la estancia hospitalaria durante una noche. Estos porcentajes son muchos más elevados tanto en los pacientes con asma parcialmente controlada como en aquellos con asma no controlada. Estos datos confirman los elevados costes y consumo de recursos sanitarios que ocasiona la falta de control del asma.

Los encuestados que llevaban únicamente tratamiento inhalado de rescate presentan el menor porcentaje de asma no controla con un 29%, frente aquellos que están tratados con tratamiento inhalado de mantenimiento con monoterapia con corticoides inhalados (39%), los tratados con tratamiento inhala-do de mantenimiento con corticoide y ago-nista β2 adrenérgico de larga acción (41%) y los que llevan este último tratamiento junto a corticoides orales (49%). En mi opinión esto es debido a que probablemente los dos primeros tiene un asma de menor gravedad y por eso llevan únicamente tratamiento de rescate o monoterapia con corticoide inhala-dos y pueden controlarse más.

FIGURA 1Grados de control.Según criterios GINA.

(Estudio REALISE2).

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Me llama la atención que en todos los grupos de tratamiento a más de la mitad de los en-cuestados les habían prescrito antibióticos en el último año. (Figura 2)

Un punto importante en los pacientes asmá-ticos es la percepción que ellos tienen tanto de la gravedad de su enfermedad como del control de la misma, en este sentido el 82% de los paciente afirmaban que no se conside-ran enfermos o bien que sus síntomas no son serios (72%) o incluso hasta un 71% conside-raba que su enfermedad era similar o mejor que las personas de su misma edad. Pero en cuanto a la percepción de control de su asma aún es más llamativo el resultado ya que has-ta un 84% de los pacientes que según los cri-terios de la GINA tenían un asma no contro-lada tenían una autopercepción de control de su enfermedad (Figura 3). Esto puede hacer que muchos de estos pacientes al pensar que tiene el asma controlada dejen con mayor fa-cilidad su medicación y ocasionen empeora-miento e incluso crisis asmáticas graves.

De todos los síntomas que les afectan más en su vida destaca la disnea seguida de la tos, las sibilancias y la opresión torácica siendo la que obtiene un menor porcentaje los des-pertares nocturnos, pese a que como hemos dicho fue uno de los síntomas que con más frecuencia presentaban los pacientes encues-tados, hasta en un 55% de los mismos.

Un punto importante en cualquier patología crónica es la adhesión al tratamiento, en este estudio únicamente el 48% de los pacientes tomaban la medicación a diario, mientras que el resto o bien unos días sí pero otros no (27%), la usaba pero ahora no (6%), Solo cuando tenían síntomas (18%) incluso un 1%

refiere que nunca la toma. La razón que con mayor porcentaje aparece, hasta un 50% ,es que no veían la necesidad de tomarla. A esto debemos añadir que hasta el 41% considera que utilizar el inhalador es una verdadera molestia, incluso un 36% del total se aver-güenza de usarlo delante de los demás. Existe una clara relación entre la actitud respecto al inhalador y la falta de control del asma (Figura 4), de tal manera que se observa un peor control en aquellos pacientes con una peor actitud, por lo que otro punto impor-tante para mejorar el control del asma pienso que es el dejar elegir al paciente el dispositi-vo de inhalación que mejor maneje y hacerle ver que no tiene que sentirse avergonzado por usarlo cuando lo necesite, independien-temente de si hay alguien más o no. Igual de importante será también para lograr el mayor porcentaje de control del asma la revisión de la técnica de inhalación por parte del perso-nal sanitario, en el estudio REALISE hasta al 52% de los encuestados no les habían revi-sado su técnica de inhalación en los últimos 12 meses.

El conocimiento que un paciente tiene de su enfermedad es fundamental para compren-der cómo debe tratarla. En la casi tres cuar-tas partes de los pacientes los profesionales sanitarios eran la fuente fundamental para obtener información con respecto al asma, pero también existía un elevado porcentaje que buscaban información on-line (61%), así que sería recomendable disponer de sitios web certificados por las Autoridades Sanita-rias y manejadas por Sociedades Científicas o de pacientes donde se pueda encontrar información rigurosa y contrastada, no solo para el asma sino para cualquier enfermedad.

FIGURA 2

Frecuencia de uso de antibióticos según el nivel de tratamiento de mantenimiento.

Últimos 12 meses.

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FIGURA 3

FIGURA 4

Autopercepción de con-trol, según nivel de control (GINA).

Actitudes respecto al inhalador, según grado de control (%).

BIBLIOGRAFÍA 1.Informe GINA, Estrategia Global para el Manejo del Asma y la Prevención de 2014

2.Price, D., Fletcher, M., & van der Molen, T. (2014). Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asth-ma and LInk to Symptoms and Experience (REA-LISE) survey. NPJ primary care respiratory medicine, 24.

3.Bellamy, D., & Harris, T. (2005).Poor perceptions and expectations of asthma con-trol: Results of the International Control of Asthma Symptoms (ICAS) survey of patients and general practitioners. Primary Care Res-piratory Journal 2005; 14: 252-258

4.Demoly, P., Annunziata, K., Gubba, E., & Adamek, L. (2012). Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years. European Respi-ratory Review, 21(123), 66-74.

5.Asma Insight y Gestión en Europa y Canadá (EUCAN AIM) de la encuesta de 2010.http://www.takingaimatasthma.eu/docs/EUCAN_AIM_Highlights.pdf (consultado el 01 2014).

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• Según estos resultados podemos afirmar que el control del asma en Europa sigue siendo bajo, viendo que en todos los niveles de tratamiento aparecen síntomas y exacerbaciones.

• A esto debemos sumar que existe una baja per-cepción de enfermedad pero en cambio, hay una falsa sensación de control de la misma por parte de muchos pacientes, existiendo pues una marca-da discrepancia entre el control del asma percibi-do por los pacientes y el definido por las guías.

• Para mejorar este control es necesario evaluar-lo tras el inicio del tratamiento prescrito según la gravedad de su asma, sin olvidar la revisión de la técnica de inhalación, para poder corregir aque-llos errores encontrados o bien aumentar el tra-tamiento según las recomendaciones de las guías de practica clínica para ofrecer el tratamiento más adecuado.

• Es muy importante educar a los pacientes en asma, es decir , que el paciente sepa qué es el asma y cómo debe actuar antes ciertas circunstancias para prevenir exacerbaciones o incluso tratarlas correctamente cuando ya han aparecido.

• Esta educación es dada en la mayoría de los casos por personal sanitario pero un elevado porcentaje consulta internet por lo que es preciso que pue-dan encontrar información rigurosa y contrastada para evitar riesgos.

Conclusiones:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Flutiform 50 microgramos/5 microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Flutiform 125 microgramos/5 microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Flutiform 250 microgramos/10microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada dosis medida contiene: 50 microgramos de fluticasona propionato y 5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. Esto es el equivalentea una dosis emitida de aproximadamente 46 microgramos de fluticasona propionato y 4,5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. 125 microgramos de fluticasona propionato y 5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. Esto es el equivalente a una dosis emitidade aproximadamente 115 microgramos de fluticasona propionato y 4,5 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. 250 microgramos de fluticasona propionato y 10 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. Esto es el equivalente a una dosis emitida de aproximadamente230 microgramos de fluticasona propionato y 9,0 microgramos de formoterol fumarato dihidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión para inhalación en envase a presión. El cartucho contieneuna suspensión de color blanco o blanquecino. El cartucho encaja en un inhalador blanco con un indicador de dosis integrado de color gris y con una cubierta de la boquilla gris claro. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Esta combinación a dosis fija defluticasona propionato y formoterol fumarato (Flutiform) está indicada para el tratamiento regular del asma, cuando la administración de una combinación (un agonista ß2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada: para pacientes no controladosadecuadamente con corticosteroides inhalados y con agonistas �ß2 de acción corta administrados "a demanda" o para pacientes adecuadamente controlados con un corticosteroide por vía inhalatoria y un agonista �ß2 de acción prolongada. Flutiform 50 microgramos/5microgramos/inhalación está indicado en adultos y adolescentes con 12 años o más. Flutiform 125 microgramos/5 microgramos/inhalación está indicado en adultos y adolescentes con 12 años o más. Flutiform 250 microgramos/10 microgramos/inhalación está indicado solamenteen adultos. Posología y forma de administración. Posología. Vía inhalatoria. Los pacientes necesitan ser entrenados para el uso del inhalador y su asma debe ser reevaluado regularmente por un médico, de manera que la dosis de Flutiform que reciban sea la óptima ysólo se modifique por consejo médico. La dosis debe ajustarse a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Cuando se logre el control del asma con la concentración más baja de Flutiform administrada dos veces al día, entoncesse debe revisar el tratamiento y se debe considerar el tratamiento exclusivamente con un corticosteroide por vía inhalatoria. Como principio general, la dosis debe ajustarse a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Es muy importante llevar acabo una revisión periódica de los pacientes mientras el tratamiento se va reduciendo. No hay datos disponibles sobre el uso de Flutiform en pacientes con EPOC. Flutiform no debe utilizarse en pacientes con EPOC. Los pacientes deben recibir la dosis de Flutiform que contengala dosis de fluticasona propionato adecuada a la gravedad de su enfermedad. Nota: la dosis de Flutiform 50 microgramos/5 microgramos/inhalación no es adecuada en adultos y adolescentes con asma grave. Los médicos deben ser conscientes de que, en los pacientes con asma,fluticasona propionato es tan eficaz como otros esteroides inhalados cuando se administra aproximadamente a la mitad de la dosis total diaria (en microgramos). Si un paciente individual requiere dosis fuera de los regímenes de dosis recomendados, deben prescribirse las dosisadecuadas de los agonistas �ß2 y los corticosteroides inhalados en inhaladores separados, o dosis apropiadas del corticosteroide inhalado solo. Flutiform se administra mediante un inhalador a presión con válvula dosificadora de pulsación-inspiración que contiene también unindicador de dosis integrado. Cada inhalador suministra al menos 120 inhalaciones (60 dosis). Sólo para Flutiform 50 microgramos/5 microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Dosis recomendada para adultos y adolescentes de 12 años o mayores:Flutiform 50 microgramos/5 microgramos por inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión: dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces al día, normalmente administradas por la mañana y por la noche. Si en un paciente el asma continúa mal controlado, la dosis totaldiaria del corticosteroide inhalado puede aumentarse mediante la administración de una dosis mayor de esta combinación, es decir, dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces al día de Flutiform 125 microgramos/5 microgramos por inhalación, suspensión para inhalación en envasea presión. Para adultos solamente: Si el asma continúa mal controlado, la dosis diaria total puede aumentarse de nuevo administrando la dosis mayor de esta combinación, es decir, dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces al día de Flutiform 250 microgramos/10 microgramospor inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Esta dosis más alta es solamente para uso en adultos, no debe utilizarse en adolescentes de 12 años o mayores. Niños menores de 12 años: La experiencia en niños menores de 12 años es limitada (ver las seccionesAdvertencias y precauciones especiales de empleo, Reacciones adversas). Flutiform suspensión para inhalación en envase a presión, en cualquiera de sus dosis, no está recomendado para su uso en niños menores de 12 años de edad; Flutiform no debe utilizarse en estegrupo de edad. Sólo para Flutiform 125 microgramos/5 microgramos/inhalación suspensión para inhalación en envase a presión. Dosis recomendada para adultos y adolescentes de 12 años o mayores: Flutiform 125 microgramos/5 microgramos por pulsación, suspensiónpara inhalación en envase a presión: dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces al día, normalmente administradas por la mañana y por la noche. Se puede pasar a los pacientes a la dosis más baja de esta combinación, es decir, Flutiform 50 microgramos/5 microgramos porinhalación, si su asma está controlado adecuadamente. La dosis de un paciente debe ajustarse a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Para adultos solamente: Si el asma continúa mal controlado, la dosis diaria total puede aumentarse denuevo administrando la dosis mayor de esta combinación, es decir, dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces al día de Flutiform 250 microgramos/10 microgramos por inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Esta dosis más alta es solamente para uso enadultos; no debe utilizarse en adolescentes de 12 años o mayores. Niños menores de 12 años: No hay datos disponibles para esta dosis de Flutiform en niños. La experiencia en niños menores de 12 años de edad es limitada (ver secciones Advertencias y precauciones especialesde empleo y Reacciones adversas). Flutiform suspensión para inhalación en envase a presión, en cualquier dosis, no está recomendado para su uso en niños menores de 12 años de edad; Flutiform no debe utilizarse en este grupo de edad. Sólo para Flutiform 250microgramos/10 microgramos/inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión. Dosis recomendada para adultos. Flutiform 250 microgramos /10 microgramos por inhalación, suspensión para inhalación en envase a presión: dos inhalaciones (pulsaciones) dos veces aldía, normalmente administradas por la mañana y por la noche. Se puede pasar a los pacientes a una dosis más baja de esta combinación, es decir, Flutiform 125 microgramos/5 microgramos por inhalación o, finalmente, Flutiform 50 microgramos/5 microgramos por inhalación,si su asma está adecuadamente controlado. La dosis de un paciente debe ajustarse a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Adolescentes menores de 18 años y niños: No hay datos disponibles para esta dosis de Flutiform en niños oadolescentes. La experiencia en niños es limitada (ver las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Flutiform suspensión para inhalación en envase a presión, en cualquiera de sus dosis, no está recomendadopara su uso en niños menores de 12 años; Flutiform no debe utilizarse en este grupo de edad. Flutiform 250 microgramos/10 microgramos por inhalación no debe administrarse a adolescentes. Sin embargo, hay dosismenores disponibles, es decir, 50 microgramos/5 microgramos por inhalación o 125 microgramos/5 microgramos por inhalación, que pueden utilizarse en adolescentes. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. No hay datosdisponibles para el uso de Flutiform en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Estos pacientes deben ser controlados regularmente por un médico para asegurar el ajuste hasta la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Puesto que lasfracciones de fluticasona y formoterol que alcanzan la circulación sistémica se eliminan principalmente por metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave. Información general: Los corticosteroides inhalados solosson la primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes. Flutiform no está concebido para el tratamiento inicial del asma leve. Para los pacientes con asma grave se debe establecer la terapia con corticosteroides inhalados, antes de prescribir un tratamiento con unacombinación a dosis fija. Debe recordarse a los pacientes que deben usar diariamente Flutiform, incluso cuando no tengan síntomas, para obtener un beneficio óptimo. Los pacientes que usen Flutiform no deben utilizar agonistas �ß2 de acción prolongada adicionales bajo ningúnconcepto. Si aparecen síntomas de asma en el periodo entre dosis, se debe administrar un agonista �ß2 de acción corta inhalado, para un alivio inmediato. Para los pacientes que actualmente están recibiendo terapia de corticosteroides inhalados a dosis de medias a altas, y cuyagravedad de la enfermedad justifique claramente el tratamiento con dos terapias de mantenimiento, la dosis inicial recomendada es de dos inhalaciones, dos veces al día, de Flutiform 125 microgramos/5 microgramos por inhalación. Se recomienda el uso de una cámaraespaciadora con Flutiform en pacientes a los que resulte difícil sincronizar la pulsación del inhalador con la inspiración. La cámara AeroChamber Plus® es el único dispositivo espaciador recomendado para su uso con Flutiform. Los pacientes deben ser instruidos en el uso y cuidadodel inhalador y de la cámara espaciadora, y se debe revisar su técnica de administración para asegurar la dosificación óptima del fármaco inhalado en los pulmones. Cuando se introduzca un dispositivo espaciador siempre debe realizarse el reajuste hasta la dosis efectiva másbaja. Forma de administración. Para garantizar la correcta administración del fármaco, un médico u otro profesional sanitario debe enseñar al paciente cómo utilizar el inhalador correctamente. El uso correcto del inhalador a presión con válvula dosificadora es esencial para eléxito del tratamiento. Se debe advertir al paciente que lea detenidamente el prospecto del medicamento y siga las instrucciones de uso y los pictogramas del prospecto. El inhalador tiene un indicador de dosis integrado que cuenta el número de inhalaciones (pulsaciones) quequedan. Cuando se acerque a cero, el paciente debe ponerse en contacto con su médico para solicitar un inhalador de sustitución. El inhalador no debe utilizarse después de que el indicador de dosis indique "0". Cebado del inhalador. Antes de usar el inhalador por primera vez,o si el inhalador no se ha utilizado durante 3 días o más, o después de la exposición a condiciones de congelación o refrigeración (ver sección Precauciones especiales de conservación) el inhalador debe cebarse antes de su uso: Retirar la cubierta de la boquilla y agitar bien elinhalador. Accionar (pulsar) el inhalador al tiempo que apunta lejos de la cara. Este paso debe repetirse 4 veces. El inhalador debe agitarse siempre inmediatamente antes de su uso. Cuando sea posible los pacientes deben estar de pie o sentados en posición vertical mientrasutilicen el inhalador. Pasos a seguir cuando se utiliza el inhalador: 1. Retire la cubierta de la boquilla y verifique que la boquilla está limpia, sin polvo ni suciedad. 2. El inhalador debe agitarse inmediatamente antes de administrar cada inhalación (pulsación). Espire todo el aireposible, mientras se sienta cómodo, y lo más lenta y profundamente posible. 3. Sujete el cartucho verticalmente con el cuerpo hacia arriba y ponga los labios alrededor de la boquilla. Mantenga el inhalador en posición vertical con el(los) pulgar(es) en la base de la boquilla y el(los)dedo(s) índice(s) en la parte superior del inhalador. No muerda la boquilla. 4. Al mismo tiempo, inspire despacio y profundamente por la boca. Tras comenzar a inspirar, presione hacia abajo la parte superior del inhalador para dispensar una inhalación (pulsación) y continúeinspirando de manera constante y profunda. 5. Los pacientes deben continuar conteniendo la respiración durante el tiempo que sea posible, mientras se sientan cómodos (idealmente unos 10 segundos), y luego exhalar el aire lentamente. No exhale dentro del inhalador. 6.Mantenga el inhalador en posición vertical durante aproximadamente medio minuto, agítelo y repita los pasos 2 a 5. 7. Tras el uso, coloque la cubierta de la boquilla. IMPORTANTE: no realice los pasos 2 a 5 demasiado rápido. Se aconseja a los pacientes que practiquen su técnicafrente a un espejo. Si tras la inhalación aparece un vaho, tanto si procede del inhalador como si es de las comisuras de la boca, se debe repetir el procedimiento desde el paso 2. En los pacientes con debilidad en las manos, les puede resultar más fácil sujetar el inhalador conambas manos. Para ello, deben colocar los dedos índices en la parte superior del cartucho del inhalador y ambos pulgares en la base del inhalador. Los pacientes deben enjuagarse la boca, hacer gárgaras con agua o cepillarse los dientes después de la inhalación y escupir losresiduos, para minimizar el riesgo de candidiasis oral o disfonía. Limpieza: Se debe aconsejar a los pacientes que lean el prospecto cuidadosamente para seguir las instrucciones de limpieza: El inhalador debe limpiarse una vez a la semana. Retirar la cubierta de la boquilla. Noextraer el cartucho de la carcasa de plástico. Limpiar el interior y exterior de la boquilla y la carcasa de plástico con un paño seco o con un pañuelo de papel. Volver a colocar la cubierta de la boquilla en la orientación correcta. No sumergir el cartucho de metal en agua. Si unpaciente necesita utilizar una cámara espaciadora AeroChamber Plus®, se le debe aconsejar que lea las instrucciones del fabricante, para asegurarse de que la utiliza, limpia y mantiene adecuadamente. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a cualquiera de los principiosactivos o excipientes (ver Lista de excipientes). Advertencias y precauciones especiales de empleo. El manejo del asma normalmente debe seguir un programa escalonado y la respuesta del paciente debe controlarse clínicamente y mediante pruebas de funciónpulmonar. Flutiform no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma, para lo que se requiere el uso de un broncodilatador de inicio rápido y de acción corta. Se advertirá a los pacientes que deben disponer en todo momento de su medicación para el aliviode los síntomas de un ataque agudo de asma. No se ha estudiado el uso profiláctico de Flutiform en el asma inducido por el ejercicio. Para tal uso debe considerarse la administración de un broncodilatador de acción rápida por separado. Se debe recordar a los pacientes que seadministren las dosis de mantenimiento de Flutiform, tal y como se les ha prescrito, incluso en períodos asintomáticos. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Flutiform durante una exacerbación, o si presentan un empeoramiento significativo o un deterioro agudo delasma. Durante el tratamiento con Flutiform pueden ocurrir exacerbaciones y acontecimientos adversos graves relacionados con el asma. Los pacientes deben continuar con el tratamiento, si bien deben solicitar asistencia médica en caso de que los síntomas del asma sigan sincontrolarse o empeoren tras iniciar el tratamiento con Flutiform. Flutiform no debe utilizarse como un tratamiento de primera línea para el asma. Si se requiere un uso creciente de broncodilatadores de acción corta para aliviar el asma, si los broncodilatadores de acción corta sevuelven menos efectivos o ineficaces, o si los síntomas del asma persisten, el paciente debe ser examinado por su médico tan pronto como sea posible, ya que esto puede indicar un deterioro en el control del asma y puede ser necesario cambiar el tratamiento. El deteriororepentino y progresivo del control del asma es potencialmente peligroso para la vida y el paciente debe someterse a una evaluación médica urgente. Debería considerarse la posibilidad de aumentar la terapia con corticosteroides. El paciente también debe ser examinado por unmédico cuando la dosis actual de Flutiform no consiga un control adecuado del asma. Se debe considerar la terapia con corticosteroides adicionales. Una vez controlados los síntomas del asma, debe valorarse la reducción gradual de la dosis de Flutiform. Es importante que lospacientes se sometan a revisiones periódicas conforme se vaya reduciendo el tratamiento. Debe utilizarse la menor dosis eficaz de Flutiform (ver sección Posología y forma de administración). El tratamiento con Flutiform no debe interrumpirse de forma abrupta en pacientes conasma, debido al riesgo de exacerbaciones. La terapia debe reducirse gradualmente, bajo supervisión de un médico. Una exacerbación de los síntomas clínicos del asma puede ser debida a una infección bacteriana aguda del tracto respiratorio y su tratamiento puede requerir eluso de antibióticos apropiados, un aumento de los corticosteroides inhalados y un tratamiento corto con corticosteroides orales. Como medicación de rescate se debe utilizar un broncodilatador inhalado de acción rápida. Al igual que con todos los medicamentos inhalados quecontienen corticosteroides, Flutiform debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar, tuberculosis inactiva o en pacientes con infecciones de las vías aéreas ya sean fúngicas, virales o de otro tipo. Cualquiera de estas infecciones debe tratarse siemprede forma adecuada, durante el tratamiento con Flutiform. Flutiform debe utilizarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no corregida o en pacientes con predisposición a niveles bajos de potasio sérico, miocardiopatíahipertrófica obstructiva, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión severa, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares graves, como la cardiopatía isquémica, las arritmias cardiacas o la insuficiencia cardíaca grave. Una hipopotasemia potencialmente grave puedeser consecuencia del uso de altas dosis de agonistas �ß2. El tratamiento concomitante de agonistas�ß2 con medicamentos que pueden inducir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasémico (como por ejemplo los derivados de la xantina, los esteroides y los diuréticos)puede sumarse a un posible efecto hipopotasémico del agonista �ß2. Se recomienda especial precaución en el asma inestable con un uso variable de broncodilatadores de rescate en el asma agudo grave, ya que el riesgo asociado puede verse aumentado por la hipoxia, y en otrascondiciones en las que la probabilidad de efectos adversos por hipopotasemia esté incrementada. En estas circunstancias se recomienda monitorizar los niveles séricos de potasio. Debe tenerse precaución al tratar a pacientes que presenten prolongación del intervalo QTc. Elformoterol puede inducir la prolongación del intervalo QTc. Al igual que con todos los agonistas �ß2, en los pacientes diabéticos debe considerarse la realización de controles adicionales del nivel de azúcar en la sangre. Se debe tener cuidado cuando se transfieran los pacientesa un tratamiento con Flutiform, sobre todo si hay alguna razón para suponer que la función suprarrenal está deteriorada debido a una terapia previa con esteroides sistémicos. Al igual que puede ocurrir con otras terapias por inhalación, después de la administración de la dosis,puede producirse broncoespasmo paradójico, con un aumento inmediato de las sibilancias y dificultad para respirar. El broncoespasmo paradójico responde a un broncodilatador inhalado de acción rápida y debe tratarse de inmediato. Flutiform debe interrumpirse inmediatamente,debe evaluarse al paciente y, si fuera necesario, instituirse una terapia alternativa. Cualquier corticosteroide inhalado puede provocar el desarrollo de efectos sistémicos, especialmente si se utilizan dosis altas durante largos periodos de tiempo, aunque la probabilidad de queocurran es mucho menor que en el caso del tratamiento con corticoides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, los rasgos cushingoides, la supresión suprarrenal, el retraso del crecimiento en niños y adolescentes, la disminución de la densidadmineral ósea, el glaucoma, las cataratas y, más raramente, una serie de efectos psicológicos o del comportamiento, incluidos la hiperactividad psicomotora, los trastornos del sueño, la ansiedad, la depresión o la agresividad (especialmente en niños). Es importante, por lo tanto,que el paciente sea controlado periódicamente y la dosis de corticosteroides inhalados se reduzca a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz del asma. El tratamiento prolongado con dosis altas de corticosteroides inhalados puede causar supresión suprarrenaly crisis suprarrenales agudas. Los niños y adolescentes menores de 16 años que tomen dosis altas de fluticasona propionato (habitualmente ≥1000 microgramos/día) pueden correr un riesgo especial. También se han descrito casos muy raros de supresión suprarrenal y crisissuprarrenales agudas, con dosis de fluticasona propionato ≥500 y <1.000 microgramos. Las situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecenson habitualmente poco precisos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Debe considerarse el tratamiento adicional concorticosteroides sistémicos durante periodos de estrés o cirugía programada. Los beneficios del tratamiento con fluticasona propionato inhalada deberían reducir al mínimo la necesidad de esteroides orales, pero los pacientes que han sido transferidos de una terapia con esteroides

orales pueden continuar en riesgo de insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. También pueden estar en riesgo los pacientes que han requerido un tratamiento de emergencia con corticosteroides a altas dosis en el pasado. Esta posibilidad de insuficiencia residualdebe tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia o programadas que puedan producir estrés, en las que hay que considerar un tratamiento apropiado con corticosteroides. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir asesoramiento médico especializadoantes de los procedimientos programados. En situaciones de posible insuficiencia suprarrenal, la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) debe ser controlada regularmente. Cuando se combina fluticasona propionato con inhibidores potentes del CYP3A4 aumentael riesgo de acontecimientos adversos sistémicos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El paciente debe ser consciente de que este inhalador de dosis fijas combinadas es un tratamiento profiláctico y, como tal, para obtener un beneficioóptimo tiene que utilizarse regularmente, aunque se esté asintomático. El uso de un dispositivo espaciador puede provocar un aumento en el depósito pulmonar y un aumento potencial de la absorción sistémica y de los efectos adversos sistémicos. Dado que las fracciones defluticasona y formoterol que alcanzan la circulación sistémica se eliminan principalmente por metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe advertirse a los pacientes que Flutiform contiene una pequeñacantidad de etanol (aproximadamente 1,00 mg por pulsación/inhalación), sin embargo esta cantidad es insignificante y no representa un riesgo para los pacientes. Población pediátrica. Se recomienda que se controle regularmente la altura de los niños en tratamiento prolongadocon corticosteroides inhalados. Si se ralentiza el crecimiento, deberá revisarse el tratamiento con el objetivo de reducir la dosis de los corticosteroides inhalados, si fuera posible, a la dosis más baja a la que se mantenga un control efectivo del asma. Además, debe considerarsela posibilidad de remitir al paciente a un neumólogo pediátrico. Sólo hay datos limitados del uso de Flutiform en niños menores de 12 años. El uso de Flutiform NO está recomendado en niños menores de 12 años hasta que hayamás datos disponibles. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con Flutiform. Flutiform contiene cromoglicato de sodio en niveles no farmacológicos.Los pacientes no deben suspender ningún medicamento que contenga cromoglicato. Fluticasona propionato, uno de los componentes de Flutiform, es un sustrato de CYP 3A4. Los efectos de la co-administración a corto plazo de inhibidores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo,ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, telitromicina) junto con Flutiform tiene muy poca relevancia clínica, pero se debe tener precaución en el caso de tratamientos a largo plazo y debe evitarse en la medida de lo posible laadministración conjunta de estos fármacos. En particular, debe evitarse la administración concomitante de ritonavir, a menos que el beneficio supere el aumento del riesgo de efectos adversos sistémicos de los glucocorticoides. Se carece de información sobre esta interaccióncon fluticasona propionato inhalada, pero se prevé un marcado aumento de sus niveles plasmáticos. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal. Los cambios en el ECG y/o la hipopotasemia que pueden resultar de la administración de diuréticos noahorradores de potasio (como diuréticos del asa o tiazidas) pueden verse gravemente empeorados por los agonistas ß, especialmente cuando se excede la dosis recomendada del agonista ß. Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos efectos, se recomienda precauciónen la administración conjunta de un agonista ß �y diuréticos no ahorradores de potasio. Los derivados de xantina y los glucocorticosteroides pueden aumentar un posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß. Asimismo, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol puedenreducir la tolerancia cardíaca hacia los simpaticomiméticos ß2. El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los agentes con propiedades similares, como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas. Existe unelevado riesgo de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados. El uso concomitante de otros fármacos ß-adrenérgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo. La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias enpacientes que son tratados con glucósidos digitálicos. Formoterol fumarato, al igual que con otros agonistas �ß2, debe administrarse con extrema precaución en pacientes en tratamiento con antidepresivos tricíclicos o con inhibidores de la monoamino oxidasa (y en las dossemanas posteriores a su interrupción), o con otros fármacos que prolongan el intervalo QTc, como los antipsicóticos (incluyendo fenotiazinas), la quinidina, la disopiramida, la procainamida y los antihistamínicos. Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTcpueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Si se tienen que administrar fármacos adrenérgicos adicionales por cualquier vía, deben utilizarse con precaución, ya que los efectos simpáticos farmacológicamentepredecibles de formoterol pueden potenciarse. El efecto de los antagonistas de los receptores beta adrenérgicos (�ß bloqueantes) y el de formoterol fumarato pueden inhibirse mutuamente cuando se administran de manera simultánea. Los �ß bloqueantes también puedenproducir broncoespasmo grave en pacientes asmáticos. Por lo tanto, normalmente los pacientes con asma no deberían ser tratados con �ß bloqueantes, y esto incluye a los �ß bloqueantes utilizados en forma de gotas oculares para el tratamiento del glaucoma. Sin embargo, bajociertas circunstancias, por ejemplo, la profilaxis después de un infarto de miocardio, puede que no haya alternativas aceptables al uso de �ß bloqueantes en pacientes con asma. En este caso, deben valorarse los �ß bloqueantes cardioselectivos y administrarse con precaución.Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Existen datos limitados sobre el uso de fluticasona propionato y formoterol fumarato en mujeres embarazadas, tanto administrados solos, como de forma conjunta con inhaladores separados, o mediante esta combinación adosis fija: Flutiform. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda la administración de Flutiform durante el embarazo y sólo debe considerarse la administración a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre superacualquier posible riesgo para el feto. Si éste es el caso, se debe utilizar la menor dosis eficaz para mantener un control adecuado del asma. Debido a la interferencia potencial de los ß agonistas en la contractilidad uterina, el uso de Flutiform para el tratamiento del asma duranteel parto debe limitarse a aquellas pacientes en las que el beneficio sea mayor que los riesgos. Lactancia. Se desconoce si fluticasona propionato y formoterol fumarato se excretan en la leche materna. No se puede excluir que exista un riesgo para el lactante. Por lo tanto, debetomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con Flutiform, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. Fertilidad. No hay datos disponibles sobre los efectos en lafertilidad tras la administración de Flutiform. En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad tras la administración de los principios activos individuales, a dosis clínicamente relevantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas. Flutiform tienen un efecto nulo o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas. Las reacciones adversas que se han asociado con Flutiform durante el desarrollo clínico se muestran en la siguiente tabla, clasificadas

por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes(≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos dis-ponibles). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Al igual que con otras terapias deinhalación, después de la administración puede ocurrir broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de las sibilancias y la dificultad pararespirar. El broncoespasmo paradójico responde a la acción de broncodilatadores inhalados de acción rápida y debe tratarse de inmediato. El trata-miento con Flutiform debe interrumpirse inmediatamente; se debe evaluar al paciente e instaurar una terapia alternativa en caso necesario. Dadoque Flutiform contiene tanto fluticasona propionato como formoterol fumarato, puede darse el mismo patrón de acontecimientos adversos notificadospara ambas sustancias. Los siguientes acontecimientos adversos se asocian con fluticasona propionato y formoterol fumarato, pero no se hanobservado durante el desarrollo clínico de Flutiform: Fluticasona propionato: reacciones de hipersensibilidad como urticaria, prurito, angioedema(principalmente facial y orofaríngeo), reacciones anafilácticas. Pueden producirse los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados, especialmentea dosis elevadas prescritas durante períodos prolongados. Éstos pueden incluir el síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal,retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma, trastornos del sueño, contusiones,atrofia de la piel y susceptibilidad a las infecciones. La capacidad de adaptación al estrés puede verse afectada. Los efectos sistémicos descritos, sinembargo, es mucho menos probable que ocurran con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. El tratamiento prolongadocon dosis altas de corticosteroides inhalados puede causar supresión adrenal clínicamente significativa y crisis de insuficiencia suprarrenal aguda.Puede ser necesario el uso adicional de corticosteroides por vía sistémica durante los períodos de estrés (trauma, cirugía, infección). Formoterol fu-marato: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipotensión, urticaria, edema angioneurótico, prurito, exantema), prolongación del intervalo QTc,hipopotasemia, náuseas, mialgia, aumento de los niveles de lactato en sangre. El tratamiento con agonistas �ß2 tales como el formoterol puede darlugar a un aumento en los niveles sanguíneos de insulina, ácidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetónicos. Se han notificado reacciones de hiper-sensibilidad en pacientes que utilizan cromoglicato de sodio inhalado como principio activo. A pesar de que Flutiform contiene solamente una bajaconcentración de cromoglicato de sodio como excipiente, se desconoce si las reacciones de hipersensibilidad son dependientes de la dosis. En elcaso improbable de una reacción de hipersensibilidad a Flutiform, el tratamiento debe iniciarse de conformidad con el tratamiento estándar paracualquier otra reacción de hipersensibilidad, que puede incluir el uso de antihistamínicos y otros tratamientos, según sea necesario. Puede ser necesariointerrumpir el tratamiento con Flutiform inmediatamente e iniciar, en caso necesario, un tratamiento alternativo del asma. La disfonía y la candidiasispueden aliviarse haciendo gárgaras, enjuagándose la boca con agua o lavándose los dientes después de usar el producto. La candidiasis sintomáticapuede tratarse con terapia antifúngica tópica, mientras se continúa el tratamiento con Flutiform. Notificación de sospechas de reacciones adversas:Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relaciónbeneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Españolde Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es. Sobredosis. No hay datos disponibles de ensayos clínicosacerca de la sobredosis con Flutiform, sin embargo, a continuación se presentan datos sobre la sobredosis con ambos fármacos por separado:Formoterol fumarato: Una sobredosis de formoterol probablemente provocaría un aumento de los efectos típicos de los agonistas �ß2, en cuyo casose pueden producir los siguientes efectos adversos: angina, hipertensión o hipotensión, palpitaciones, taquicardia, arritmia, prolongación del intervaloQTc, dolor de cabeza, temblor, nerviosismo, calambres musculares, sequedad de boca, insomnio, fatiga, malestar general, convulsiones, acidosis me-tabólica, hipopotasemia, hiperglucemia, náuseas y vómitos. El tratamiento de la sobredosis de formoterol consiste en la suspensión de la medicación,junto con la instauración de un tratamiento sintomático y/o de soporte adecuado. Se puede considerar un uso juicioso de �ß bloqueantes cardiose-lectivos, teniendo en cuenta que tales medicamentos pueden inducir broncoespasmo. No hay evidencia suficiente para determinar si la diálisis es be-

neficiosa en casos de sobredosis de formoterol. Se recomienda la monitorización cardíaca. Si el tratamiento con Flutiform se tiene que interrumpir debido a una sobredosis del componente agonista ß del medicamento, debe considerarse un tratamiento esteroideo de sustituciónapropiado. Los niveles séricos de potasio deben controlarse ya que puede producirse hipopotasemia. Debe considerarse la reposición de potasio. Fluticasona propionato: La sobredosis aguda con fluticasona propionato habitualmente no constituye un problema clínico. El únicoefecto perjudicial después de la inhalación de una gran cantidad durante un período corto de tiempo, es la supresión de la función del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). La función del eje HPA habitualmente se recupera en pocos días, tal como se comprueba en lasdeterminaciones de cortisol en plasma. El tratamiento con el corticosteroide inhalado debe continuarse a la dosis recomendada para controlar el asma. Hay informes de casos raros de insuficiencia suprarrenal aguda. Los niños y adolescentes menores de 16 años que toman altasdosis de fluticasona propionato (normalmente ≥1000 microgramos/día) pueden correr un riesgo especial. Los síntomas que se presentan pueden ser poco precisos (anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos e hipotensión). Lossíntomas típicos de una crisis suprarrenal son disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y/o convulsiones. Tras el uso crónico de dosis muy altas se puede producir un cierto grado de atrofia de la corteza suprarrenal y la supresión del eje HPA. Puede ser necesario unseguimiento de la reserva suprarrenal. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma (ver sección Advertenciasy precauciones especiales de empleo). En el manejo de la sobredosis crónica puede ser necesario el uso de corticosteroides orales o sistémicos en situaciones de estrés. Todos los pacientes que se considere que han recibido una sobredosis crónica deben tratarse como si fueranesteroide-dependientes, con una dosis de mantenimiento adecuada de un corticosteroide sistémico. Una vez estabilizada la dosis, el tratamiento debe continuarse con un corticosteroide inhalado a la dosis recomendada para el control de los síntomas. DATOS FARMACÉUTICOS.Lista de excipientes. Cromoglicato de sodio, Etanol anhidro, Apaflurano HFA 227. Incompatibilidades. No procede. Periodo de validez. 2 años. Tras la primera apertura de la bolsa de aluminio: 3 meses. Precauciones especiales de conservación. Noconservar a temperatura superior a 25°C. No refrigerar o congelar. Si el inhalador se expone a condiciones de congelación se debe advertir al paciente que tiene que permitir que el inhalador se caliente a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego volver a cebar elinhalador (ver sección Posología y forma de administración). El cartucho contiene un líquido presurizado. No exponer a temperaturas superiores a 50°C. No debe ser perforado, roto o quemado, aun cuando aparentemente esté vacío. Naturaleza y contenido del envase.120 pulsaciones por inhalador. El inhalador es de color blanco con un indicador de dosis integrado de color gris y una cubierta de la boquilla de color gris claro. La suspensión está contenida en un cartucho presurizado de aluminio con una válvula dosificadora estándar. Estecartucho se inserta en un inhalador presiona-y-respira (inhalador press-and-breathe) provisto de una cubierta para la boquilla (ambos de polipropileno) y un indicador de dosis integrado que indica el número de pulsaciones (inhalaciones) restantes. Cada envase administra 120pulsaciones. El inhalador ensamblado está envasado en una bolsa de aluminio laminado y acondicionado en una caja de cartón. Tamaños de envases: Envase con 1 inhalador (120 pulsaciones). Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Norequiere condiciones especiales de eliminación. Para las instrucciones detalladas acerca del uso del medicamento, ver la sección posología y forma de administración. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.Bahía de Pollensa, 11. 28042 Madrid - España. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 78538-78536-78537. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 5 Marzo 2014. FECHA DE LAREVISIÓN DEL TEXTO. 01/2014. PRESENTACIÓN Y PRECIO. Flutiform 50 microgramos/5 microgramos/inhalación C. N. 701719 - P.V.P.IVA 32,86 €. Flutiform 125 microgramos/5 microgramos/inhalación C. N. 701717 - P.V.P.IVA 45,79 €. Flutiform 250 microgramos/10microgramos/inhalación C. N. 701718 - P.V.P.IVA 71,81 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Aportación reducida. ANTES DE PRESCRIBIR CONSULTAR LA FICHA TÉCNICA COMPLETA.

Clasificación de órganos Reacciones adversas Frecuencia

Infecciones e infestacionesCandidiasis oralSinusitis aguda

Raras

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiperglucemia Poco frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Sueños anormalesAgitaciónInsomnio

Raras

Hiperactividad psicomotora, ansiedad, depresión, agresividad,cambios en el comportamiento (predominantemente en niños)

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso

CefaleaTemblorMareoDisgeusia

Poco frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto Vértigo Raras

Trastornos cardíacos

PalpitacionesExtrasístoles ventriculares

Poco frecuentes

Angina de pechoTaquicardia

Raras

Trastornos vasculares Hipertensión Raras

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Exacerbación del asmaDisfoníaIrritación de la garganta

Poco frecuentes

DisneaTos

Raras

Trastornos gastrointestinalesSequedad bucal Poco frecuentesDiarreaDispepsia

Raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Rash Raras

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares Raras

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico Poco frecuentes

Astenia Raras

+ formoterolfluticasonapropionato

potencia rapidezantiinflamatoria de acción

(1, 2, 3)

Una pareja ideal

1. Mager DE et al. J Pharm Sci 2003; 92(7): 1521-52. Lötvall J et al. Respir Med 2008; 102: 449-56

3. Mansur AH et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2013; 26(4): 190-9

Respiramos contigo

C2.

FLT.

07.2

015