Alteraciones Mec. Intrínseco Congénitas - Adquiridas

Alteraciones Mec. Intrínseco

Congénitas - Adquiridas

CongénitasAdquiridas

COAGULOPATIAS

HEMOFILIA

ENFERMEDAD DEVON WILLEBRAND

PREVALENCIA

- Hemofilia A 1/5000

- Hemofilia B 1/25000

- VWD 1% población

IIa

A1 A2 B A3 C1 C2

200kD 80kD

90kD HRG 80kD

50kD 43kD 73kD

45kD 67kD

FACTOR VIIINH 2

Secreción

Preactivación

Activación

Inactivación

IIa IIa

APC IIa Xa Xa

1648

740

372

336

1689

1721

Lollar P & Parker CG, 1989

FVIII-VWF

S-S S-S

VWF

FVIII

FVIIIa

IIa, FXa

A1 A2

C2 C1 A3

N N C C

1689

740

372

A1

A2

A3C1

C2

B

Vlot et al., 1998

Factor de von Willebrand: Cr 12

AD

AM

TS 1

3

Sadler JE, 2005

vWFEnsamble y Catabolismo

Proteolisis aumentada

Depuración aumentada

PlasmaInicialkproteolisis

kdepuración

ADAMTS-13

ksecreción

FVIII/VWF - Propiedades

FVIII VWF

Clínica Hemofilia vWDProducción S. Hepáticos C. Endoteliales

MegacariocitosGen Cromosoma X Cromosoma 12Molécula Heterodímero MultímeroFunción Coagulación

Cofactor Adhesión Endotelio/Sub Transporta FVIII

FVIII/VWF - NomenclaturaFactor VIII Antígeno FVIII:Ag

Función FVIII

Factor von Willebrand

Proteína Madura VWF

Antígeno VWF:Ag

Cofactor Ristocetina VWF:RCo

Unión al Colágeno VWF:CB

Unión al Factor VIII VWF:FVIIIB

ISTH

Recesiva

Ligada al sexo (gen FVIIICr X)

PORTADORA

HEMOFILIA A

HEMOFILICO

HEMOFILIAModo de Herencia

HEMOFILIAModo de Herencia

q28 Cromosoma X

Factor VIII G6PD

F8A F8BExon 22 Exon 23

5’ 3’

GEN FACTOR VIII

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 1516171819 20 21 22 23 24 25 26

Hemofilia A severa

8%14%

15%4%

17%

42% inversiones

grandes deleciones

mutaciones sin sentido

corrimiento de la lectura

cambio de sentido

desconocida

Hemofila A moderada

86%

2%10%

2%cambio de sentido

splicing

corrimiento de la lectura

desconocida

HEMOFILIADiagnóstico “sencillo”

- APTT prolongado

- FVIII disminuido

HEMOFILIA - Clasificación

Severa < 1% VIIIModerada 1-5% VIII

Leve >5% VIII

Alteración heterogéneaAfecta diferentes regiones

del gen No aplicable a todos los

casos

Análisis de ADNComplejo

Inversión del intrón 22

↓50% hemofílicos severos

IDENTIFIACION DIRECTA

Certeza

Recesiva

Ligada al sexo (gen FIXCr X)

PORTADORA

HEMOFILIA B

HEMOFILICO

HEMOFILIA - Clasificación

Severa < 1% IXModerada 1-5% IX

Leve >5% IX

HEMOFILIA BDiagnóstico “sencillo”

- APTT prolongado

- FIX disminuido

protómero

dominios funcionales

ligandos Colágeno GPIIb-IIIa

FVIII GPIb

Heparina Heparina

Colágeno

Sulfátidos

D1 D2 D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2

D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2

1 2050

S IS

S I

IS

RGD RGD

Enfermedad de von Willebrand

Propéptido Subunidad Madura

Sadler JE, 2005

vWFEnsamble y Catabolismo

Proteolisis aumentada (vWD2A)

Depuración aumentada (vWD1 Vicenza)

PlasmaInicialkproteolisis

kdepuración

ADAMTS-13

ksecreción

VWFExpresión VariablePenetrancia Incompleta

Chance

Modificadores Ambientales

edad, género, trauma

Enfermedad primariamutación

? Genes modificadores

Ginsburg D, 2001 Difícil Diagnóstico

Niveles Variables VWF

VWDClasificación Revisada

Sadler E, 1994

Tipo 1 Deficiencia cuantitativaparcial

Tipo 2 Alteración cualitativa

Tipo 3 “Ausencia”de VWF

VWD – TIPOSFrecuencia (%)

TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3

Tuddenham (134) 75 19 6

Lenk (111) 76 12 12

Nilson (106f) 70 10 20

Hoyer (116) 71 23 6

Awidi (65) 59 29,5 11,5

Berliner (60) 62 9 29

Castaman G, 2003

VWD

Serie 1885 Pacientes(Tipo I 91% )

FVIII 61,6%

VWF:Ag62,2%

TS 58,4%Woods AI, 2001

Individual

Familiar

VWF-Variabilidad

VWF-Variabilidad

Factores

40% no genéticos

60% genéticos

VWF-Variabilidad

Factores no-genéticosEdad

Estrés

Ejercicio

H. Tiroideas

Estrógenos

F. Aguda

VWF-Variabilidad

Factores genéticosGrupo ABO 20-30% variabilidad

Grupo “O” VWFHipótesisGlicosilación Alteración

procesamientoestabilidadsecreción

VWDDistribución según grupo ABO

“AB” 0,6% difícil diagnóstico“O” 70% más sintomático

> frecuencia de consulta

Woods AI, 2001

Cuantitativa Cualitativa

VWF:Ag SI NO

VWF:RCo SI SI

VWF:CB SI SI

Multímeros SEMI SI

VWFPruebas Específicas

VWFpp-ELISA

VWFpp Síntesis VWF

(independiente ABO)

Tipo 1 VWFpp

Tipo 3 VWFpp ausente

VWF:RCoPlaquetasnormales

Plasma delpaciente

Ristocetina

Plaquetasdel paciente

Plasmadel paciente

Ristocetina

RIPA Agreg. c/Ristocetina

Agregometría

AgregometríaPRP

Agregación c/Ristocetina

Kasper C, 2005

Normal

vWD-Tipo 1

vWD-Tipo 2A

vWD-Tipo 3

2A función plaquetaria

Multímeros APM e intermedio

vWD-Tipo 2Clasificación Revisada

Sadler E, 1994

Normal 2A

Línea 1 Línea 2 Línea 3

Lane 2>

Lane 1>Lane 3>

Línea 2= 95%Línea 3= 3%

VWF-Análisis Multiméricograndes intermedios-pequeños (banda 1) (banda 2)




Sadler E, 1994

2B afinidad VWF-GPIb-IX

Agregación c/Ristocetina

Kasper C, 2005

2B Normal 2A

Línea 1 Línea 2 Línea 3

Lane 3>

VWF-Análisis Multiméricograndes intermedios-pequeños (banda 1) (banda 2)




Sadler E, 1994

2B afinidad VWF-GPIb-IX

2M función plaquetaria c/Multímeros APM

2N afinidad VWF-FVIII*

*símil Hemofilia A, autosómica

protómero

dominios funcionales

ligandos Colágeno GPIIb-IIIa

FVIII GPIb

Heparina Heparina

Colágeno

Sulfátidos

D1 D2 D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2

D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2

1 2050

S IS

S I

IS

RGD RGD

Factor von WillebrandPropéptido Subunidad

Madura

X

2N-Variante Normandy

Biología Molecular- Secuenciación- Enz. restricción

VWF- Arg19Trp (C2594T)Exón 18Enzima BspMI

1-244 pb 2-148 pb 3-96 pb

Normal 148 pb96 pb

Mutado 244 pb

1 2 3

Mutación

Normal

T. SangríaAPTT (fVIII)AdhesividadTiempo de obstrucción (PFA)

Screening

VWDEstrategia Diagnóstica

*

*no permiten excluir VWD

-VWF plasma/plaquetas


Diagnóstico

VWF:Ag

VWF:RCo

VWF:CB

-FVIII en plasma

MultímerosRIPAUnión GP plaquetariasVWF:FVIIIBBiología Molecular


Clasificación

vWD- Importancia Dignóstica

VWF:RCo Prueba más sensible

VWF:Ag CorrelacionaVWF:RCoRatio=1Tipo1Ratio<1Tipo2

FVIII Util para el manejo clínico

T. Sangría CorrelacionaVWF:RCo (T1)Detecta defecto plaquetario

RIPA Detecta Tipo 2B

Castaman G, 2003

vWD- Importancia Dignóstica

A.Multimérico DiscriminaTipo 2M, 2A, 2B

VWFplaquetario Predice respuesta DDAVPTipo 1

VWF:FVIIIB DetectaTipo 2N

VWF:CB CorrelacionaVWF:RCo (T1)Sensibilidad colágeno

CT PFA-100 Especificidad (?)

Castaman G, 2003

HEMOFILIAVON WILLEBRAND

Diagnóstico Diferencial

Cofactor de ristocetina* Antígeno de factor vW o N

Factor VIII o N*

Tiempo de Sangría o N

*excepto la variante 2N

Enfermedad devon Willebrand

Cofactor de ristocetinaN

Antígeno de factor vW N

Factor VIII

Tiempo de Sangría N

Hemofilia

Hemofilia

VWD2N

VWF:RCo N N

Factor VIII

VWF:FVIIIB N

Hemofilia-VWD 2N

Fragmentos de degradación (intraplaquetario normal)

VWFpp depuraciónaVWF (inhibición VWF:RCo,

VWF:Ag, FVIII)

VWD - AdquiridoLaboratorio

Mecanismos

OTROS DESORDENES HEREDITARIOS

DESORDENES HEREDITARIOS-Recesivos

Frecuencia

Depende del tipo poblaciónGrado de cosanguinidad

DEFICIT DE FACTOR XII

- Generalmente, no asociado a desórdenes hemorrágicos

- IAM, TEP- Menorragias, hemorragias subaracnoideas

DEFICIT PRECALICREINA

- Sin complicaciones hemorrágicas

- Riesgo de IAM, TEP, stroke


Diagnóstico

- TTPA- Corrige con normal- Corrige con incubación

prolongada (10 min a 37º C)- PK (actividad coagulante)


Diagnóstico

- TTPA- Corrige con normal- Corrige con incubación

prolongada (10 min a 37º C)- PK (actividad coagulante)

DEFICIT DE QUININOGENOS DE ALTO PESO MOLECULAR

• Sin asociación con desórdenes hemorrágicos

• Riesgo de TVP y TEP

FACTOR XI

• Vida media en plasma: 50-80 hs.• Nivel hemostático: 15-20%

Déficit• Prevalencia:

1 en 100.000 (población general)1 en 190 (judíos Ashkenazi)

DEFICIT DE FACTOR XIClínica

-Sangrado espontáneo raro

-Hematomas fáciles, sangrado post extracción dentaria, cirugía, parto-Sangrado en sitios ↑ Fibrinolisis (cavidad oral, nariz y útero)

DEFICIT DE FACTOR XI

Clínica

¿Por qué sangra sólo el 50% de los pacientes y sin relación con los niveles plasmáticos de FXI?

CongénitasAdquiridas

COAGULOPATIAS

Adquiridas

DéficitInhibición

COAGULOPATIAS

Neutralizantes EFAc

No neutralizantes AcEF

ESPECIFICOS

INHIBIDORES ADQUIRIDOS

ESPECIFICOSESPECIFICOS

Neutralizantes

INHIBEN ACTIVIDAD

Afectan las pruebas de la coagulación

EFAc

ANTICUERPOS aFVIIIANTICUERPOS aFVIII

ALOANTICUERPOS

- Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica)

AUTOANTICUERPOS

- Autoinmunidad (neo-epitopes)

ALOANTICUERPOS

- Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica)

AUTOANTICUERPOS

- Autoinmunidad (neo-epitopes)

XII XIIaXII XIIa

XI XIaXI XIa

IX IXa FVIIIa

FLCa2+

IX IXa FVIIIa

FLCa2+

Ca2+Ca2+

FCFC

X

XaVaFLCa2+

X

XaVaFLCa2+

II

IIa

II

IIa

Fibrinógeno

Fibrina

Fibrinógeno

Fibrina

a-FVIIIa-FVIII

aparecen durante el1er año de tratamiento

aparecen durante el1er año de tratamiento

INHIBIDORES aFVIIIINHIBIDORES aFVIII

INHIBIDORES aFVIII(aFVIII neutralizantes)

CLINICA Hemorrágica

aFVIIIComplican laterapéuticasustitutiva

post-cirugía/trauma

Hemofílicos


AUTOANTICUERPOS

Hemofilia Adquirida

AUTOANTICUERPOS

Hemofilia Adquirida


Hemofilia AdquiridaEmbarazo-PartoEnf. AutoinmuneNeoplasiaIdiopáticos (Edad )

Hemofilia AdquiridaEmbarazo-PartoEnf. AutoinmuneNeoplasiaIdiopáticos (Edad )

Cohen AJ & Kessler CM, 1996

Inhibición tiempo ytemperatura-dependiente

aFVIII Neutralizantes

Característica

INHIBIDORESDE INTERFERENCIAINHIBIDORESDE INTERFERENCIA

Inhibidor Lúpico

Paraproteínas

PDF/pdf

Heparina-Heparinoides

Inhibidor Lúpico

Paraproteínas

PDF/pdf

Heparina-Heparinoides

COAGULPATIAS

Orientación Diagnóstica

XII XIIa

XI XIa

IX IXaVIIIaFLCa2+

Ca2+

FC

X

XaVaFLCa2+

IIaFibrinógeno

M. Fibrina

Fibrina

Fibrinógeno

M. Fibrina

Fibrina

FTVIIaCa2+

XIIIa

Activación

II

V.

INTR

INS

EC

AT

TPA

V. E

XTR

INS

EC

ATP

V. FINALTT

V. FINALTT

PRUEBAS

INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)

TPAPTT, TT, TS Normales

V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía

TP, APTTTT, TS Normales

V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía

TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID

↑TP, APTT, TTTS Normal

V. FinalFibrinógeno

APTTTP, TT, TS Normal

V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD

↑APTT, TSTP, TT Normales

VWD












VWD












VWD












VWD












VWD












VWD












VWD

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Alteraciones Mec. Intrínseco Congénitas - Adquiridas