ADMINISTRACIÓN DE MOLÉCULAS PROTEICAS CON …€¦ · ADMINISTRACIÓN DE MOLÉCULAS PROTEICAS CON APLICACIÓN TERAPÉUTICA Profa. Mª Angeles Holgado Master en Ciencia, Tecnología

ADMINISTRACIÓN DE ADMINISTRACIÓN DE MOLÉCULAS PROTEICAS MOLÉCULAS PROTEICAS

CON APLICACIÓN CON APLICACIÓN TERAPÉUTICATERAPÉUTICA

Profa. Mª Angeles HolgadoProfa. Mª Angeles HolgadoMaster en Ciencia, Tecnología y Uso Racional del MedicamentoMaster en Ciencia, Tecnología y Uso Racional del MedicamentoMedicamentos de Liberación ModificadaMedicamentos de Liberación ModificadaSevilla, 9 de Noviembre de 2007Sevilla, 9 de Noviembre de 2007

� Son aquellas proteínas que el organismo debería producir y que por alguna patología dada es incapaz de hacerlo

PROTEINAS TERAPÉUTICASPROTEINAS TERAPÉUTICAS

Es necesario utilizar un sistema de administración que Es necesario utilizar un sistema de administración que vehiculice y libere de forma óptima dichas sustanciasvehiculice y libere de forma óptima dichas sustancias

Cadenas de aminoácidos que forman una estructura tridimensional necesaria para desarrollar la acción farmacológica

DIFICULTADES EN DIFICULTADES EN EL DISEÑO DEL EL DISEÑO DEL SISTEMA DE SISTEMA DE

ADMINISTRACIÓNADMINISTRACIÓN

PRODUCTOS PRODUCTOS LIOFILIZADOS DE LIOFILIZADOS DE

ADMON. PARENTERALADMON. PARENTERAL


ORIGENORIGEN::

•• La mayoría de los fármacos proteicos son moléculas La mayoría de los fármacos proteicos son moléculas obtenidas mediante biotecnologíaobtenidas mediante biotecnología

•• Otras se aíslan de la sangre del hombre o de los animalesOtras se aíslan de la sangre del hombre o de los animales

El primer ejemplo de producción de proteínas El primer ejemplo de producción de proteínas terapéuticas por ingeniería genética llegó en 1976, terapéuticas por ingeniería genética llegó en 1976, cuando se logró que bacterias produjeran la cuando se logró que bacterias produjeran la somatostatinasomatostatina

Albúmina, factores de coagulación (factor VIII)Albúmina, factores de coagulación (factor VIII)

Desordenes respiratoriosSuperóxido dismutasaSíndrome de TurnerSomatotropina

DiabetesSomatostatinaCarcinomaProleukina

Cáncer y SIDAOligonucleótidosDiabetes tipo IInsulina

EnanismoHormona del crecimientoHipoglucemia crónica intratableGlucagón

HemofiliaFactor VIIICarcinomaFactor de necrosis tisular

Estimulación de la eritropoyesisEritropoyetina

Enfermedad de Paget´s, hipercalcemia

CalcitoninaFibrinolisisActivador del plasminógeno tisular

Esclerosis múltipleβ-interferónCarcinomaγ- interferón

Uso TerapéuticoProteína


Estructura Estructura tridimensional lábiltridimensional lábil Proteína desestructuradaProteína desestructurada

Responsable de su efecto terapéutico

ERRORES DE FORMULACIÓN,

MANIPULACIÓN, ETC.

ADSORCIÓN PAREDES DEL ENVASE, AUTOAGREGACIÓN ETC.

DIFICULTADES EN EL DISEÑO DEL SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN:DIFICULTADES EN EL DISEÑO DEL SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN:


• Son moléculas grandes y sensibles a la degradación debido a la gran cantidad de grupos funcionales presentes en su estructura

• Su estructura, estabilizada mediante uniones físicas relativamente débiles, puede alterarse con facilidad y de manera irreversible

• La degradación enzimática (especialmente en el tracto gastrointestinal) ocurre con gran rapidez

• Su capacidad de penetración a través de los epitelios es muy baja, salvo que existan moléculas o sistemas transportadores adecuados

ESTABILIDAD PROTEINAS TERAPÉUTICASESTABILIDAD PROTEINAS TERAPÉUTICAS

�� Estabilidad físicaEstabilidad física::

•• Desnaturalización: temperaturas altas o bajas en solución acuosDesnaturalización: temperaturas altas o bajas en solución acuosaa

•• Agregación: agitación o fuerzas de Agregación: agitación o fuerzas de cizallamientocizallamiento; adsorción a las ; adsorción a las paredes del envase paredes del envase

�� Estabilidad químicaEstabilidad química::

•• Desaminación: pH de la solución acuosaDesaminación: pH de la solución acuosa

•• Oxidación: catalizada por metalesOxidación: catalizada por metales

•• Elección incorrecta de excipientes: azúcares reductores Elección incorrecta de excipientes: azúcares reductores (lactosa) originan productos de coloración (lactosa) originan productos de coloración parduzcaparduzca (Reacción de (Reacción de MaillardMaillard))

EXCIPIENTES UTILIZADOSEXCIPIENTES UTILIZADOS

•• Solubilizantes: Solubilizantes:

- No son necesarios para moléculas muy glicosiladas

- Valores de pH alejados de su punto isoeléctrico

- Algunos aminoácidos (arginina y lisina)

- Polisorbatos

•• AntiagregantesAntiagregantes: :

- Polisorbatos

- Albúmina

•• Antioxidantes: Antioxidantes:

- Sulfitos, ácido ascórbico

- Quelantes (EDTA)

•• Conservantes: multidosisConservantes: multidosis

- Alcohol bencílico

- Fenol

•• Sistemas tampón: Sistemas tampón: fosfato, citrato

•• Isotonizantes: Isotonizantes: NaClNaCl, azúcares, azúcares

REQUISITOS MICROBIOLÓGICOSREQUISITOS MICROBIOLÓGICOS

• Productos estériles de administración parenteral

• No se pueden esterilizar por autoclave, óxido de etileno ni radiaciones ionizantes

• Esterilización previa de componentes por separado y fabricación aséptica [clase 100: < 100 partículas (Ø<0.5 µm) por 0.028 m3]

• Filtración esterilizante final (Ø<0.22 µm) previa a la liofilización

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN

•• Vía parenteralVía parenteral: : intramuscular y subcutánea

• El paso a través de la barrera de los capilares depende del tamaño molecular: si el tamaño es demasiado grande es recogida por el sistema linfático y dirigida posteriormente hacia la sangre

1) Retraso en el comienzo de la acción farmacológica

2) Exposición a las proteasas locales (BD < 100 %)

• Vías alternativas a la parenteral: aumento de BD

- Coadministración de inhibidores de proteasas

- Promotores de la absorción (sustancias anfipáticas)

- Sistemas mucoadhesivos


•• Vía nasalVía nasal: : fácil acceso, captación rápida, evita efecto de 1er paso hepático, baja biodisponibilidad

� Ejemplo: calcitonina Su absorción es rápida y alcanza los niveles máximos en 30-40 min. Su biodisponibilidad es variable (~ 3%)

Administración nasal de calcitonina vehiculizada en nanocápsulas de quitosano

Efecto promotor del quitosano en la absorción

nasal del péptido

* *


•• Vía pulmonarVía pulmonar: : fácil acceso, captación rápida, evita efecto de 1er paso hepático, mayor biodisponibilidad

� Ejemplo: insulina Exubera®

•• Otras víasOtras vías: : transdérmica, bucal, rectal


•• Vía oralVía oral: :

- Baja permeabilidad de la mucosa GI (promotores de la absorción)

- Degradación enzimática

�� A) LIBERACIÓN COLÓNICA:A) LIBERACIÓN COLÓNICA:

- actividad proteolítica luminal menor que en ID

- presencia de flora bacteriana con capacidad de metabolizar determinados tipos de enlaces

- las células epiteliales no expresan peptidasasasociadas a la membrana


SISTEMAS DE LIBERACIÓN COLÓNICASISTEMAS DE LIBERACIÓN COLÓNICA

�� DEFINICIONDEFINICION�� Especialidad Especialidad farmacéutica que farmacéutica que libera el libera el p.ap.a. en colon. en colon

•• Se protege el Se protege el fármaco mediante fármaco mediante diferentes diferentes estrategias basadas estrategias basadas en las en las características características anatómicas y anatómicas y fisiológicas del fisiológicas del coloncolon

� USO� Tratamiento local

� Enf. del colon � Tratamiento sistémico

� Administración de péptidos y proteínas.

� Retrasar absorción de fármacos, útil en terapias en enfermedades tales como asma, ulcera gástrica o artritis que pueden tener los máximos síntomas a la hora de acostarse (ritmos circadianos)


�� 1) Estrategias utilizadas: PROFÁRMACOS1) Estrategias utilizadas: PROFÁRMACOS

Enlace glucurónido: Dexametasona-21-ß-D-glucurónido

Enlace azo: hidrólisis de la sulfasalacinasulfasalacina en (I) ácido 5-aminosalicílico y (II) sulfapiridina

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN�� 2) Estrategias utilizadas: RECUBRIMIENTO CON 2) Estrategias utilizadas: RECUBRIMIENTO CON POLÍMEROS pHPOLÍMEROS pH--SENSIBLES SENSIBLES

6.63Colon completo

7.1Descendente

6.6Transverso

6.3Ascendente

pHColon

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN�� 3) Estrategias utilizadas: APROVECHAMIENTO DE LA 3) Estrategias utilizadas: APROVECHAMIENTO DE LA MICROFLORA COLÓNICA MICROFLORA COLÓNICA

�� La microflora colónica: La microflora colónica: �� Constituida por 400 especies diferentesConstituida por 400 especies diferentes

•• ClostridiumClostridium•• BacteroïdesBacteroïdes fecalesfecales•• LactobacillusLactobacillus anaerobicanaerobic•• BifidobacteriaBifidobacteria..

�� Vive en condiciones anaeróbicasVive en condiciones anaeróbicas�� Puede fermentar azúcares no absorbibles Puede fermentar azúcares no absorbibles

•• DisacáridosDisacáridos•• Oligosacáridos Oligosacáridos •• PolisacáridosPolisacáridos


�� 3) Estrategias utilizadas: APROVECHAMIENTO DE LA 3) Estrategias utilizadas: APROVECHAMIENTO DE LA MICROFLORA COLÓNICA MICROFLORA COLÓNICA

�� Polímeros biodegradables a nivel Polímeros biodegradables a nivel colónicocolónico: : •• Vegetales Vegetales �� Pectina, Amilosas, AlginatosPectina, Amilosas, Alginatos••Animales Animales �� Chitosan, Sulfato de CondroitinaChitosan, Sulfato de Condroitina•• Microbiológico Microbiológico �� DextranoDextrano•• Sintético Sintético �� LactulosaLactulosa

�� Estos polímeros son usados comoEstos polímeros son usados como: : •• Material de recubrimientoMaterial de recubrimiento•• Enlaces para formar Enlaces para formar profármacosprofármacos•• Formación de matricesFormación de matrices

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN�� 4) Estrategias utilizadas: TIEMPO DE TRÁNSITO GIT: 4) Estrategias utilizadas: TIEMPO DE TRÁNSITO GIT: “fase silenciosa” boca “fase silenciosa” boca -- coloncolon

SISTEMA PULSINCAPSISTEMA PULSINCAP®®


CONCLUSIONES FINALESCONCLUSIONES FINALES

�� Los SLC requieren mecanismos de liberación que Los SLC requieren mecanismos de liberación que respondan respondan sólosólo a condiciones fisiológicas del colon.a condiciones fisiológicas del colon.

�� Lo más prometedor parece ser los sistemas activados Lo más prometedor parece ser los sistemas activados por la microflora y los enzimas asociados a ella por la microflora y los enzimas asociados a ella

�� ExclusividadExclusividad

�� Uso de polUso de políímeros inocuosmeros inocuos

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN�� B) NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS: son transportadores B) NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS: son transportadores coloidales con tamaño 10 coloidales con tamaño 10 -- 1000 nm1000 nm

- Protección frente al ambiente hostil GI

- Mejora el paso a través de la mucosa GI

�� Placas de PeyerPlacas de Peyer: : Forman parte del tejido mucoso linfoide asociado al intestino (GALT) (GUT ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE): responsables de la regulación de la respuesta inmune frente a antígenos alimentarios y bacterianos

- Agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado

- El epitelio intestinal que cubre dichas placas está especializado en el transporte de los antígenos hacia el tejido linfoide: células M (5 %)

- Las células M son capaces de absorber y transportar los antígenos, para que sean procesados y presentados a las células linfoides

VÍAS DE ADMINISTRACIÓNVÍAS DE ADMINISTRACIÓN•• Vía oralVía oral: Placas de Peyer: Placas de Peyer

(Johan Peyer, 1667)

Son permeables a la entrada de antígenos y son las responsables de la regulación de la respuesta inmune frente a antígenos alimentarios y bacterianos


•• Vía oralVía oral: Placas de Peyer: Placas de Peyer

�� LIMITACIONESLIMITACIONES::

•• Las células M ocupan una pequeña fracción del área total Las células M ocupan una pequeña fracción del área total de la mucosa: la cantidad de de la mucosa: la cantidad de p.ap.a. absorbida podría verse . absorbida podría verse reducidareducida

•• Factores fisiológicos: estado nutricional del paciente, Factores fisiológicos: estado nutricional del paciente, condiciones en las que se encuentre la barrera intestinal de condiciones en las que se encuentre la barrera intestinal de moco, etc.moco, etc.

�� OBJETIVOOBJETIVO: : imitar el mecanismo por el imitar el mecanismo por el que los patógenos invaden las células M para que los patógenos invaden las células M para direccionar las nanopartículasdireccionar las nanopartículas

� Kumagai, 1926

NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICASNANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

�� EstrategiasEstrategias::

1) Modificar las propiedades fisicoquímicas de la superficie

2) Acoplando determinados ligandos a la superficie

Factores que influyen en el transporte de nanopartículasFactores que influyen en el transporte de nanopartículas: TAMAÑO

-- Tamaño óptimo: < 1 µm

- El tamaño está influido por diversos factores de formulación (PM del polímero, presencia de tensioactivos, tipo de tensioactivos, etc.)

1.1. TranscelularTranscelular (enterocitos)(enterocitos)

2.2. Difusión pasivaDifusión pasiva

3.3. ParacelularParacelular

4.4. TranscelularTranscelular (células M)(células M)


Factores que influyen en el transporte de nanopartículasFactores que influyen en el transporte de nanopartículas:

- Características superficiales: Hidrofobia (¿ ?)

•Presencia de polímeros hidrofílicos (PEG, chitosan), o polímeros pegilados

Parece ser que el PEG forma una barrera estérica en la superficie de las nanopartículas que crea estabilización y previene la opsonización o posibles interacciones con los macrófagos.

nanopartículananopartículaPEGPEG


Factores que influyen en el transporte de nanopartículasFactores que influyen en el transporte de nanopartículas:

- Características superficiales: vectorización activa

Incorporación (enlace covalente) de un ligando a la superficie de la nanopartícula cuya diana se encuentra en los receptores expresados en la

superficie de las células M

Ejemplo: Ejemplo: lectinaslectinas, derivados N, derivados N--acetiladosacetilados de aminoácidos no de aminoácidos no aromáticos aromáticos


� Especie animal utilizada: ratón, rata, conejo, cerdo, …………, - Presentan distintos porcentajes de células M

- Presentan distintos receptores expresados en la superficie de las células M

¿ pueden extrapolarse los resultados obtenidos a los humanos ?



• INVESTIGADORES DE LA HISPALENSE ESTUDIAN UN SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN DE PÉPTIDOS

POR VÍA ORAL

ADMINISTRACIÓN DE PROTEINAS TERAPÉUTICASADMINISTRACIÓN DE PROTEINAS TERAPÉUTICAS

El caso de la El caso de la DIABETES MELLITUS:DIABETES MELLITUS:

DIABETES MELLITUS: un poco de historiaDIABETES MELLITUS: un poco de historia•• La primera referencia a la diabetes se encuentra en el papiro dLa primera referencia a la diabetes se encuentra en el papiro de e

EbersEbers: enfermedad caracterizada por la poliuria: enfermedad caracterizada por la poliuria

•• La medicina india ya distinguía dos formas de diabetes: una que La medicina india ya distinguía dos formas de diabetes: una que se se

daba en jóvenes delgados y que no sobrevivían mucho tiempo y otrdaba en jóvenes delgados y que no sobrevivían mucho tiempo y otra a

en personas mayores y obesas, que claramente corresponden con laen personas mayores y obesas, que claramente corresponden con la

diabetes tipo 1 y tipo 2, actualesdiabetes tipo 1 y tipo 2, actuales

•• AreteoAreteo de Capadocia (81de Capadocia (81--138 d.C.): utiliza por primera vez la 138 d.C.): utiliza por primera vez la

palabra “diabetes” (“sifón”) palabra “diabetes” (“sifón”)

•• Thomas Thomas WillisWillis (1621(1621--1725): comprobó el sabor dulce de la orina de 1725): comprobó el sabor dulce de la orina de

los diabéticoslos diabéticos

••Thomas Thomas SydenhamSydenham (1624(1624--1689): especuló que la diabetes era una 1689): especuló que la diabetes era una

enfermedad aparecía por una digestión defectuosa que hacía que enfermedad aparecía por una digestión defectuosa que hacía que

parte del alimento tuviera que se excretado en la orinaparte del alimento tuviera que se excretado en la orina

DIABETES MELLITUS: un poco de historiaDIABETES MELLITUS: un poco de historia

•• PaulPaul LangerhansLangerhans (1869) había observado unos racimos de células (1869) había observado unos racimos de células pancreáticas bien diferenciadas de las demás y que podían ser pancreáticas bien diferenciadas de las demás y que podían ser separadas de los tejidos de los alrededores. Se limitó a describseparadas de los tejidos de los alrededores. Se limitó a describir ir estas células sin entrar a tratar de averiguar cual era su funciestas células sin entrar a tratar de averiguar cual era su funciónón

•• OskarOskar MinskowskiMinskowski y y JosefJosef vonvon MeringMering (1889): observaron que un (1889): observaron que un perro sin páncreas mostraba todos los síntomas de una severa perro sin páncreas mostraba todos los síntomas de una severa diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia). Así quedó demostradodiabetes (poliuria, polidipsia, polifagia). Así quedó demostrado que que el páncreas era necesario para regular los niveles de glucosa. el páncreas era necesario para regular los niveles de glucosa.

•• Finales del s. XIX: se denomina "insulina" a la sustancia Finales del s. XIX: se denomina "insulina" a la sustancia procedente de los islotes (en latín islote se denomina “ínsula")procedente de los islotes (en latín islote se denomina “ínsula")

•• BantingBanting y y BestBest (1921): aislaron la insulina(1921): aislaron la insulina

•• FrederickFrederick SangerSanger (1954): establece la estructura de la insulina(1954): establece la estructura de la insulina

� Síndrome caracterizado por hiperglucemia, alteración del metabolismo de carbohidratos, lípidos, proteínas, como consecuencia de defectos de secreción y/o acción de la insulina

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

Clínicamente se clasifica en:• Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1 (DMID ó DM 1): deficiencia absoluta en la secreción de insulina (“diabetes juvenil”)• Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2 (DMNID ó DM 2): combinación de resistencia a la acción de la insulina (obesidad, vida sedentaria) e inadecuada respuesta secretora compensatoria

(www.discoveryofinsulin.com)

DIABETES: evacuar gran cantidad de líquidoMELLITUS: miel

expulsión de gran cantidad de orina con sabor dulce por el exceso de glucosa

DIABETES MELLITUS: tiposDIABETES MELLITUS: tipos

Cuando el páncreas no produce insulina, la glucosa no puede penetrar en las células del cuerpo y utilizarse. Esta es la llamada Diabetes MellitusInsulinodependiente o Tipo I.

Cuando los receptores de insulina de las células del cuerpo no funcionan, la insulina no puede acoplarse a ellos y la glucosa no puede penetrar en las células del cuerpo y utilizarse. Esta es la llamada Diabetes Mellitus No Insulinodependiente o Tipo II.

DIABETES MELLITUS: tiposDIABETES MELLITUS: tipos- Defectos genéticos de las células Beta

- Defectos genéticos de la acción de la insulina

- Enfermedades del páncreas - exocrino

- Endocrinopatías

- Provocada por drogas o sustancias químicas

- Infecciones

- Diabetes gestacional (3-5 %)

DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS: algunos datosDIABETES MELLITUS: algunos datos

� Es sin duda uno de los problemas de salud de mayor importancia en el mundo.� En Europa esta cifra se sitúa alrededor de los 48 millones de personas.� La mitad de los afectados desconocen su situación por padecerla en grado leve y que cerca del 40 % de las personas obesas sufre diabetes, sin saberlo. � Es una enfermedad en la que el control de la dieta es de vital importancia y en la que la alimentación está directamente implicada. Por ejemplo, la diabetes tipo II aparte de existir una cierta predisposición genética, se debe fundamentalmente a factores alimentarios y a un excesivo sedentarismo.

� Es una hormona producida por las células ß de los islotes de Langerhans situados en el páncreas. � Fabricación en etapas: proinsulina (81 aa)� Sustracción del péptido C (30 aa) dando lugar a la insulina (51 aa)� El péptido C es un marcador cuantitativo del funcionamiento de las células ß� La insulina se segrega en respuesta al estímulo de una concentración creciente de glucosa en sangre.� Hoy en día todas las insulinas del mercado son insulinas humanas sintetizadas por ingeniería genética.

INSULINAINSULINA

Cadena A: 21 Cadena A: 21 aaaa

Cadena B: 30 Cadena B: 30 aaaa

INSULINAINSULINA� La glucosa es el combustible primario para todos los tejidos de cuerpo. � El cerebro usa en torno al 25% de la glucosa total de cuerpo. Sin embargo, debido a que el cerebro almacena muy poca glucosa, siempre tiene que haber un abastecimiento constante y controlado de glucosa disponible en la corriente sanguínea.� El objetivo es mantener al cerebro funcionando adecuadamente. Es de vital importancia que el nivel de glucosa en sangre se mantenga en un intervalo de 60 a 120 mg/60 a 120 mg/dldl, con el fin de prevenir una falta de suministro al sistema nervioso

DIABETES MELLITUS: sintomatologíaDIABETES MELLITUS: sintomatología

Cuando las células ß están afectadas y sólo permanecen en buen estado entre un 10% y un 20%, los síntomas de diabetes

aparecen.

Poliuria Polidipsia Polifagia

Otros síntomasOtros síntomas: Fatiga Mareos Cambios en la visión Perdida repentina de peso Heridas que no sanan Estados de inconciencia frecuentes Hormigueo o adormecimiento en las manos o los pies Irritabilidad

DIABETES MELLITUS: complicaciones crónicasDIABETES MELLITUS: complicaciones crónicas

•• CegueraCeguera• Insuficiencia renal crónica• Insuficiencia renal crónica• Amputación no traumática• Amputación no traumática•• Riesgo de cardiopatía Riesgo de cardiopatía isquémicaisquémica

•• La diabetes es actualmente La diabetes es actualmente la 1ª causa de:la 1ª causa de:

DIABETES MELLITUS: tratamiento DIABETES MELLITUS: tratamiento

Elementos básicos en el control de la Elementos básicos en el control de la diabetesdiabetes:� Medicación: - Insulina- Hipoglucemiantes orales

� Régimen nutricional� Plan de ejercicios� Educación diabetológica

Sistemas de Liberación Controlada en Sistemas de Liberación Controlada en el tratamiento de la diabetesel tratamiento de la diabetes

�� Insulinas de disolución lentaInsulinas de disolución lenta�� Bombas de insulina Bombas de insulina �� Bombas osmóticas para liberar hipoglucemiantesBombas osmóticas para liberar hipoglucemiantes�� Insulina inhaladaInsulina inhalada

TIPOS DE INSULINATIPOS DE INSULINA�� Se diferencian en las distintas formas fisicoquímicas Se diferencian en las distintas formas fisicoquímicas de los complejos de insulina (amorfa /cristalina) con iones de los complejos de insulina (amorfa /cristalina) con iones ZnZn2+2+ o con o con protaminaprotamina, con objeto de modificar sus , con objeto de modificar sus características farmacocinéticas (comienzo, intensidad y características farmacocinéticas (comienzo, intensidad y duración). duración).

De 24 a 28 horasDe 8 a 20 horasDe 4 a 6 horasInsulina de acción ultralenta

De 16 a 24 horasDe 6 a 12 horasDe 1 a 3 horasInsulina de acción intermedia

(NPH o lenta)

De 5 a 8 horasDe 2 a 5 horas30 minutos Insulina simple de acción breve

De 3 a 4 horasDe 45 a 90 minutosDe 5 a 15 minutosInsulina lispro de acción rápida

DuraciónPico máximoInicio de acción Tipo de insulina

�� Insulinas de disolución lentaInsulinas de disolución lenta�� Bombas de insulinaBombas de insulina�� Bombas osmóticas para liberar hipoglucemiantesBombas osmóticas para liberar hipoglucemiantes�� Insulina inhaladaInsulina inhalada


¿Que es una bomba de insulina? ¿Cómo funciona? ¿Que es una bomba de insulina? ¿Cómo funciona? • Sistema de infusión subcutánea continua que pretende cubrir las necesidades de insulina de una forma más fisiológica para conseguir un mejor control metabólico y minimizar los riesgos

• Surgen a finales de los 70 como una manera de conseguir un mejor control metabólico en enfermos con DM insulinodependiente

• No disponen de un sensor de glucosa y, por lo tanto, la programación de la dosis se basa en la determinación por parte del enfermo de su nivel glucémico (4 veces/día).

• Desde el 20 de Septiembre de 2004 son cubiertas por los diferentes sistemas públicos de salud

www.clinidiabet.com

Bombas de insulina: ¿a quien van dirigidas?Bombas de insulina: ¿a quien van dirigidas?

� Mujeres no controlables con insulina inyectada subcutáneamente y que deciden quedarse embarazadas

� Diabéticos no controlables con el tratamiento habitual subcutáneo o que producen importantes hiperglucemias

� Pacientes insulino- dependientes que presentan múltiples ingresos por descompensaciones

� Pacientes insulino- dependientes que presentan necesidades específicas por su desarrollo profesional (comidas de trabajo frecuentes, en horarios no previsibles, ……)

Ministerio de Sanidad y Consumo:ORDEN SCO/710/2004, de 12 de marzo; B.O.E. Nº 68 de 19 de marzo

Bombas de insulina: estructura

� Reservorio de insulina (rápida)� Batería� Un chip de control� Equipo de infusión: aguja o cánula a través del cual pasa la insulina, insertada en el abdomen. Se cambia cada tres días.

� Programa terapéutico: velocidad basal (libera insulina durante 24 horas) y bolus (comida). Control total de administración.

� La bomba no es automática: debe programarse en función del individuo. Máxima flexibilidad.

Bombas de insulina: lugar de inserciónBombas de insulina: lugar de inserción

Equipo de infusión:

• Se recomienda cambiar el catéter cada 2-3 días • Se recomienda seguir un patrón de rotación en la inserción del catéter• Asegurarse que no quedan burbujas en la cánula • Purgar o cebar el tubo del catéter hasta que salga una buena gota de insulina por la punta.

Bombas de insulina: lugar de inserciónBombas de insulina: lugar de inserción

Alternativas al abdomen como sitio de elección: Alternativas al abdomen como sitio de elección:

Ingle Muslo Hombro

Glúteo Pecho

Bombas de insulina: programa terapéuticoBombas de insulina: programa terapéutico

En la terapia con bomba se emplea:

• Una perfusión basal: es el flujo continuo de insulina administrado por la bomba de forma automática a lo largo de todo el día y que pretende simular la secreción pancreática basal.

Bombas de insulina: programa terapéuticoBombas de insulina: programa terapéutico

• Varios bolus: es la insulina que el paciente se debe administrar cada vez que ingiere un alimento o cuando necesita una cantidad extra de insulina. Los bolus semejan el aumento de secreción de insulina pancreática que se produce tras la ingesta

Bombas de insulinaBombas de insulina� Disponen de sistemas de seguridad para garantizar el suministro de insulina:

* Mensajes de texto

* Alarmas sonoras

� Cartucho fácil de cargar� Diseño compacto y pequeño� Versatilidad de estilos� Apta para el baño

� Manipulación:

� Inconvenientes: necesidad de una mayor implicación del paciente en el control y tratamiento de la diabetes, lo que requiere una mayor autodisciplina y atención.

Bombas de insulina: ventajasBombas de insulina: ventajas

•

•

• Es más fácil poner un bolus con la bomba que ponerlo con una jeringuilla o bolígrafo inyector especialmente cuando quieres pasar desapercibido al estar fuera con un grupo de gente

•

• La administración continua de insulina basal permite una menor dependencia respecto a la obligación de inyección insulínica

•

• Ciertos individuos necesitan niveles mayores de insulina entre comidas, los cuales pueden ser suministrados con la bomba de insulina

•

• Con el perfil basal se consigue suficiente cantidad de insulina para evitar la hiperglucemia por la mañana

•

Bombas de insulina: ventajasBombas de insulina: ventajas• Como la bomba puede ser programada con diferentes niveles de basales se tiene la ventaja de ajustar la bomba con las diferentes necesidades de insulina basal durante el día y la noche.

• La bomba utiliza sólo insulina de acción corta lo que asegura una mayor predicción del efecto insulínico en comparación con la intermedia y la de acción prolongada

• Existe la posibilidad de ajustar las dosis antes de las comidas

• El riesgo de hipoglucemias graves es reducido cuando se utiliza esta terapia

• Se puede utilizar durante el ejercicio

Sistema Integrado de Monitorización y Administración Sistema Integrado de Monitorización y Administración

• Es un dispositivo que reúne las virtudes de una bomba de infusión continua de insulina y las de un medidor continuo, proporcionando información de los niveles de glucosa en tiempo real• Paradigm® Real Time es el primer sistema integrado que muestra en tiempo real los niveles de glucosa. El sistema también incorpora una alarma sonora que permite a los pacientes detectar cuando los niveles de glucosa suben o bajan demasiado rápido• Está disponible en España desde finales de Enero de 2006

Sistema Integrado de Monitorización y Administración Sistema Integrado de Monitorización y Administración Está conectado al sensor y se adhiere a la piel mediante un adhesivo. Utiliza la radiofrecuencia para enviar los niveles de glucosa desde el sensor a la bomba cada cinco minutos.

Es un pequeño electrodo que se inserta debajo de la piel y se lleva durante un máximo de tres días. Mide el nivel de glucosa del fluido intersticial y lo convierte en una señal electrónica que muestra la cantidad de glucosa presente en líquido intersticial.

La Bomba de Insulina Inteligente recomienda al paciente la dosis de insulina que debería inyectarse, ayudándole así a evitar peligrosos episodios de hipoglucemia. El sistema se calibra dos veces al día (cada 12 horas) introduciendo la glucemia tomada a través del método tradicional.

¿Qué ventajas tiene el uso del sistema integrado?¿Qué ventajas tiene el uso del sistema integrado?

• El sistema permite observar las gráficas de tendencia tanto de día como de noche y prever cómo pueden mejorar la gestión de su enfermedad. • Los pacientes pueden descubrir como la dieta, el ejercicio, la medicación y el estilo de vida afecta a su nivel de glucosa en sangre y comprobar cómo de rápido y en qué dirección se mueven esos niveles. • El sistema Real Time permite a los pacientes intervenir con rapidez y reducir la frecuencia y la gravedad de un alto nivel de azúcar.

¿Qué ventajas tiene el uso del sistema integrado?¿Qué ventajas tiene el uso del sistema integrado?

En el siguiente gráfico se puede ver cómo un seguimiento constante del nivel de glucosa puede evitar estados de hipo o hiperglucemia:



1) Hipoglucemiantes: aumentan secreción insulina

• Sulfonilureas: tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glisentida, glicazida

• Meglitinidas: repaglinida, nateglinida

2) Antihiperglucémicos: previenen hiperglucemia, pero no causarían hipoglucemia

• Inhibidores de alfa-glucosidasa: acarbosa, miglitol

• Biguanidas: metformina, buformina

• Glitazonas: rosiglitazona, pioglitazona

FARMACOS ANTIDIABÉTICOSFARMACOS ANTIDIABÉTICOSORALESORALES

Bombas osmóticas para liberar Bombas osmóticas para liberar hipoglucemiantes: glipizida (Glucotrolhipoglucemiantes: glipizida (Glucotrol®® XL)XL)

� Utiliza la tecnología del sistema Oros® Push-pull� Glucotrol® XL (Pfizer), en presentaciones de 5 y 10 mg, permite una sola administración al día

SISTEMAS OSMÓTICOS: OROS® PUSH-PULL

� EL INTERIOR DEL SISTEMA CONSTA DE DOS COMPARTIMENTOS SEPARADOS POR UNA MEMBRANA FLEXIBLE

� EL COMPARTIMENTO SUPERIOR CONTIENE EL FÁRMACO EN SOLUCIÓN O SUSPENSIÓN Y COMUNICA CON EL ORIFICIO DE SALIDA

� EL COMPARTIMENTO INFERIOR CONTIENE EL AGENTE OSMÓTICO (HIDROGEL)



INSULINA INHALADA INSULINA INHALADA • Desde 1925 se investiga esta forma de administración alternativa para la insulina • La administración de insulina inhalada mediante aerosol en vez de inyectada parece ser eficaz a la hora de controlar los niveles de glucosa. • Podemos distinguir dos vías:

- Vía nasal: Superficie relativamente pequeña (150 cm2); aclaramiento mucociliar; modificaciones por promotores de la absorción (dependiente del PM)

- Vía pulmonar: Superficie mayor (75 m2); tiempo de residencia alto; tamaño de partícula; ritmo de respiración

VÍA NASAL:

Baja biodisponibilidadBaja biodisponibilidad

Mucosa nasal: funciones

- Función ciliar: movimiento de vaivén (de delante hacia la faringe): 300 mov. /min

- Función secretora: producción de mucus (500 g / día). Protección, humidificación de aire, bactericida.

IMPRESCINDIBLE IMPRESCINDIBLE como mecanismo de como mecanismo de

defensa y defensa y mantenimiento de la mantenimiento de la integridad de la integridad de la

mucosamucosa

ACLARAMIENTO MUCOCILIAR

INSULINA INHALADA INSULINA INHALADA

INSULINA INHALADA: mecanismo de acción de INSULINA INHALADA: mecanismo de acción de los promotores los promotores - Inhibir la acción de la aminopeptidasa en la mucosa nasal

- Reducir la viscosidad del mucus

- Formación de estructuras micelares dando lugar a poros acuosos temporales

- Incremento del transporte paracelular por complejación de iones calcio

Sales biliares

EDTA

Efectos tóxicos de los promotoresEfectos tóxicos de los promotores: :

-- Irritación y efecto congestivo sobre la mucosa nasalIrritación y efecto congestivo sobre la mucosa nasal

-- Disminución de la actividad ciliarDisminución de la actividad ciliar

-- Efecto paralizante de la actividad ciliarEfecto paralizante de la actividad ciliar

VÍA PULMONAR:

� Importancia del tamaño de partícula del aerosol y ritmo de respiración


- Se administra antes de cada comida (insulina en polvo de acción rápida)

- No sustituye totalmente a la insulina inyectada: se necesita una inyección nocturna de insulina de acción lenta para mantener un buen control metabólico

- Las dosis necesarias son mayores que por vía s.c. (menor biodisponibilidad), con lo que el tratamiento se encarece

- Puede incluirse la participación de promotores de la absorción

- La satisfacción y la calidad de vida de los pacientes mejoran de forma significativa



- La absorción pulmonar es más rápidamás rápida que la absorción s.c.

- La biodisponibilidad vía pulmonar es menor que por vía s.c.

- En paciente fumadores la biodisponibilidad aumenta debido a que la mucosa pulmonar está dañada

- Antes de sus uso se necesita realizar un estudio sobre la función pulmonar del paciente y posteriormente realizar un seguimiento periódico (posibles efectos 2º: tos no productiva, sequedad de boca, ……)

- Se necesitan estudios más detallados para investigar la absorción pulmonar de la insulina en pacientes con patologías pulmonares (EPOC, asma, enfisema, etc.)

- Su uso no supondrá el abandono de la insulina s.c., aunque podrá disminuir el número de pinchazos

Inhaladores de insulina: Inhaladores de insulina: ExuberaExubera®®

� www.exubera.com


•• Es una insulina recombinante humana de acción rápidaEs una insulina recombinante humana de acción rápida

•• Las partículas poseen un diámetro aerodinámico < 5 µm Las partículas poseen un diámetro aerodinámico < 5 µm y se dispensan en blisteres unidosis de 1 y 3 mgy se dispensan en blisteres unidosis de 1 y 3 mg

•• La biodisponibilidad es aproximadamente de un 10% respecto a la insulina subcutánea: la limitada biodisponibilidad es debida a la “pérdida” progresiva de fármaco a lo largo del dispositivo y vías aéreas superiores


Ajuste de dosis:Ajuste de dosis:

Ausencia de equivalencia entre los blísteres de 1 y 3 mg: la Unidad Liberadora de Insulina con menos polvo en el blister es más eficiente en disgregar o desaglomerar el polvo, produciendo una proporciónmayor de partículas aerodinámicas más pequeñas en el caso del blister de 1 mg.

Inhaladores de insulina: Inhaladores de insulina: ExuberaExubera®®Algunas conclusiones:Algunas conclusiones:

1) La insulina inhalada es efectiva y bien tolerada a largo plazo, sin incremento del riesgo de hipoglucemia

2)La tos es el síntoma respiratorio más frecuente. Es transitoria, no productiva y no conduce apenas al abandono.

3) Evaluaciones de la función pulmonar muestran un leve e inicial y no progresivo descenso reversible tras la interrupción del tratamiento

4) La insulina inhalada es bien aceptada tanto por los pacientes con DM tipo 1 con regímenes de insulina intensivos como por los pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con ADOs.


¿ Por qué ¿ Por qué PfizerPfizer deja de comercializar su deja de comercializar su insulina inhalada ?insulina inhalada ?

Poca aceptación ?Poca aceptación ?

Bajo nivel de ventas ?Bajo nivel de ventas ?

Seguridad ?Seguridad ?

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ADMINISTRACIÓN DE MOLÉCULAS PROTEICAS CON …€¦ · ADMINISTRACIÓN DE MOLÉCULAS PROTEICAS CON APLICACIÓN TERAPÉUTICA Profa. Mª Angeles Holgado Master en Ciencia, Tecnología