anemiahemolitica

Anemia Anemia HemolHemolíítica tica

AutoinmuneAutoinmuneDra. Janette Carolina CicoliniHospital Militar “Dr. Carlos

Arvelo”.

DEFINICIONDEFINICION

• Son estados de hemólisis aumentada que se acompañan de la presencia en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antigénicos de los hematíes (autoanticuerpos).

DEFINICIONDEFINICION

• 50% de los casos aparece espontáneamente (AHAI Idiopática).

• En el resto lo hace en el curso de una enfermedad subyacente (AHAI Secundaria).

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

1. Pérdida de la capacidad supresora de los linfocitos T para regular la respuesta inmune.

2. Consecuencia de un trastorno de la tolerancia inmunológica.

PERDIDA DE CAPACIDAD PERDIDA DE CAPACIDAD REGULADORAREGULADORA

• En el organismo hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está frenada por la acción reguladora de los linfocitos T.

• En el ser humano existen:1. Linfocitos CD4+, que activa los LB2. Linfocitos CD8+, que la disminuye.

PERDIDA DE CAPACIDAD PERDIDA DE CAPACIDAD REGULADORAREGULADORA

• Dentro de la subpoblacion CD4+ existe una capaz de regular la actividad de los CD8+:

Subpoblación CD4+ inductora a la supresión, cuyo antígeno de membrana es el CD45R.

• El desarrollo del proceso autoinmune pudiera estar relacionado con alteración funcional de estas subpoblaciones.

TRASTORNO DE LA TOLERANCIATRASTORNO DE LA TOLERANCIA

• Es posible la aparición de autoanticuerpos sin que respondan a un antígeno determinado (anticuerpos antígenoindependientes).

• Esto sucede en activación policlonal de linfocitos B acompañada de intensa síntesis de Igs, con actividad de autoanticuerpos si casualmente encuentran el antígeno apropiado.

• LES, SD de Evans, rechazo a transplantes de M.O, SIDA.


• En el curso de síndromes linfoproliferativos, la producción de autoanticuerpos tiene un mecanismo multifactorial.

• LLC (CD5+) IgM monoclonal IgG trastorno inmunorregulador secundario a la neoplasia.


• El mecanismo de la producción del anticuerpo frente a agentes infecciosos (T. Pallidum de la sifilis o M. Pneumoniae), podría tener su explicación a través de un fenómeno de inducción a la autoinmunización por Mimetismo antigénico.

CARACTERISTICAS DE LOS CARACTERISTICAS DE LOS AUTOANTICUERPOSAUTOANTICUERPOS

1. Autoanticuerpos calientes, con actividad exclusivamente hemolítica a 37C.

2. Autoanticuerpos fríos o crioaglutininas con capacidad aglutinante y hemolítica entre 0 y 20C.

3. Autoanticuerpos Donath-Landsteiner que se fijan a la membrana eritrocitaria a baja temperatura y produce hemólisis a temperatura corporal 37C.

4. Los más frecuentes son del tipo IgG, seguidos por IgM, y excepcionalmente IgA o IgD.

MECANISMOS DE MECANISMOS DE HEMOLISISHEMOLISIS

• Los eritrocitos sensibilizados con Ac. Calientes, son destruidos principalmente en el bazo y médula ósea, mediante mecanismo de eritrofagocitosis (hemólisis extravascular).

• Los eritrocitos sensibilizados por Ac. Fríos, hemolizados en el sistema vascular o fagocitados por las células de Kupffer del hígado (hemólisis intravascular).

• Diferente mecanismo de hemólisis, obedece

a un mecanismo de interacción diferente con su superficie:

1. Adherencia opsónica, que facilita la interacción con la membrana del macrófago (en el bazo y M.O) y su fragmento Fc (anticuerpos IgG anti-Rh).

2. Adherencia inmune, en que los macrófagos (Cél. De Kupffer) y los eritrocitos se establece a través de la fracción C3b del complemeto (ac. IgM-C3b).

MECANISMOS DE MECANISMOS DE HEMOLISISHEMOLISIS

MECANISMOS DE MECANISMOS DE HEMOLISISHEMOLISIS• Una vez realizada la

adherencia, el proceso de fagocitosis es parcial.

• Se disminuye la relación entre la superficie y el volumen eritrocitario.

• Por ello la presencia de esferocitos y microcitos circulantes, debido a su carácter prelítico son eliminados rápidamente por el bazo.

PRUEBAS DE PRUEBAS DE LABORATORIOLABORATORIO

• La presencia de del autoanticuerpo (IgG) o del complemento (C3b) sobre la superficie eritrocitaria puede ponerse de manifiesto:

1. Antiglobulina Polivalente obtenida de conejos inmunizados o de la mezcla de

Ac. Monoclonales de ratón que contienen anti IgG y C3b (Suero de Coombs).

2. Antiglobulina específica anti-IgG, IgA, IgM o C3b, C4.


• La antiglobulina de Coombs, está formada por Ac. Completos que producen aglutinación de los eritrocitos cuando se hallan recubiertos por autoanticuerpos “incompletos” o por el complemento.


• La confirmación diagnóstica de AHAI mediante Prueba de Coombs Directa.

• La positividad de la PCD confirma la presencia de autoanticuerpos tipo IgG, IgG+C3b, C3b.

• Se mezclan los eritrocitos del paciente con la antiglobulina polivalente, si existen autoanticuerpos se producirá aglutinación.


• PCD falsa Negativa (titulos bajos)• Prueba de coombs indirecta:• Suero del paciente se incuba con

sus propios eritrocitos lavados a fin de sensibilizarlos, luego se practica una PCD.

ANEMIA HEMOLITICA ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE POR AUTOINMUNE POR

ANTICUERPOS CALIENTESANTICUERPOS CALIENTES



• Son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente extravascular.

• Es el tipo de AHAI más frecuente, 75% de los casos.

• Incidencia 10 casos por cada millón.• Puede ser idiopática o secundaria.La

frecuencia de una y otra varía mucho según las series publicadas.



• Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el LES y otras enfermedades autoinmunes. La leucemia linfática crónica, linfomas.

• Excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes.

• Se presentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en los adultos después de los 40 años).

• Predominan en el sexo femenino.

AUTOANTICUERPOS IgGAUTOANTICUERPOS IgG• Son autoanticuerpos

calientes. • Con escasa capacidad de

activar el complemento. • Se adhieren

intensamente a la superficie eritrocitaria.

• En la AHAI predominan los tipos IgG1 y IgG3.

• Su especificidad es prácticamente siempre anti-Rh.

AUTOANTICUERPOS IgGAUTOANTICUERPOS IgG

• Mecanismo de acción es en primer lugar la opsonización.

• Y en segundo lugar: 1. la fagocitosis de los eritrocitos por los

macrófagos del bazo (hemólisis extravascular).

2. Activación del sistema de complemento (hemólisis intravascular).

• Ambos mecanismos pueden desarrollarse de forma simultánea.

AUTOANTICUERPOS IgGAUTOANTICUERPOS IgG

Del total de AHAI por Ac. Calientes:• 30-40% exclusivamente IgG• 40-50% IgG y complemento• 10% 3b exclusivamente.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO• Es muy variado. • El paciente se halla asintomático en algunas

ocasiones. • En otras, el comienzo puede ser insidioso,

dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico.

• En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y reticulositosis (>50%) el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

• 82% de los casos se asocia con esplenomegalia y 45% hepatomegalia.

• Sindrome adenopático 34% de los casos.

• Patrón morfológico de M.O: heperregeneración eritroblástica.

LABORATORIOLABORATORIO

• El examen morfológico de los hematíes revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitosis.

• La haptoglobina está muy disminuida o es indetectable.

• Prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecífico (confirmación diagnóstica).confirmación diagnóstica).

LABORATORIOLABORATORIO• Utilizando técnicas especiales (calor,

disolventes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los determinantes antigénicos del hematíe.

• Es importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluído como en el suero, ya que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo.

LABORATORIOLABORATORIO• Prueba de la antiglobulina directa e

indirecta y el estudio del eluído y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles, como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de inmunoglobulinas fijadas al hematíe.

• También es útil conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes.

PRONOSTICOPRONOSTICO

• El pronóstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base.

• En las formas idiopáticas el pronóstico es muy variado.

• Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma periódica, ya que es una enfermedad que evoluciona en brotes.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

• Depende de su intensidad y si se haya asociada a una enfermedad subyacente.

• TRATAMIENTO ETIOLOGICO:TRATAMIENTO ETIOLOGICO:1. Corticoterapia2. Esplenectomia3. Inmunosupresores• TRATAMIENTO SINTOMATICO:TRATAMIENTO SINTOMATICO:1. Transfusión de eritrocitos.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO ETIOLOGICOETIOLOGICO

• PPrednisona rednisona por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg y día.

• Suelen observarse mejorías notables en la primera semana. Remisión 80% idiopáticas y 50% en las secundarias.

• La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.


• Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina (11 mgr/dl) se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de mantenimiento, efectuando controles periódicos de hematócrito y reticulocitos.

• La prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efectúa como control a los 15 días del primer examen, repitiéndose después de manera periódica.


• La La EEsplenectomíasplenectomía está indicada en aquellos casos resistentes a la corticoterapia, si los estudios con Cr51 demuestran que hay un índice elevado de captación esplénica.

• Se consigue la remisión completa en el 50% de las idiopáticas y en el 30% de las secundarias.

TRATAMIENTOTRATAMIENTOETIOLOGICOETIOLOGICO

• Se ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilización eritrocitaria es más importante por el componente C3b del complemento, el secuestro es más intenso en el hígado que en el bazo.


• IInmunodepresoresnmunodepresores, (ante el fracaso de la corticoterapia y la esplenectomia):

1.1. azatioprinaazatioprina (2,5 mg/kg y día) o la 2.2. ciclofosfamidaciclofosfamida (50-150 mg/día). • Los resultados son muy variables. Se han

intentado otras terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaquetas cargadas con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG del plasma, pero los resultados son mucho más dudosos.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO SINTOMATICOSINTOMATICO

• En lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión si está clínicamente bien indicada.

• El mayor peligro de las transfusiones consiste en que el paciente esté sensibilizado a otros aloanticuerpos.

• Algunos autores también recomiendan efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.

ANEMIA HEMOLITICA ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE POR ANCUERPOS AUTOINMUNE POR ANCUERPOS

FRIOSFRIOS

ANEMIA HEMOLITICA ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE POR ANCUERPOS AUTOINMUNE POR ANCUERPOS

FRIOSFRIOS• Se hallan normalmente en el

suero, pero carecen de significación clínica.

• Cuando su amplitud térmica aumenta pueden causar hemólisis (respuesta policlonal a virus). Este incremento se acompaña de un título muy elevado del anticuerpo en el suero.

AUTOANTICUERPOS IgMAUTOANTICUERPOS IgM• Anticuerpos de carácter

completo o regular, con capacidad de producir aglutinación espontánea de los eritrocitos in vivo como in vitro.

• Especificidad anti-I o anti-i

• Se conocen como anticuerpos fríos, se unen al eritrocito entre 4 y 20C.

ETIOLOGIAETIOLOGIA

• Su actividad depende de su capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular.

• Los hematíes que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, principalmente por los macrófagos del hígado.

ETIOLOGIAETIOLOGIA• La AHAI por anticuerpos fríos Secundarias

se asocian:1. Infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a

la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones víricas.

2. Leucemia linfática crónica u otras neoplasias linfoides

• Las formas Idiopáticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo.

FORMAS CLINICASFORMAS CLINICAS 1. FORMA AGUDA TRANSITORIA

(CRIOAGLUTININA POLICLONAL)

• INFECCION POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE

• MONONUCLEOSIS INFECCIOSA• INFECCION POR CMV• PAPERAS• LISTERIOSIS• ENDOCARDITIS BACTERIANA

SUBAGUDA• SIFILIS• TRIPANOSOMIASIS• PALUDISMO• EOSINOFILIA TROPICAL• CONECTIVOPATIAS• ENFERMEDADES INMUNES• LINFOMA T

2. FORMA CRONICA (CRIOAGLUTININA MONOCLONAL)

• ENFERMEDAD POR CRIAGLUTININAS

• MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM

• SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS (LLC)

• LINFOMAS• SARCOMA DE KAPOSI• MIELOMA• ENFERMEDADES NO

HEMATOLOGICAS• INFECCION POR MYCOPLASMA

PNEUMONIAE

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICOFORMA CRONICA:FORMA CRONICA:• Es la más frecuente.• A partir de los 70 años. • Así ocurre en los casos idiopáticos o asociados

a procesos linfoproliferativos.• Las únicas manifestaciones son las de una

anemia crónica. Pueden presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No suele haber gangrena.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

FORMA AGUDA TRANSITORIA:FORMA AGUDA TRANSITORIA:• Niños y adultos jóvenes.• Secundarios a infecciones, sobre todo

víricas. • Pueden cursar en forma de hemólisis

aguda, que sobreviene a los 5-10 días de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.

LABORATORIOLABORATORIO• Anemia hemolítica (reticulocitosis,

hiperbilirrubinemia, entre otros). • En la extensión de sangre periférica

suelen observarse esferocitos formando pilas de monedas.

• La prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico, negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4.


• La característica de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en el suero de los títulos de los anticuerpos que actúan a bajas temperaturas y pierden su capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 ºC.

• Gran aumento de la VSG• Diagnóstico: titulos altos de Diagnóstico: titulos altos de

crioaglutininas (>1/10crioaglutininas (>1/1055)y Coombs directo )y Coombs directo positivo.positivo.


• La especificidad anti-I ocurre en los casos secundarios a una neumonía por Mycoplasma y la anti-i se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fríos tienen otras características, como sucede con los anti-Pr, que aglutinan in vitro tanto a los hematíes I como a los i, pero pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolíticas.

PRONOSTICOPRONOSTICO

• La evolución de la enfermedad por aglutininas frías depende de si es idiopática o secundaria.

• Los casos de hemólisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados y la mayor parte de las veces curan espontáneamente.

• Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remisiones y exacerbaciones en general benignas.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO• En lo posible se deben evitar las transfusiones,

que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico.

• Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitando exposiciones bruscas al frío.

• Los glucocorticoides no están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder a esta terapéutica.

• La esplenectomía carece de efectividad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.

HEMOGLOBINURIA HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA “A PAROXISTICA “A

FRIGORE”FRIGORE”

HEMOGLOBINURIA HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA “A FRIGORE”PAROXISTICA “A FRIGORE”

• Criohemolisina de Donath-Landsteiner.

• Sindrome hemolítico agudo.• Aparece a cualquier edad.• Asociada a Sífilis terciaria y otras

como gripe, rubeola, paperas, varicela o mononucleosis infecciosa.


• Se inicia horas después de la exposición al frío, ingestión de bebidas muy frías.

• Ictericia, fiebre, cefalea, dolor lumbar y/o abdominal, calambres musculares y orinas oscuras.


• El diagnóstico clínico y de laboratorio.

• Hemoglobinemia (100-200 mg/dl), hemoglobinuria y presencia de la criohemolisina (anticuerpo D-L) en suero.

• Esferocitos, eritroblastos, anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y eritrofagocitosis neutrofílica.


• Es un proceso autolimitado y regresa rápidamente con sólo calentar al paciente.

• El pronóstico en bueno.• En caso de que este asociado a

sífilis, la curación de ésta implica la desaparición de la crisis hemolíticas.

AHAI POR ALOANTICUERPOSAHAI POR ALOANTICUERPOS

ENFERMEDAD ENFERMEDAD HEMOLITICA DEL RECIEN HEMOLITICA DEL RECIEN

NACIDONACIDO• La enfermedad hemolítica del recién nacido

(EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antígeno de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que causen la hemólisis neonatal.


NACIDONACIDO• La mujer puede entrar en contacto por

primera vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo.

• Cuando se produce el segundo contacto con el antígeno, habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto portadores del antígeno correspondiente, produciendo su hemólisis.


NACIDONACIDO• La intensa anemia que ocurre en el feto

provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e hipoproteinemia (hidropesía fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina.

• La bilirrubina que procede de la destrucción de la hemoglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser eliminada por el hígado de la madre.


NACIDONACIDO• Si la afección no es tan grave y el feto

llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal).

• Cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos cerebrales y causa un proceso neurológico grave denominado kernicterus.


NACIDONACIDO• El diagnóstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero de la gestante.

• En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hematíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnóstico diferencial con otras ictericias neonatales.


NACIDONACIDO• Es posible prevenir la EHRN producida por el

antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en edad fértil Rh(D)-negativas.

• En segundo lugar, debe prevenirse la aloinmunización fetomaterna después del parto de un feto Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 mg por vía intramuscular), ya sea después del parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto.


NACIDONACIDO• Si ya se ha producido la isoinmunización,

son fundamentales el diagnóstico temprano y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusión.

• Experiencias recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.

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