República Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Educación Superior

Universidad Nacional Experimental “Rómulo Gallegos”

Escuela de medicina “Dr. José Francisco Torrealba

3er Año, Sección “S”

Derecho Constitucional

Aminoglucósidos

Dra.: Integrantes

Thayruma Brito Génesis Guevara: 22.223.880

Franquis Herrera: 17.687.898

Magnolia Molina: 19.597.470

María Núñez: 20.488.382

Renzo Martínez 20.953.509

San Juan de los Morros, Edo. Guárico

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos son productos naturales o derivados semisintéticos de los compuestos producidos por una gran cantidad de actinomicetos del suelo.

Waksman y colaboradores analizaron diversos actinomicéticos de la tierra, y en 1943 aislaron una cepa de Strptomyces griseus que elaboraba una sustancia antimicrobiana potente, luego, a comienzos de 1944, anunciaron públicamente el descubrimiento de nuevo antibiótico Estreptomicina. En menos de dos años se habían realizado investigaciones extensas con la estreptomicina y se definió su utilidad clínica.

En 1949, se aisló otro microorganismo de la tierra, Streptomyces fradiae, que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como Neomicina. La Kanamicina, Elaborada por Streptomyces kanamyceticus, fue producida y aislada por primera vez en 1957. La gentamicina y netilmicina son antibióticos obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora.

Los aminoglucósidos, son antibióticos que inhiben la síntesis proteica de los microorganismos, con relativamente tóxicos en comparación con otras clases de antibióticos pero siguen siendo útiles para tratar infecciones causadas por bacterias gramnegativas. Todos los aminoglucósidos consisten en dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de aminociclitol o hexosa, por esto, son aminociclitoles aminoglucosidos aunque se les describe como aminoglucosidos, que es un término más sencillo.

El grupo de los aminoglucosidos está formado por:

Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Kanamicina Estreptomicina (es un fármaco importante en el tratamiento de la TBC) Neomicina

Estos medicamentos se utilizan mayormente en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias aerobias gramnegativas. A diferencia de la mayoría de los inhibidores de la síntesis microbiana de proteínas, que son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la síntesis proteica.

Mecanismo de Acción

Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas rápidos. La destrucción de la bacteria depende de la concentración, y cuando más alta es esta, mayor es la rapidez con la que destruye a los microorganismos. Actúan fundamentalmente sobre las bacterias gran (-), por lo tanto deben atravesar una membrana externa, que las gran (+) no poseen, y la membrana citoplasmática para llegar a su sitio de acción intracelular.

Los aminoglucósidos difunden por medio de canales acuosos denominados porinas, proteínas que se encuentran en la membrana externa de bacterias gramnegativas y penetran en el espacio periplásmico. El transporte ulterior de los aminoglucósidos por la membrana citoplásmica (interna) depende del transporte de electrones, en parte por la necesidad de que haya un potencial eléctrico de membrana que impulse el paso de estos antibióticos al interior de la bacteria. Esta fase de transporte se denomina Fase 1 dependiente de energía (EDP1). Es cinetocolimiente y pueden bloquear cationes divalentes (como Ca+ y Mg+) hiperosmolaridad, disminución en pH y condiciones aerobianas. La disminución del pH y las condiciones aerobianas, disminuyen la capacidad de la bacteria de conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de membrana). Así pues, disminuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos en el entorno anaerobio de un absceso, en orina ácida hiperosmolar y en otras condiciones que limitan la EDP1.

Una vez dentro de la célula, los aminoglucosidos se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica al causar una lectura errónea y terminación prematura de de la traducción de mRNA.

Efectos sobre la función ribosomal

Los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios de unión de los aminoglucosidos son pretinas que constituyes, a su vez, el sitio de

unión del ARNt al ribosoma, esto provoca una alteración en la interacción codón – anticodón, resultando una mala lectura del código genético. En las bacterias susceptibles, este error conduce a una retroalimentación positiva del mismo, acelerando la producción de proteínas anómalas (más termolábiles y que se destruyen fácilmente) con el consiguiente aumento de la incorporación de aminoácidos.

Otra consecuencia de la unión de los aminoglucósidos a la fracción ribosomal 30s es la aceleración del ingreso del antibiótico a la célula, este feedback positivo esta mediado por proteínas anómalas. Estas proteínas aberrantes pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y estimulando el paso de más cantidad de aminoglucósidos. Esta fase del transporte de aminoglucósidos, llamada fase 2 que depende de energía (EDP2).

Resistencia microbiana a los aminoglucósidos

Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad antimicrobiana de los Aminoglucósidos porque:

El medicamento es inactivado por enzimas del microbio. El antibiótico no penetra al interior de la célula. El compuesto tiene escasa afinidad por el ribosoma.

La gran mayoría de las cepas salvajes se hacen resistentes a los Aminoglucósidos sintetizando enzimas que catalizan la inactivación de estas drogas, que puede realizarse a través de 3 reacciones diferentes:

Adenilación de grupos hidroxilos. Fosforilación de grupos hidroxilo. Acetilación de grupos amino.

La información genética de estas enzimas generalmente esta codificada en plásmidos, quienes están ampliamente distribuidos en la naturaleza. El numero de enzimas identificadas es grande (más de 20) y varia de una especie bacteriana a otra.

Existen diferencias entre las drogas y las enzimas que las inactivan, estas diferencias tienen importancia en terapéutica. Por ejemplo, estas enzimas disminuyen mucho la utilidad clínica de la Kanamicina, mientras que la Amikacina es menos vulnerable por poseer cadenas laterales moleculares protectoras.

FARMACOCINETICA

Absorción

Los aminoglucósidos son cationes fuertemente polares, por lo cual tienen absorción muy escasa en las vías gastrointestinales. Con una frecuencia menos de 1% se absorbe después de la ingestión o la aplicación rectal. Los fármacos no son inactivados en el intestino y se eliminan cuantiosamente en las heces. Sin embargo, la ingestión prolongada o la administración rectal pueden hacer que los

aminoglucósidos se acumulen hasta alcanzar concentraciones toxicas en personas con insuficiencia renal.

Todos los aminoglucósidos se absorben pronto en los sitios de inyección intramuscular las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de los 30 a 90 minutos y son semejantes a una dosis igual en un lapso de 30 min.

Distribución

Por su naturaleza polar, los aminoglucósidos son excluidos en gran medida de casi todas las células del sistema nervioso central (SNC) y en ojo. Excepto la estreptomicina, apenas si se una a la albumina plasmática. Su volumen aparente de distribución es de 25% del peso corporal magro, cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular. La concentración de aminoglucósidos en secreciones y tejidos es pequeña. Se detectan cifras altas únicamente en la corteza renal, así como en la endolinfa y perilínfa del oído interno, lo cual puede contribuir a su nefrotoxicidad y otoxicidad.

Los aminoglucósidos atraviesan la placenta y pueden acusar embriotoxicidad. Su administración al final del embarazo puede hacer que se acumule en el plasma fetal y liquido amniótico y por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo.

Eliminación

La eliminación se efectúa por filtración glomerular de la droga activa, con una vida media beta de 1,5 a 3 horas. Una pequeña fracción de la droga se fija fuertemente a las membranas celulares (incluyendo la de los eritrocitos) y se elimina mucho más lentamente, dando origen a una cinética de eliminación trifásica, con una vida media gamma de 20 a 50 horas.

Efectos Adversos

Todos los aminoglucósidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irreversible de tipo vestibular, coclear y renal; estos efectos adversos complican el empleo de tales compuestos y dificultan en grado sumo su administración precisa.

Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de

hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.

b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más importante se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).

c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes.

Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinápticos de la misma.

Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.

Estreptomicina

La estreptomicina se utiliza para el tratamiento de ciertas infecciones esporádicas, casi siempre combinada con otros antimicrobianos.

Se administra mediante la inyección intramuscular profunda o por vía intravenosa.

Las dosis de estreptomicina es de 15 mg/kg/día para pacientes con depuración de creatinina de más de 80 ml/min. Típicamente se administra como una dosis diaria única de 1000mg 0 500mg dos veces al día, lo que culmina en concentraciones séricas máximas de 50 a 60 y 15 a 30 µm/ml, y concentraciones mínimas menores de 1 y 5 a 10 µm/ml, respectivamente.

Aplicaciones terapéuticas:

Endocarditis bacteriana. Tularemia. Peste. Tuberculosis.

Gentamicina

Es un compuesto importante para tratar muchas infecciones graves por bacilos gramnegativos. Es el aminoglucósidos de primera elección por su bajo costo y actividad fiable contra casi todos los aerobios gramnegativos, excepto los más resistentes. Existen preparados a base de gentamicina para administración parenteral, oftálmica y tópica.

La administración intramuscular o intravenosa típica consiste en una dosis de carga de 2mg/kg, seguida de 3 a 5 mg/kg/día, aplicando un tercio cada 8h cuando se utiliza un esquema de varias dosis diarias.

Aplicación terapéutica:

Infecciones urinarias. Neumonía. Meningitis. Peritonitis por diálisis peritoneal. Endocarditis bacteriana. Sepsis.

Aplicación tópica: la gentamicina se adsorbe lentamente cuando se aplica en forma de pomada y un poco más rápidamente en forma de crema.

Tobramicina

La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacocinéticas y el perfil de toxicidad de la tobramicina (Nebcin) son muy semejantes a los de la gentamicina. Pueden aplicarse vía intramuscular o intravenosa.

Sus dosis y concentraciones son idénticas a las de la gentamicina. La tobramicina (Tobrex) también se distribuye en forma de pomadas y soluciones oftálmicas.

Aplicaciones terapéuticas:

Son las mismas que para la gentamicina. Su actividad superior contra P. aeruginosa la convierte en el

aminoglucósido preferente para el tratamiento de las infecciones graves por este microorganismo.

Amikacina

El espectro de actividad antimicrobiana de la amikacina, es el más amplio de todo el grupo y, por su peculiar resistencia a las enzimas que inactivan aminoglucósidos, es de particular utilidad en hospitales donde prevalecen microorganismos resistentes a gentamicina y tobramicina.

La dosis diaria recomendada de amikacina es de 15 mg/kg/día en una sola aplicación o dividida en dos o tres partes iguales, que se debe reducir en los pacientes con insuficiencia renal.

Aplicaciones terapéuticas:

Es activa contra muchos bacilos gramnegativos aerobios de origen comunitario y nosocomial, los cuales incluyen casi todas las cepas de Serratia, Proteus y Pseudomonas aeruginosa.

Es activo contra casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y E. coli.

Resulta eficaz contra M. tuberculosis.

Netilmicina

Es el último aminoglucósido que se ha distribuido en el mercado. Es semejante a la gentamicina y a la tobramicina en sus propiedades farmacocinéticas y posología.

Las dosis recomendadas en infecciones complicadas de las vías urinarias en adultos es de 1.5 a 2 mg/kg cada 12h. En otras infecciones generalizadas graves, se utiliza una dosis diaria total de 4 a 7 mg/kg en una sola dosis o en dos o tres fracciones.

Aplicación terapéutica:

Infecciones graves por Enterobacteriaceae y otros bacilos gramnegativos aerobios sensibles.

Resulta eficaz contra algunos patógenos resistentes a gentamicina, excepto los enterococos.

Kanamicina

El empleo de este antibiótico ha disminuido extraordinariamente porque su espectro de actividad es escaso o limitado en comparación con otros aminoglucósidos, porque figura entre los más tóxicos.

La dosis parenteral para adulto es de 15 mg/kg/día, con un máximo de 1.5 g/día. Los niños puedes recibir incluso 15 mg/kg/día.

Aplicaciones terapéuticas:

Es casi obsoleta y tiene pocas indicaciones. Se utilizo para tratar la tuberculosis en combinación con otros

fármacos. Se puede administrar por vía oral como tratamiento coadyuvante en

casos de encefalopatía hepática.

Neomicina

La neomicina es un fármaco de la familia de los aminoglucósidos, que se utiliza en clínica como antibiótico bactericida tanto por vía tópica como oral.

Indicaciones

Por vía oral está indicada como tratamiento adyuvante en el marco de un régimen para la represión de la flora bacteriana normal del intestino, por ejemplo, la preparación preoperatoria del intestino o en el tratamiento adyuvante del coma hepático, para disminuir el amoniaco de origen bacteriano intestinal y por tanto mejorar el cuadro neurológico.