147.615

Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo deanemias carenciales en las que la formación de hematíesresulta perturbada por la deficiencia de uno o varios facto-res madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Secaracterizan por la presencia de macrocitosis en la serieroja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, ex-presión de un trastorno madurativo de los precursores he-matopoyéticos debido a una alteración en el metabolismode la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitosesenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz,que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de laanemia, obedece al aborto medular de los precursores eri-troides, que desaparecen antes de finalizar el proceso demaduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de ladestrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduración megaloblástica. La defi-ciencia de ambos nutrientes ocasiona, además del cuadrohematológico clásico, retraso en el crecimiento y en el desa-rrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocis-teinemia. Además, son de gran importancia las anemiasmegaloblásticas secundarias a deficiencia de folatos, ya querepresentan la causa más frecuente de anemia carencial ennuestro medio después de la anemia ferropénica.

Fisiopatología de la anemia por déficit de cobalamina y folatos

La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organome-tálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa den-tro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa comocofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas,mediante 2 formas metabólicamente activas:

1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de me-tionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transfor-mación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los ca-sos de deficiencia de vitamina B12 se produce unadisminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica laalteración en la síntesis de ADN. La alteración en la trans-formación de homocisteína a metionina es parcialmenteresponsable de las complicaciones neurológicas.

2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un au-mento de metilmalonil coenzima A –y de su precursor, elpropionil coenzima A– y, como consecuencia, aumenta lasíntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorpo-ran a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igual-mente a las complicaciones neurológicas1.

Los folatos representan un grupo de compuestos derivadosdel ácido fólico, vitamina del complejo B. El folato plasmáti-co se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-

folato (THF). Penetra en las células por la unión del THF aun receptor específico de membrana. Los folatos intracelu-lares, que actúan como coenzimas, ceden o aceptan gruposmonocarbonados en diferentes reacciones del metabolismode los ácidos nucleicos y de la síntesis de aminoácidos,esenciales para la síntesis de ADN. En la síntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantesen el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa yla metionina sintetasa. En la formación de esta última inter-vienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcoba-lamina interviene como cofactor de la metionina sintetasaen la reacción de desmetilación que transforma la homocis-teína en metionina. La deficiencia de ácido fólico causaanemia megaloblástica inhibiendo la síntesis de timidilato, alcarecer de metilén-THF como coenzima. La cobalamina nointerviene directamente en ninguna reacción de síntesis deADN, pero participa de forma indirecta mediante la genera-ción de metilén-THF. La homocisteína se sintetiza a partirde la metionina3, por lo que en su metabolismo están impli-cados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocisteínaelevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa compli-caciones durante el embarazo o enfermedades como el Alz-heimer4,5.

Etiopatogenia de las anemias megaloblásticas

Tanto la vitamina B12 como el ácido fólico son sintetizadospor bacterias saprófitas intestinales, pero la mayor parte seelimina por las heces, por lo que es necesario su aporte através de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios decobalamina son de 2,5 µg. Mediante una alimentaciónequilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 µg.Por tanto, teniendo en cuenta los depósitos corporales y losrequerimientos mínimos de cobalamina, se necesitan de 3 a6 años para que se produzca deficiencia. La principal causaes la malabsorción; sin embargo, es frecuente observarla enaquellos individuos que siguen un régimen alimentario des-provisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de ca-rencia sólo se observa en vegetarianos estrictos, debido aque la vitamina B12 está ausente en los productos vegetales,o bien en individuos depauperados por desnutrición extre-ma o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianosmal nutridos en los que la carencia de cobalamina sueleasociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se mues-tran las principales causas de deficiencia de cobalamina. La absorción de folatos tiene lugar en el intestino delgado.En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilanentre 50 y 100 µg, si bien en determinadas circunstanciascomo el embarazo pueden llegar a los 300-500 µg/día. Me-diante una alimentación equilibrada, la ingesta diaria de fo-latos es de 200 a 500 µg. Las reservas de ácido fólico osci-lan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena enel hígado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del fo-lato también se acumula en el citoplasma de los eritroblas-tos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeableal folato. En el sistema nervioso central también es posibleencontrar grandes cantidades de folatos, debido a un siste-

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

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Anemia megaloblástica

Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernández-Navarroa,b

aServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.bUniversidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.

Correspondencia: Dra. R. de Paz.Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.Correo electrónico: depazraquel@terra.es

Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicación el 17-2-2006.

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ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. Laprincipal causa de deficiencia de ácido fólico es la ingestainsuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jóvenesque siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indi-gentes y alcohólicos crónicos. No obstante, también se ob-serva deficiencia por aumento de la demanda en situacio-nes fisiológicas como el embarazo y la lactancia, así como

en recién nacidos, especialmente en prematuros, o en si-tuaciones patológicas como el hipotiroidismo, síndromes he-molíticos crónicos y en pacientes sometidos a hemodiálisiscrónica, malabsorción intestinal de folatos, presencia desustancias reductoras de las concentraciones de éstos oerrores congénitos del metabolismo de los folatos. En la ta-bla 2 se resumen las principales causas de anemia megalo-blástica por déficit de folatos.El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, porlo que ante una dieta carente de folatos las reservas no sue-len superar los 3 meses. Pero además es conocido queconcentraciones bajas de folatos se acompañan de hiperho-mocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en elproceso de metilación que afectarían a circuitos neuronales8

y vasos, lo que favorece la disfunción cognitiva del anciano.Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientosde ácido fólico son mayores y que su ingesta diaria es prác-ticamente equivalente a los requerimientos, así como la ter-molabilidad del ácido fólico, la cocción prolongada destruyeel 90% del contenido de folatos de los alimentos.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblásticapueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracasohematopoyético; b) las anomalías epiteliales-mucosas, y c)los trastornos neuropsiquiátricos. El dato más constante delfracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófi-ca de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La len-gua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdidaparcial del sentido del gusto y sensación de quemazón. Lagastritis atrófica está directamente relacionada con la ane-mia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectaral aparato urinario, vagina y cérvix. Las alteraciones neuroló-gicas, secundarias a desmielinización de los cordones late-rales y posteriores de la médula espinal, son característicasde la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la defi-ciencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden apa-recer sin acompañarse de anemia y el grado de afectaciónneurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia;de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afecta-ción neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente yque inicialmente indica la afectación del sistema nerviosocentral es la aparición de parestesias, inicialmente localiza-das en la punta de los dedos. Uno de los signos que apare-cen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vi-bratoria y posicional. En estados más avanzados aparecenmarcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones late-rales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, juntoal signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifesta-ciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayorfrecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contex-to de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicosson la hiperpigmentación generalizada, reversible mediantetratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la ca-rencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de laactividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, conalta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadassubpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.

Diagnóstico

La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posi-ble mediante el estudio de la médula ósea, que permitedescartar otras causas de macrocitosis. Éste revela una hi-percelularidad trilineal y alteraciones megaloblásticas másevidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor

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TABLA 1

Causas de anemia megaloblástica por déficit de cobalamina

Déficit dietético (raro)Vegetarianismo estricto en los recién nacidos de madres con déficit

de cobalamina

Déficit de factor intrínseco Anemia perniciosaGastrectomía (total o parcial)Ingesta de productos cáusticosDefecto funcional de factor intrínsecoAlteración de la susceptibilidad al medio ácidoPérdida de afinidad por el receptor intestinal

Malabsorción intestinalInsuficiencia de la actividad proteásica pancreáticaPancreatitis crónicaSíndrome de Zollinger-EllisonCompetencia por la cobalaminaInfestación por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale

Alteración de la mucosa ileal (receptores del factor intrínseco)AdquiridasResecciones quirúrgicas o derivacionesEnfermedad de CrohnEsprúe (tropical y no tropical)TuberculosisLinfomaInducida por medicamentosZidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosalicílico, metotrexato,

azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantoínaAnticonceptivos orales

CongénitaSíndrome de Immerslund-Grasbeck

Hemodiálisis

Pérdidas urinarias (insuficiencia cardíaca congestiva)

Aumento de las necesidadesEmbarazoHipertiroidismo

TABLA 2

Causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos

Dieta insuficiente (causa más frecuente)

Etilismo crónico y cirrosis hepática

Aumento de las necesidadesEmbarazo, prematuridad, lactanciaSíndromes hemolíticos crónicosProcesos inflamatorios crónicos y neoplasiasHipertiroidismoPsoriasis (tratamiento con metotrexato)

Malaborsción intestinalCongénitaPor fármacosDifenilhidantoína y barbitúricosAnticonceptivos oralesSulfasalacina, colestiramina, etc.Inducida por etanolAlteraciones de la mucosa intestinalEsprúe tropical y no tropicalEnfermedad de CrohnResección quirúrgica

Fármacos antagonistas del ácido fólicoMetotrexatoPirimetaminaTrimetoprimPentamidinaTriamterena

Trastornos congénitos del metabolismo de los folatos

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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiper-plasia eritroide reduce la relación mieloide/eritroide de 3:1 a1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblástica esla disociación núcleo y citoplasma, con aumento del tamañocelular y nuclear en todos los estadios madurativos. En al-gunos eritroblastos es posible observar la aparición de ras-gos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad delnúcleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la seriemieloide son patognomónicos los metamielocitos y los caya-dos gigantes, pero en general mantienen su granulación ci-toplásmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estaraumentados de número, y puede observarse seudohiperdi-ploidía. La alteración morfológica más característica es lamacrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo precederen meses o años a la aparición de anemia. Sin embargo, elVCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacien-tes con anemia megaloblástica, sobre todo en aquellas si-tuaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro,anemia de trastornos crónicos, uremia o rasgo talasémico.Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM seproduce también un aumento de la adenosindeaminasa. Enlos casos más graves de anemia megaloblástica aparecenleucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite di-ferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis esla extensión de sangre periférica, donde se observará ma-crocitosis acompañada de un grado variable de ovalocitosis.La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada alhipotiroidismo, anemia aplásica, hepatopatía o anemia he-molítica. Otras alteraciones que pueden observarse en loseritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteadobasófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y loseritroblastos circulantes. En los neutrófilos es característica lahipersegmentación (pleocariocitos). Las alteraciones bioquí-micas son expresión de la eritropoyesis ineficaz y se caracteri-zan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminución

de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.Las pruebas para el diagnóstico biológico de las anemiasmacrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatosy/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirma-do el carácter megaloblástico de la anemia, el siguiente pasoes diferenciar si ésta es consecuencia de la deficiencia defolatos y/o de cobalamina mediante la determinación de losvalores de vitamina B12 sérica y de folato sérico y eritrocitario(tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinaciónde los valores séricos de homocisteína y ácido metilmalóni-co; sin embargo, no existe un método que evalúe o estime laaccesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la cau-sa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clí-nica, la exploración física y la determinación de los valoresséricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblásticaes secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe rea-lizar un test de Schilling y la determinación de anticuerposantifactor intrínseco10,11. La presencia de estos últimos esmuy específica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pa-cientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vita-mina B12. Un valor de folato sérico inferior a 3 ng/ml y de fo-lato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnóstico dedeficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, ini-cialmente se produce un descenso del folato sérico (al cabode 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 me-ses aproximadamente y se manifiesta por la disminución delfolato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depósitoshepáticos y los cambios megaloblásticos14.

Tratamiento de las anemias megaloblásticas

Un aspecto muy importante es definir con exactitud el de-fecto vitamínico causante de la anemia megaloblástica,puesto que la administración de vitamina B12 a pacientescon deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmentelas alteraciones megaloblásticas, y a la inversa, la adminis-tración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de coba-lamina induce la mejoría hematológica, pero empeora elcuadro neurológico15. La deficiencia de folatos es más fre-cuente que la deficiencia de cobalamina.

Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)

Además de la corrección de los desequilibrios de la dieta,debe instaurarse el tratamiento específico mediante la ad-ministración de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregirla anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducirlos trastornos neurológicos, así como prevenir su aparición,y c) normalizar los depósitos de vitamina B12. Los prepara-dos comerciales disponibles son de cianocobalamina o hi-droxicobalamina administrados por vía intramuscular hastareplecionar los depósitos corporales, sin que exista toxicidadpara la vitamina. Se han descrito varias modalidades tera-péuticas, aunque la más utilizada en nuestro medio es la de1.000 µg/día de vitamina B12 por vía intramuscular durantela primera semana y posteriormente semanal durante el pri-

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TABLA 3

Pruebas para el diagnóstico biológico de las anemiasmacrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos y/o vitamina B12

Anomalías frecuentesHipersegmentación de neutrófilosHemoblogina < 11,5 g/dl;

volumen corpuscular medio > 92 flLeucopenia y trombopenia de gravedad variableAumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirectaIncremento del índice de saturación de la transferrinaAumento de las concentraciones de homocisteínaMédula ósea: hiperplasia eritroblástica con asincronismo madurativo,

eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3series

Concentraciones de folatosEn suero < 3 ng/mlEritrocíticas > 150 ng/ml

Concentraciones de vitamina B12En suero < 100 pg/ml

TABLA 4

Valores de vitamina B12, folatos, ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (Hcy)

Vitamina B12 Folato sérico Folato eritrocitario MMA Hcy (pg/ml) (ng/ml) (ng/ml) (µmol/l) (µmol/l)

Valores normales 200-750 6-20 140-960 0,1-0,4 5-15Déficit de cobalamina < 100 Normal o > 30 Normal o < 150 50-100 –Balance negativo de folatos Normal – Normal Normal Normal Déficit de folato Normal o < 200 < 3 < 100 Normal –Déficit de vitamina B12 y folato < 100 < 3 < 150 – –

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mer mes, para luego continuar con la administración men-sual o cada 2 meses de por vida según la causa. Debe te-nerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 puedenproducir una hipopotasemia grave, por lo que es recomen-dable la suplementación oral de potasio.

Profilaxis y tratamiento de las anemias por déficit de folatos

Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y lospacientes con síndromes hemolíticos crónicos reciban trata-miento con suplementos de ácido fólico o ácido folínico. Laprofilaxis se recomienda, además, en todos los pacientessometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematurosde bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nutrición pa-renteral total, cuando la administración de difenilhidantoínasea necesaria de forma continuada, o en pacientes con ar-tritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.El tratamiento de la anemia megaloblástica por déficit de fo-latos debe ir acompañado de una corrección adecuada dela dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimen-tos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han ob-tenido embutidos madurados convencionales y reducidosen grasas, enriquecidos con ácido fólico en cantidad sufi-ciente para que aporten las necesidades diarias, sin que sevean modificadas sus propiedades organolépticas, por loque este nuevo producto podría incorporarse como un ali-mento funcional20. El tratamiento con suplementos farmaco-lógicos de ácido fólico por vía oral a dosis de 5 a 10 mg/díay de 15 mg/día de ácido folínico se realizará hasta la norma-lización hematológica y la comprobación de valores adecua-dos. El ácido folínico es el preparado farmacológico de elec-ción en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por losantagonistas del ácido fólico (como trimetoprim, pirimetami-na)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia conmetotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5-fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e)anemia megaloblástica aguda21.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las24-48 h, con una clara mejoría del estado general del pa-

ciente. La médula ósea se hace normoblástica en 12-48 h,y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. Elsigno más temprano y más útil que indica respuesta hema-tológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce apartir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza sumáximo entre los 5 y 8 días. El VCM, después de un incre-mento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuyegradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia laprimera semana de tratamiento y se normaliza en hacia laoctava. Al final de la tercera semana el recuento de hematí-es debe ser aproximadamente de 3 × 109/l; en caso contra-rio se debe sospechar la existencia de una deficiencia dehierro, hemoglobinopatía, anemia de los trastornos crónicoso hipotiroidismo. La hipersegmentación neutrófila desapare-ce progresivamente y por lo general no se observa despuésde 2 semanas. El recuento de plaquetas también se norma-liza en la primera semana y puede incluso aparecer unatrombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lacta-todeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.

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TABLA 5

Clasificación de los alimentos según su contenido en ácido fólico

Alimentos Contenido (µg/100 g de alimento)

Acelgas 70,88Aguacate 55,28Almendras 32,84Champiñones 19,82Chocolate 8,92Chorizo 2,01Espinacas 29,73Gambas 6,97Garbanzos 1,99Harina de trigo 14,07Huevo (yema) 47,57Leche entera 4,08Manzana 2,03Merluza 4,98Naranja 29,85Nueces 47,57Pollo (hígado) 293,63Pollo (muslo) 10,05Queso de Burgos 2,03Ternera (hígado) 188,29

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