TOXICIDAD GI ASOCIADA A AINESDr. Patricio Ortiz Ruiz

Los AINES producen alteraciones gastrointestinales, a nivel del estomago y duodeno, aunque también con menor frecuencia, en el intestino con hemorragia y perforación.

SINTOMAS GI: un 50% de pacientes tratados por AINES, presenta sintomatología digestiva ULCERA ENDOSCOPICA: en un 15-25% se encuentra úlcera a la endoscopía. ULCERA SINTOMATICA: 2–4% anual presenta ulcera sintomática. ULCERA COMPLICADA: 1-2% anual pueden estar complicadas con hemorragia. Entre estas se

encuentra la úlcera silenciosa, “silent ulcer”, asintomática y que debuta con hemorragia digestiva. Habitualmente se presenta en pacientes de edades avanzadas.

LESIONES MUCOSAS SEGUN AINE UTILIZADOEn este estudio, se estudio la prevalencia del daño gastrointestinal con los diferentes AINES:

AINE PREVALENCIA %

Diclofenaco 29 Piroxicam 31Indometacina 32Naproxeno 35Ibuprofeno 37Aspirina 50Ketoprofeno 61

Geiss GS, Stead H, Walcermick CB et al. J Rheumatol 1991;18:11-14El diclofenaco es el que tiene menor prevalencia de daño.Llama la atención que el Piroxicam tiene una incidencia realmente baja en comparación a la aspirina. La aspirina, incluso en micro dosis y recubierta produce daño. El daño local puede ser menor pero el daño sistémico sigue siendo importante.Estudios recientes informan que los pacientes que están siendo tratados con aspirina en forma regular, tienen la posibilidad de hacer un episodio trombótico (encefálico, cardiovascular) en los primeros cuatro días de suspendida la aspirina.

Los AINES tienen una forma desde el punto de vista bioquímico de producir daño similar a la Bilis. Se comportan como un ácido débil que, en pH ácido, están NO IONIZADOS. Al estar no ionizados, son permeables a la capa lipídica de la membrana celular, lo que les permite entrar al interior de la célula, donde en pH neutro se ionizan, separándose la “Aspirina” en ion “Acetilsalicilato” e “ion Hidrógeno”. Esos dos iones son atrapados en la célula, lo que hace que baje el pH celular, se produce ruptura de la pared de los lisosoma y daño por las enzimas que contienen.

Por otro lado, por algún mecanismo que no está bien conocido, una vez que estos compuestos entran a la célula, son ionizados, producen una alteración de la permeabilidad de la membrana desde dentro, haciéndola mas permeable al ácido luminal y entonces el ácido del lumen gástrico entra a la célula, agravando más el daño producido por los iones hidrógeno del AINE. A este evento se le denomina “Ruptura de la barrera mucosa gástrica”. La BMG es una “función”, no se sabe exactamente donde se localiza estructuralmente aunque aparentemente debería corresponder a la membrana celular por estar relacionada al flujo de iones a través de la misma. Impide que el hidrógeno del lumen entre al interior de la mucosa. Con el AINE o con la bilis, se produce alteración de esa función, permitiendo la entrada de hidrógeno y, por ende, daño celular.

ROL DEL ACIDO EN DAÑO LOCAL POR AINES

Inactivación de factores de crecimiento: necesarios para reparar el daño producido por el AINE. Por lo tanto:

Disminuye AngiogénesisDisminuye restitución celular

Desestabilización del coágulo: el ácido va a desestabilizar el coágulo que ya se ha producido y la lesión se hace más grande. El coágulo se desestabiliza a pH < 6

pH ácidoAINE no-ionizado

pH neutroAINE ionizado

Atrapamiento intracelular

Ruptura barrera mucosa gástrica

Edema / Citolisis / Denudación epitelial

AINES: EFECTO LOCAL

Entonces el ácido, frente a esta situación de la noxa crónica por AINE, va a tener dos roles:

- Permite que el AINE penetre al interior de la célula (con el daño correspondiente).- Una vez que el AINE ha producido el daño, va a impedir una buena reparación (inactivando los

factores de crecimiento).

AINES: EFECTO SISTEMICO

Los AINES producen daño por vía sistémico, mediante la inhibición de las ciclooxigenasas, existiendo dos isoenzimas:

- COX I: Constitutiva de la célula y responsable de mecanismos de defensa de la mucosa- COX 2: Inducible por inflamación

Los AINES no selectivos inhiben ambas isoenzimas, al ser usados como antiinflamatorios y analgésicos, ejerciendo diversos efectos no deseados que favorecen el daño a la mucosa.

Inhibición de la ciclooxigenasa

Adherencia de los neutrófilosReducción del flujo sanguíneo

Reducción de mucus/bicarbonato

Daño de la mucosa

Anti-inflamatorioAnalgésicoAntipiréticoAntitrombótico

EFECTO SISTEMICO DE LOS AINES

El ácido araquidónico catalizado por la COX, permite la síntesis de prostaglandinas

FACTORES DE RIESGO POR AINES

Existen algunos factores de riesgo o de mayor posibilidad de daño frente a estas substancias:

Edad > 65 años: estos pacientes frecuentemente ya tienen una mucosa dañada o alteraciones cardiovasculares asociadas a alteración de la microcirculación, siendo el daño un poco mayor..

Antecedente de úlcera péptica o ERGE. Antecedente de daño previo por AINE. Uso concomitante de corticoides: no como daño per se, sino que dificulta la reparación. Uso concomitante de anticoagulantes. Abuso de alcohol y tabaco. Tratamiento prolongado con AINE.

AINES: MANEJO DEL DAÑO. Suspensión del AINE Disminución de la dosis del AINE: si no lo puede suspender y su beneficio es mayor que el daño

que pueda producir. Disminución del ácido gástrico

Los AH2, Sucralfato e IBP pueden prevenir las lesiones gástricas en alguna medidaSolo los IBP pueden cicatrizar úlceras producidas por AINES si no se les puede suspender

Inhibidores selectivos de la COX 2: inhiben las acciones relacionadas con la inflamación PGs sintéticas: que reemplacen las prostaglandinas que no se están produciendo. En clínica se usan

muy poco, porque son sumamente caras. El Misoprostol se encuentra en nuestro país. Tienen efectos colaterales importantes y frecuentes:

Diarrea importante.No se usa en pacientes con asma bronquial, porque producen broncoconstricción.No se usa en embarazadas, porque es abortivo.

Corrección del efecto de la disminución de las PGs: AINES-ON. La adición de una molécula de óxido nítrico a los AINES tradicionales mantendría todas sus funciones pero el ON mejoraría la irrigación sanguínea y la secreción de bicarbonato al mismo tiempo de disminuiría la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular.

AA -------------------------------------- PG

COX

COX 1 COX 2

Reguladora de funciones biológicas

Integridad de la mucosa gástrica

Mediador de reaccionesfisiopatológicasMediador de inflamación

Actualización

Sobre el rofecoxib: Durante el segundo semestre del 2004 fue retirado del mercado mundial el Ceoxx (rofecoxib) por el

Laboratorio Merck. Existía información sobre una mayor proporción de eventos cardiovasculares en los pacientes en

tratamiento con rofecoxib desde el 2002 Se ha sostenido que el efecto deletéreo del Rofecoxib pudiera ser compartido por todos los

Antagonistas selectivos de Cox 2, pero no ha sido aceptado por otros Laboratorios

No hay absolutamente ninguna razón para que los otros Inhibidores selectivos no produzcan el mismo daño.

Sobre la selectividad de los Antagonistas selectivos de Cox 2: Existe información sobre algún rol de la COX 2 como protectora de la mucosa Existe información sobre algún rol de la COX I en la inflamación Lo anterior estaría relacionado a un menor efecto antiinflamatorio de los Antagonistas selectivos y a

algún daño de la mucosa digestiva.