ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico. Análisis de datos en los ensayos clínicos. El papel del programador estadístico

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico

.

Análisis de datos en los ensayosclínicos.El papel del programadorestadístico

Ferran ChuecosStatistical Programmer

Almirall


Índice

Ensayos clínicos. Desarrollo clínico

Desarrollo clínico

Ensayos clínicos

Estadística en los ensayos clínicos

Programación estadística:

Randomización,

Programas de análisis y validación de los mismos


Desarrollo clínico


Desarrollo clínico

El Desarrollo Clínico es el proceso para demostrar la eficacia, seguridad y la eficiencia de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos.

Desarrollo Clínico

Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

DossierPresentación a las agencias reguladorasAprobación


Objetivos de las distintas fasesFase Objetivos Características de los ensayos

I Determinar para dosis únicas y múltiples:: - Seguridad / tolerabilidad - Farmacocinética /farmacodinamía - Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios sanos - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIa Prueba de Principio (PoP) - PoC - Determinar la eficacia / actividad y seguridad / tolerabilidad del fármaco en dosis únicas o múltiples - Farmacocinética y farmacodinamia (PK / PD) - Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes voluntarios - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / tolerabilidad - Búsqueda de dosis para la Fase III: Dosis respuesta - Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios - Ensayos multi-céntricos y multi-países

IIIa - Confirmar la eficacia y seguridad / tolerabilidad a largo - Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb - Evaluar nuevas indicaciones - Nuevas pautas de tratamiento - Eficacia y seguridad / tolerabilidad en poblaciones especiales (pediátricas) - Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación - Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multi-céntricos y multi- países


Ejemplo de un programa de desarrollo clínico

28 clinical trials

• 20 Phase I

- Healthy volunteers: 351

• 3 Phase II

- Patients: 1,034

• 5 Phase III incl. long term safety trials

- Patients: 4,097


Ensayos clínicos


¿Qué es un ensayo clínico?

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001

Toda investigación efectuada en seres humanos, conel fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,farmacológicos y/o los demás efectos farmacodiná-micos de uno o varios medicamentos en investigación y/o de detectar las reacciones adversas a uno o variosmedicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la elimina-ción de uno o varios medicamentos en investigacióncon el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.


Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervención o tratamiento en el estado de salud de unpaciente o una población


Método científico y normativas ICH

ICH Topic E 8General Considerations for Clinical Trials

2.2 Scientific approach in design and analysisClinical trials should be designed, conducted and analysed according to sound scientific principles to achieve their objectives; and should be reported appropriately. The essence of rational drug development is to ask important questions and answer them with appropriate studies. The primary objectives of any study should be clear and explicitly stated.


Fases de un ensayo clínico

• Protocolo (Diseño) : Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo

• Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / pacienteseleccionado

• Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / pacienterandomizado

• Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita últimosujeto / paciente

• Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos

• Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultadosestadísticos preliminares / definitivos

• Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado(Clínica + Estadística)

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoProtocolo TratamientoCierreBaseDatos

- Resultados preliminares- Resultados definitivos

InformeFinal

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento


Estadística en los ensayos clínicos


Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoProtocolo TratamientoCierreBaseDatos

- Resultados preliminares- Resultados definitivos

InformeFinal

PROTOCOLO

Apartados conImplicaciones estadísticas

Apartadospuramente estadísticos


Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo

APARTADOS CON

IMPLICACIONES

ESTADÍSTICAS

Objetivos

Características

Diseño

Esquema de administración del fármaco

Tipo de comparación principal (diseño estadístico

Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a realizar

Variables

APARTADOS PURAMENTE

ESTADÍSTICOS

Determinación del tamaño de la muestra

Poblaciones a tener en cuenta en el análisis

Métodos / modelos estadísticos


Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo. Objetivos

Evaluar la eficacia de un tratamiento activo en pacientes con una indicación concreta

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de un tratamiento activo en la misma población

Por tanto, las hipótesis a contrastar son:

Ho: Eficacia / Seguridad de activo = Placebo

H1: Eficacia / Seguridad de activo Placebo


Estadística en los ensayos clínicos. Protocolo. Variables

Variable(s) primaria(s) de eficacia

Variables secundarias de eficacia

Variables adicionales de eficacia

Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

Variables farmacocinéticas

Variables de calidad de vida

Variables económicas


Estadística en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA Parexel Study Code: 100619 The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

Logística del estudio (Vendors, centros,…)

Randomización

Statistical Analysis Plan (SAP)

Statistical Programming Plan (SPP)

Statistical programs

Aprobado el protocolo (interna y externamente), se inician otras actividades


Programación en los ensayos clínicos. Preparación de la fase experimental. Randomización

¿Qué es randomizar?

Randomización

Wikipedia

La randomización, es un procedimiento para la asignación en los ensayos clínicos, de unidades de tratamiento (pacientes) a tratamientos alternativos. Consiste en asignar aleatoriamente a los participantes en un ensayo a dos o más grupos de tratamiento o de control. La randomización es una de las formas de evitar los sesgos de selección; su propósito es posibilitar las comparaciones en los grupos de asignación de los tratamientos. Su principal ventaja está en que permite enmascarar a los pacientes en la asignación de tratamiento antes del inicio del ensayo clínico, de forma que no se sepa ni quiénes son los pacientes, ni en qué orden aparecen, ni qué tratamiento se les asigna.

Fuente: Grupo de MBE Neumología Hospital 12 de Octubre



¿Por qué randomizar en un ensayo clínico?

evitar sesgos definición purista

enmascarar a los pacientes definición práctica



¿Cómo randomizar?

Protocolo aprobado (diseño del estudio)

Número de pacientes

Tratamientos

Ratio de la randomización

Número de pacientes asignados a cada tratamiento

Tamaño de bloque: cada cuantos pacientes se repite el ratio de randomización

¿Reemplazos?



¿Cómo randomizar? ejemplo

Estudio paralelo, doble ciego

18 pacientes

2 tratamientos (Activo / Placebo)

2:1

12 activos / 6 placebos

Tamaño de bloque: 6 (3 bloques en total)

Sin reemplazamiento

Paciente Tratamiento Bloque

1 Activo 1

2 Activo 1

3 Placebo 1

4 Placebo 1

5 Activo 1

6 Activo 1

7 Placebo 2

8 Activo 2

9 Activo 2

10 Activo 2

11 Activo 2

12 Placebo 2

13 Activo 3

14 Activo 3

15 Placebo 3

16 Activo 3

17 Activo 3

18 Placebo 3



¿Cómo randomizar?

Generación de la asignación aleatoria.

Mediante algún sistema informático (SAS) o manualmente (tablas). En estudios ‘doble ciego’, ningún miembro del equipo que realiza el ensayo clínico debe conocer la asignación aleatoria.

Fabricación, etiquetación y envío de la medicación a los investigadores por alguien externo al equipo.


Programación en los ensayos clínicos. Randomización

¡¡¡A tener en cuenta!!!

Durante la fase experimental…

Aperturas individuales del ciego (SAEs)

Análisis intermedios que requieran el conocimiento de los tratamientos (Interim analyses)

Deben ser realizadas por alguien externo al equipo que realiza el ensayo clínico.

Tras la fase experimental…

El ciego se mantiene siempre que:

la base de datos siga abierta (queries pendientes)

Una vez tenemos el DB-Lock, se procede a la apertura del ciego y al consiguiente análisis del estudio

En este punto, todo el equipo del ensayo clínico conoce, o puede conocer, que ha tomado cada paciente del ensayo


Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental.

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA Parexel Study Code: 100619 The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

Monitorización del estudio

Entrada de datos

Statistical Analysis Plan (SAP)

Statistical programs

Test Runs

Identificación de los data erróneos y faltantes (missing) data y corrección de los mismos


Estadística en los ensayos clínicos. Fase experimental. Statistical Analysis Plan (SAP).

3.2.4 AnalysisThe study protocol should have a specified analysis plan that is appropriate for the objectives and design of the study, taking into account the method of subject allocation, the measurement methods of response variables, specific hypotheses to be tested, and analytical approaches to common problems including early study withdrawal and protocol violations. A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(es) should be included in the protocol (see ICH E3, ICH E6 and ICH E9)……

ICH Topic E 8General Considerations for Clinical Trials



Características de un SAP

Se empieza a elaborar una vez aprobado el protocolo

Se debe aprobar antes de “abrir” el código de randomización

Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo

Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos

Formato de las tablas, gráficos y listados

Tiene que ser un “manual” para la programación del análisis

Cualquier cambio “a posteriori” del SAP deberá ser documentado y justificado de cara a las Autoridades



Contenidos de un SAP

Objetivos y diseño (estadístico) del EC

Poblaciones de análisis

Definición (estadística) de las variables, tipos de variables y orden de relevancia clínica

Justificación del tamaño de la muestra

Análisis estadísticos

Interim analyses

Tratamiento e imputación de los valores missing


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables

Ejemplo de definición clínica (protocolo):

“Efecto del tratamiento sobre la tensión arterial sistólica (TAS) de los pacientes”

Ejemplo de definición estadística (SAP):

“Cambio en porcentaje en la tensión arterial sistólica (TAS) a los 3 meses con respecto al valor basal pre-tratamiento”


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables

Variable(s) primaria(s) de eficacia

Variables secundarias de eficacia

Variables adicionales de eficacia

Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.)

Variables farmacocinéticas

Variables de calidad de vida

Variables económicas

¡Las del protocolo!


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables Principales

Normalmente, una sola variable (de eficacia)

Tiene que ser la variable que proporcione la evidencia más fuerte en relación con el objetivo principal del EC

Su elección se debe justificar en el protocolo

El tamaño muestral del EC tiene que estimarse en función de la variable principal

Las variables secundarias (de eficacia) pueden ser:

Variables de “soporte” para el objetivo principal del estudio

Variables que se refieren a objetivos secundarios

El papel de las variables secundarias en la interpretación de los resultados del EC debe ser claramente predefinido en el protocolo. Su número debe ser limitado.


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Variables de seguridad

Particularmente relevantes en la Fase I (determinación de la DMT) y Fase III del desarrollo (seguridad a largo plazo)

Datos de seguridad comúnmente recogidos:

Parámetros de laboratorio (bioquímicos y hematológicos)

Signos vitales

Acontecimientos adversos

Acontecimientos adversos: muy importante especificar claramente los procedimientos de registro y comunicación y la codificación (diccionario) utilizada


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Otras variables de un EC

Variables de Farmacocinética:

AUC, Tmax, Tmin, Cmax, Cmin, T/2….

Fase I: absorción, semivida y MDT

Variables de calidad de vida y farmacoeconomía:

Fases III-IV del desarrollo

Pueden ser variables de soporte para el registro


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis descriptivo

El SAP debe incluir una descripción detallada de cómo se van a resumir las variables analizadas

Las medidas que se utilizan para el resumen dependen del tipo de variable:

Vars. continuas, distribución aprox. normal: media (DE)

Vars. continuas, distr. no normal: mediana, rangos intercuartil, min.,max.

Vars categóricas: frecuencias y porcentajes

Tiempos (ej.: supervivencia): mediana, percentiles

Número de eventos: media o mediana, dependiendo de la distribución

Especificación de las tablas descriptivas que deberán ser programadas (por grupos, subgrupos, etc.)

Cualquier variable es analizada descriptivamente


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis inferencial en el SAP

Descripción de las técnicas estadísticas para la comparación principal, las secundarias y las que se refieren a subgrupos especiales

Estadística univariante (t de Student, Ji Cuadrado, pruebas no paramétricas, etc.)

Estadística multivariante: justificación y especificación de los modelos empleados (tipo, características y variables)

Indicación explícita de los niveles de significación empleados para cada prueba (estrategias de ajuste o control del α requeridas)

Generalmente solo para variables de eficacia…

… y obteniendo una ‘p’


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Análisis inferencial en el SAP

El valor de un ‘p-valor’…

Es un índice de la EVIDENCIA del resultado observado, de cuánto es

FIABLE el resultado comparado con su variabilidad

No nos da ninguna información acerca de la RELEVANCIA CLÍNICA del

resultado (efecto) observado

Cuando descartamos el papel del azar (rechazo de la H0) porque la ‘p’ es

suficientemente “pequeña”, la decisión se basa en un CRITERIO CLÍNICO:

la tasa de resultados falsos positivos que estamos dispuestos a aceptar


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Valores faltantes

¿Qué hacer con datos faltantes?

Para missing aislados a lo largo de un seguimiento Valores promedios

Interpolación linear

Modelos mixtos para medidas repetidas

Para datos censurados debido a abandonos

Utilizar únicamente los valores disponibles

Last Observation Carried Forward (LOCF)

Baseline Observation carried Forward (BOCF)

Estimar los valores (media, mediana, tendencia…)

Análisis mediante métodos de máxima verosimilitud (Mixed Models for Repeated Measures, MMRM)


Estadística en los ensayos clínicos. SAP. Valores faltantes Qué dice la normativa?

ICH E9 (5.3)

La presencia de missings es una fuente potencial de sesgos

No existe un único método para solucionar el problema

Un análisis de sensibilidad (resultados obtenidos con diferentes métodos) es recomendable

EMEA Points to Consider on missing data in confirmatory trials

(last draft document, March 2009)

Los métodos de imputación de missing LOCF or BOCF son aceptables si se puede justificar que el efecto estimado del tratamiento no resulta sesgado a favor del Promotor

Los métodos de imputación multiple o máxima verosimilitud pueden ser usados bajo la misma condición y cuando la cantidad de datos missing no es importante

Se recomienda en todo caso una estrategia predefinida de “sensitivity analyses”


Programación Estadística.Programas de análisis


Programas de análisis estadísticos ¿En qué consisten los programas de análisis estadísticos?

La ‘traducción’ del SAP / Protocolo, a un lenguaje de programación estadística (SAS, SPSS,…) para la generación de los ‘resultados’ requeridos en un ensayo clínico.

Tablas

Gráficos

Listados

Bases de datos de análisis


Programas de análisis estadísticos Creación de los programas de análisis estadísticos

Necesarios todas y cada una de las siguientes herramientas:

Protocolo / SAP

CRF / CRF anotado

Base de datos

Lista de aleatorización

Café



El clínico dice en el protocolo: Trough forced expiratory volume in one second (FEV1)

El estadístico escribe en el SAP: the average of the corresponding 23h and 24h values. If one time-point is missing then the remaining one will be the value.

El CRF (anotado, aparece algo tal que así)



La base de datos original tiene un formato de este tipo…



Y con todo esta información ‘análoga’ el programador ya puede empezar a (llorar) programar… y generar la siguiente tabla…

… suerte del café



Drug nameProtocol code: X/xxxxx/YY________________________________________________________________________________________________________________Table 14.2.1.1. Trough FEV1 (L) over 52 weeks of treatment (LOCF). Descriptive statistics. Intention-to-treat population.______________________________________________________________________ Active PlaceboVisit Statistic (N=616) (N=210)______________________________________________________________________Baseline n 616 210 Mean (SD) 1.410 ( 0.513) 1.388 ( 0.511) SE 0.021 0.035 95% C.I. ( 1.370, 1.451) ( 1.318, 1.457) Median 1.343 1.345 (Min, Max) ( 0.475, 3.260) ( 0.350, 2.825)Day 2 n 605 209 Mean (SD) 1.488 ( 0.536) 1.413 ( 0.534) SE 0.022 0.037 95% C.I. ( 1.445, 1.531) ( 1.341, 1.486) Median 1.430 1.295 (Min, Max) ( 0.465, 3.625) ( 0.315, 3.240)Week 1 n 610 209 Mean (SD) 1.444 ( 0.519) 1.388 ( 0.529) SE 0.021 0.037 95% C.I. ( 1.403, 1.486) ( 1.316, 1.460) Median 1.418 1.300 (Min, Max) ( 0.530, 3.395) ( 0.300, 3.105)Week 4 n 616 209 Mean (SD) 1.434 ( 0.517) 1.378 ( 0.522) SE 0.021 0.036 95% C.I. ( 1.393, 1.475) ( 1.307, 1.449) Median 1.398 1.320 (Min, Max) ( 0.405, 3.455) ( 0.300, 3.050)

Source: g:\seguro\Proyecto\xxxxx\yyyyyyy\Progs\v1\T02_30_1.sas (ddmmmyy)________________________________________________________________________________________________________________MEDICAL DIVISION/STATISTICS ALMIRALL


Programas de análisis estadísticos Características de los programas de análisis

SAS ® es el software más aceptado por las agencias reguladoras

Cualquier proceso que realice un programa de análisis debe estar documentado en el mismo programa (y en inglés)

Debe contener un encabezamiento que indique el nombre del programa, el autor, que hace el código escrito, cualquier input al que ataque y cualquier output que genere (otras entradas son opcionales)

Para identificar bases de datos o variables ‘importantes’ utilizar nombres autoexplicativos

Los programas deben estar agrupados por tipo de output

Un programa debe ser trazable (tiene que poder ser leído) y ejecutado completamente.





El CRF (anotado, aparece algo tal que así)





El CRF, la base de datos

El programador estadístico dice:

proc means data=spiros;

var traf;

where timing in (23,24);

by trd1;

Run;


Programas de análisis estadísticos Validación de los programas de análisis

Los programadores, ¿hacemos bien nuestro trabajo?

Un error ortográfico es mucho más que un error ortográfico.

Muchas fuentes de entrada con información análoga, y variantes a tener en cuenta

Diferencias de pensamiento a la hora de crear variables

Dedos y miradas en caso de malos resultados

El SAP no siempre es ‘un mundo perfecto’

…

Muchas posibles fuentes de error


Programas de análisis estadísticos Validación de los programas de análisis

Los resultados de un ensayo clínico son críticos, minimizar los errores validar los programas informáticos

Validación, NO verificación

PhUSE define validación de la siguiente manera:

“is an act, process or instance of determining the degree of groundedness or justifiability: being at once relevant and meaningful”

La verificación ‘asegura’ la verdad.


Programas de análisis estadísticos Objetivos de la validación

Sintaxis de los programas: hacen lo que se supone que hacen

Manipulación de los datos: variables bien derivadas

Resultados sin errores


Programas de análisis estadísticos Como validar

Riesgo controlado:

Programas / macros estándar.

Revisiones ‘on-line’.

Revisiones ‘externas’

Código defensivo.

…

Y si no, pues siempre queda una versión 2


Programas de análisis estadísticos Como validar

Tipos de validación:

Doble programación: un segundo programador genera la tabla de manera independiente y se comparan los resultados. Se utiliza para las variables clave o para las tablas específicas de un estudio.

Trazabilidad: un segundo programador revisa el código garantizando que el programa hace lo que dice el encabezamiento. Se utiliza para las tablas ‘estándar’.

‘Pseudo-validación’: se comprueba que se hayan escogido los mismos casos para un output. Utilizado principalmente para listados.


Programas de análisis estadísticos Cuando validar

Una sola vez al principio: implica una gran confianza al final del estudio

Antes de cada output: el método más eficiente y … caro

¿vale aplicar un programa ya validado contra un conjunto de datos, a un conjunto de datos nuevo?

Una sola vez al final del estudio: garantizando la calidad del estudio (informe final)

¿qué pasa con todos los datos intermedios?


Estadística en los ensayos clínicos. Cierre de la base de datos

Entrados todos los datos y corregidos los errores

Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

Safety (Seguridad)

Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)

Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)

Apertura del ciego

Programación: Ejecución y validación de los programas de análisis

Estadística: Revisión y aprobación de los resultados preliminares y definitivos

Estadística: Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico


Informe estadístico

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:

Resumen

Introducción

Metodología estadística utilizada

Poblaciones del estudio

Resultados

Conclusiones

Referencias

Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados por parte de Estadística es estadística, nunca clínica


¿Preguntas?

Documents

ANÁLISIS DE DATOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS. El papel del programador estadístico. Análisis de datos en los ensayos clínicos. El papel del programador estadístico