ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular Clara Martorell 10 de mayo de 2012 X Curso de Selección y Evaluación

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAInterpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular

Clara Martorell10 de mayo de 2012

X Curso de Selección y Evaluación de MedicamentosPalma de Mallorca

8 al 11 de mayo 2012

Análisis de supervivencia Estudio de variables binarias tiempo-dependientes Apropiado para periodos de seguimiento desiguales

Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo incompleto o censurado)

Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del seguimiento

INTRODUCCIÓN

X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Análisis de Supervivencia:Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

INTRODUCCIÓN

Análisis de supervivencia Métodos estadísticos

Kaplan – Meier Estima la probabilidad de supervivencia en un

tiempo t multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1) por la probabilidad condicionada de que los supervivientes en t-1 también sobrevivan en t

Método Actuarial Agrupa el tiempo de participación en intervalos

predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia en los intervalos



INTRODUCCIÓN

Análisis de supervivencia Función de supervivencia

Describe de forma global el proceso de supervivencia de la población estudiada

Función de riesgo Representa la probabilidad condicionada por unidad

de tiempo que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido hasta el instante anterior

Representan tasas de incidencia





Ann Intern Med. 2011;155:300-308.

INTRODUCCIÓN

Análisis de supervivencia Comparación de curvas

Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank) Compara el número de eventos observados en

cada grupo con el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia del evento fuera la misma en todos los grupos

Razón de tasas (Hazard Ratio) Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2

curvas





INTRODUCCIÓN

Análisis de supervivencia Modelo de regresión de Cox

Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo

Controla el efecto de variables de confusión y de variables modificadoras

Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras





British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

EN ONCOLOGÍA

X Curso de Selección y

Evaluación de Medicamentos


ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA Ensayos en Oncología

Evento = muerte o progresión

Representación de la probabilidad de estar libre del evento estudiado a lo largo del tiempo: % de pacientes libres del evento en un t determinado Medianas de tiempo libre del evento

Comparación efecto tratamiento HR con IC95% Análisis por subgrupos Análisis multivariante



SATURN study design

Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs

indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs

others) Smoking history (current vs former vs

never) Region

1:1

Chemonaïve advanced

NSCLCn=1,949

Non-PDn=889

4 cycles of 1st-line

platinum-based

doublet*Placebo P

D

Erlotinib150mg/day P

D

Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+

tumours

Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all

patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL)



Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

PF

S p

rob

abil

ity

Las medianas de supervivencia corresponden al momento en el que la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%:- En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas.




1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

HR=0.71 (0.62–0.82)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

PF

S p

rob

abil

ity

El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un 8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib.Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1.




1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

HR=0.71 (0.62–0.82)Log-rank p<0.0001

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

PF

S p

rob

abil

ity

El test estadístico de comparación de curvas Log-rank test nos confirma la significación estadística que ya podíamos ver con el IC95% del HR




1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

Erlotinib Placebo

PFS at 12 wks (%) 53 40

PFS at 24 wks (%) 31 17

PF

S p

rob

abil

ity

HR= ln ST(t)/ ln SC(t)A las 12 semanas = 0.693A las 24 semanas = 0.661El HR es una medida variable en función del tiempo de seguimiento






SG mediana 14,8 vs 10,9 mesesHR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001)

De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005

The effect of abiraterone acetate and prednisone

on overall survival was consistent across all

subgroups (Fig. 2), and the significance of the

treatment effect on overall survival was robust

after adjustment for stratification factors in a

multivariate analysis (hazard ratio for death, 0.66;

95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table 2).





Pacientes con ECOG 2:- Abiraterona 30% (239)- Placebo 31% (123)







Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16



Descripción respuesta tumoral % de pacientes con respuesta en algún momento del

tratamiento Magnitud de la respuesta

Completa Parcial

Grupo vemurafenib Respuesta objetiva = 48% , IC95% 42 a 55

Grupo dacarbazina Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9




WATERFALL PLOT




WATERFALL PLOT


ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

EN OTRAS PATOLOGÍAS:

CARDIOVASCULAR

X Curso de Selección y

Evaluación de Medicamentos


ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS Estudios de supervivencia en muchas

patologías Cardiovascular Neumología Infecciosas Psiquiatría







Cambios conceptuales Nuevos conceptos de evento Comunicación e interpretación resultados

Curvas hacia arriba (y no hacia abajo) No hay medianas (baja frecuencia del evento) HR ≠ RR Tasas de incidencia

Nuevos cálculos para la evaluación económica NNT/NNH



ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS

¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?



Curva hacia arribaSi frecuencia de evento < 30%

Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565

Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89

¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA?



Corte eje yEje completo permite ver diferencia absoluta entre 2 curvasEje incompleto visualizar mejor diferencias relativas

Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565

Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89







HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68



Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% <

2p no inf 0,003

p sup 0,52



Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentación de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 años)

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.



Tasa de evento pacientes-año que han sufrido el evento

Diferente de proporción de evento y de incidencia acumulada




Riesgo instánteo de sufrir el evento (apixaban vs warfarina)




182/6015RR = =

0,9156199/6022



HR ≠ RR

93/123RR = =

0,88104/121

NNT



Concepto clásico Número de pacientes que deben ser tratados con

el fármaco experimental para evitar un evento Cálculo a partir de la RAR

Variables tiempo-dependientes Seguimiento desigual de los pacientes Presentación de los resultados

Incidencia acumulada NNT basado en paciente Tasa de incidencia anual NNT basado en paciente-

tiempo

Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.

NNT - PACIENTE

¿Cómo calcularlo e interpretarlo? NNT basado en paciente incidencia acumulada

A partir de los datos de supervivencia libre del evento en un momento determinado

1

NNT = St - Sc

Interpretación como el NNT “clásico” (acompañado siempre del tiempo de seguimiento)



Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

Erlotinib Placebo

PFS at 12 wks (%) 53 40

PFS at 24 wks (%) 31 17

PF

S p

rob

abil

ity

NNT = 1/St – Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1




1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time (weeks)

Erlotinib (n=437)

Placebo (n=447)

Erlotinib Placebo

PFS at 12 wks (%) 53 40

PFS at 24 wks (%) 31 17

PF

S p

rob

abil

ity

NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con

erlotinib a 7 pacientes.






Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:9 17.

NNT – PACIENTE-TIEMPO ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?

NNT basado en paciente-tiempo A partir de los datos de tasa de incidencia

anual (hazards) del evento por 100 (ó 1000) pacientes

Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los sujetos de la población han estado en riesgo

La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por paciente-tiempo

El NNT derivado núm de pacientes-tiempo a tratar para prevenir un evento



Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;

NNT – PACIENTE-TIEMPO



NNT = 100/1,60-1,27= 303

Para evitar un evento (ictus o embolismo sistémico) habría que tratar 303

pacientes-año

“Anualización” del NNTAplicable siempre que:

Pocas pérdidas Riesgo constante a lo largo del tiempo

NNT no depende del tiempo de seguimiento Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo

¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6 durante 2?

Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto

mayor sea el seguimientoVentajas

Estandarización interpretación y comparabilidad

NNT – PACIENTE-TIEMPO



Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;

CONCLUSIONES

Análisis de supervivencia variables binarias tiempo-dependientes

Conocer el diseño del estudio para interpretarlo Descripción variables adecuadas según el diseño Interpretación de los resultados

Variación de la interpretación del NNT según datos usados para el cálculo



GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular Clara Martorell 10 de mayo de 2012 X Curso de Selección y Evaluación