anemias por deficiencia de hierro y ácido folico

8/18/2019 anemias por deficiencia de hierro y ácido folico

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FARMACOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS

CAPÍTULO 2:

FARMACOLOGÍA DE LAS ANEMIAS CARENCIALES

1. ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO: Anemias ferroprivas o ferropénicas.

2. ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y ÁCIDO FÓLICO: Anemias megaloblásti-cas.

Malgor- Valsecia

Anemia puede definirse como una disminu-ción del número normal de glóbulos rojoscirculantes y de la concentración de hemo-globina en la sangre, que produce un estadode hipoxia tisular. El estado anémico puede

tener varias etiologías siendo las mas impor-tantes las siguientes:

Anemias aplásticas o hipoplásticas: pue-den ser congénitas o adquiridas y se carac-terizan por un déficit o detención de la proli-feración y maduración de los progenitorescelulares hematopoyéticos. Las anemiasadquiridas de este tipo se relacionan fre-cuentemente con sustancias químicas ofármacos (cloramfenicol, AINES, hipogluce-miantes orales, fenitoina, y otros) que des-arrollan la anemia como un grave efecto ad-verso.

Anemias hemolíticas, por destrucciónexcesiva de glóbulos rojos: estas ane-mias ocurren por anormalidades constitutivasdel glóbulo rojo, alteraciones primarias osecundarias de la membrana eritrocítica, aveces determinadas genéticamente, comoen la deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, “sickle cell anemia”,esferocitosis o eliptocitosis hereditaria, lahemoglobinuria paroxística nocturna o mi-croangiopática. Las anemias hemolíticastambién pueden ser producidas por la acción

adversa de fármacos, o de origen autoinmu-ne, por enzimopatías o hemoglobinopatías.

Anemias por pérdida de sangre: hemorra-gias agudas o crónicas.

Anemias por déficit o producción inade-cuada de eritropoyetina: en este grupo deanemias se incluyen la anemia de la insufi-ciencia renal crónica, anemias de enferme-

dades crónicas (cáncer, graves infeccionescrónicas, artritis reumatoidea, malnutricióndel SIDA, y otras), anemia de endocrinopatí-as como el hipotiroidismo). Son anemias detipo hipoproliferativo, normocrómicas, normo-

cíticas por insuficiente producción de eritro-poyetina en la insuficiencia renal crónica.

Anemias secundarias a QuimioterapiaAntineoplásica o anti-SIDA: La quimiotera-pia antineoplásica de distintos protocolos oel tratamiento del SIDA con agentes como el AZT (azidotimidina), produce una anemia detipo hipoplásica o aplástica por bloqueo de laproliferación de los progenitores eritroides,que frecuentemente limita la dosificación y eltratamiento de los mencionados padecimien-tos.

Anemias por enfermedades crónicas: opor producción anormal de citoquinas inhibi-torias de la eritropoyesis como el Factor deNecrosis Tumoral alfa, la Interleukina 1, elInterferón gamma.

Anemias carenciales (ferropénicas y me-galoblásticas): Ocurren por déficit de consti-tuyentes esenciales para la formación delglóbulo rojo, como el hierro, la vitamina B12 yel ácido fólico.

Las anemias que serán consideradas son

las más frecuentes, relacionadas con undéficit de hierro o de componentes esencia-les en el proceso de la producción de gl óbu-los rojos como la vitamina B12 y el ácidofólico.

ANEMIA POR DEFICIENCIA DEHIERRO


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El hierro (Fe) cumple importantes funcionesen numerosos proceso celulares y sistémic-cos vitales relacionados con:

a)Transporte y liberación de O2 a lostejidos como componente esencial de lahemoglobina del eritrocito.

b) Síntesis de otras hemoproteínas,como mioglobina molecular relacionadas confunciones específicas de depósitos

c) Regulación de la síntesis mito-condrial del hem .

d) Utilización celular de O2: Comocomponente de citocromos y oxidasas mi-tocondriales como el citocromo P450, cito-cromo-oxidasa, catalasas, peroxidasas.

e) Regulación de funciones metabó-licas diversas formando parte de flavoproteí-nas con hierro no hem, como oxidasas, des-hidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa,NADH deshidrogenasa y otras). O comocomponente de la ribonucléotido reductasaque explica la importancia que tiene el Fe enla síntesis de ácidos nucleicos.

La deficiencia de Fe, si es severa, afecta enprimer lugar a la producción de glóbulosrojos, con la aparición de anemia de caracte-rísticas propias: la anemia ferropénica. En elprimer escalón de esta patología carencialque determina la instauración de la terapiaférrica y la corrección de la misma.

Si la anemia inicial no es corregida y lapérdida de Fe es sostenida en el tiempo seinterfiere progresivamente con las demásfunciones celulares enzimáticas y metabóli-cas del metal y entonces el impacto sobrela salud llega a ser mucho más grave que laanemia. La carencia crónica de hierro afectael metabolismo del músculo, independiente-mente de la hipoxia tisular por la anemia, einduce alteraciones importantes del SNC. Sila carencia de Fe ocurre en niños puededesarrollarse con el tiempo una disminuciónde la capacidad cognoscitiva, trastornos delaprendizaje, disminución de la memoria y

problemas de conducta y comportamiento;también síntomas neurológicos como cefa-leas, irritabilidad y otros como alteracionesen el metabolismo de las catecolaminas yde funciones dopaminérgicas en el SN.Otras funciones alteradas por la deficienciacrónica de Fe, involucran al tejido epitelialcon producción de koiloniquia, estomatitisangular y atrofia papilar de la lengua, entreotros síntomas.

En la deficiencia profunda de Fe también seafecta la regulación de la temperatura corpo-ral y la producción de calor, posiblementepor trastorno del metabolismo de las hormo-nas tiroideas, en especial la triiodotironina.La capacidad de trabajo disminuye acompa-

ñada de debilidad y fatiga fácil. Estos últ i-mos signos se han relacionado con enzimasmitocondriales dependientes de Fe, comoalgunas deshidrogenasas y otras que afec-tan funciones mitocondriales también Fe-dependientes.

Importancia del hierro en el funciona-miento normal del organismo

La concentración de hiero normal en el orga-nismo humano es de 50 mg/kg en el hombrey 38 mg/kg en la mujer.

Podemos distinguir al hierro en:Hierro esencial: (ligado a compuestos hemcomo mioglobina o hemoglobina, enzimascon complejos Fe-sulfuro y otras)Hierro no esencial: (o de almacenamiento)que se encuentra unido a la ferritina ohemosiderina (este Fe-no esencial es mayoren el hombre (26%) que en la mujer (13%).

En diversos estudios se ha estimado queaproximadamente 500 millones de personasen el mundo poseen depósitos férricos dis-minuidos y que aproximadamente el 20% de

mujeres en edad fértil presentan déficit dehierro. Se ha relacionado la disminución dedepósitos férricos en mujeres grávidas conuna mayor incidencia de prematuridad y derecién nacidos de bajo peso y como vimos,los niños deficientes de hierro presentanmenor desarrollo psicomotor y capacidadcognoscitiva muchas veces no reversiblescompletamente.

Depósitos y biotransformación del hierro

En el organismo existen aproximadamente3500-4000 mg de Fe, el 66% del total, es

decir, 2200 mg se encuentran en los glóbu-los rojos, formando parte de la hemoglobina.Un 30% (aproximadamente 1000 mg) es Fede depósito, localizado en el sistema retícu-lo endotelial (SRE) y en los hepatocitos, elresto, es decir un 4% (450 mg) correspondeal hierro tisular, formando parte de enzimas,cofactores, Fe mitocondrial y otras hemopro-teínas.


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El hombre normal pierde fisiológicamente 0.6a 1 mg de Fe por día, principalmente por víaintestinal (66%), en forma de pequeñas pér-didas de eritrocitos extravasados, en la bilisy exfoliación mucosa y por la piel (33%), enla perspiración, descamación de célulasepiteliales y pérdida de pelos. En la mujer en

edad fértil, las pérdidas se incrementan a1.2-1.6 mg/día.

El Fe se ahorra muy eficientemente. Encondiciones normales ingresa la misma can-tidad de Fe que se pierde y el balance semantiene, este delicado equilibrio se rompeen la carencia o déficit de Fe.

Depósitos de Fe: Los sitios más importan-tes de depósitos de Fe son el hígado y elSRE. Se almacena como ferr it ina . La pro-teína precursora es la apoferr i t ina que tieneun peso molecular de 450.000 daltons ycontiene 24 subunidades polipeptídicas deri-vadas de la expresión de 2 genes diferentes.La apoferritina forma un complejo soluble con4500 átomos de Fe por molécula. El Fe secombina como un agregado polinuclear defosfato de óxido férrico hidratado. La ferritinatiene una vida media de unos pocos días porlo que el hierro de los depósitos sufre uncontinuo proceso de incorporación y libera-ción para formar nuevas moléculas de ferriti-na. Reacciones de oxidación y reducciónson necesarias para la captación y liberacióndel hierro de la ferritina. El hierro ferroso se

une a la apoferritina, es oxidado y pasa alestado férrico. Inversamente la liberación delFe de la ferritina implica la reducción al es-tado ferroso.

La hemosiderina , que constituye un terciode la reserva normal de Fe, es la otra formade depósito. En este caso el Fe se liberamucho más dificultosamente. La hemoside-rina es ferritina en forma de agregados conacúmulos de Fe, formando un complejo inso-luble. Posiblemente la hemosiderina se for-ma por degradación proteolítica de la ferritinaen lisosomas secundarios. La determinación

de la ferritina plasmática es un procesoindicador del estado de los depósitos de Feen el organismo . De la misma manera lamedición de la saturación de la transferrinaplasmática y de la misma manera la medi-ción de la protoporfirina de los glóbulosrojos es una indicación del estado de la eri-tropoyesis sobre todo en la deficiencia deFe. En el hombre los depósitos de Fe y elbalance férrico alcanzan un equilibrio estable

recién después de los 25-30 años, a partir deesta edad y con una dieta normal, los reque-rimientos de Fe son de 0.9 a 1 mg/día., uncantidad similar se pierde diariamente. Enestas condiciones los depósitos cuentan conaproximadamente 100 mg de Fe y la ferritinaplasmática alcanza 100 ug/L. Se estima que

cada 1 ug/L de ferritina en plasma equivale a8-10 mg de Fe en los depósitos.

En el hombre en crecimiento y en la adoles-cencia y en la mujer menstruante, los reque-rimientos se incrementan a 1.5-1.6mg/Fe/día, un requerimiento incrementadosimilar es necesario en un adulto donador desangre (1 U de 500ml al año). La donaciónde sangre en esas condiciones provoca unapérdida extraordinaria de Fe y una disminu-ción progresiva de los depósitos, que reciénretorna a los valores normales luego de va-rios as de la supresión de la donación desangre. En la mujer el balance de hierro seestabiliza después de la menopausia, lorequerimientos disminuyen y los depósitosse normalizan, aunque a un nivel inferior queel hombre. Los depósitos de hierro puedendisminuir rápidamente pero su recuperaciónes muy lenta si se cuenta únicamente con elFe de una dieta normal. A fin de ejemplificareste fenómeno se realizaron experimentosen hombres adultos normales, en los cualesse agotaron totalmente los depósitos de Fepor flebotomías repetidas. Después de unaño con una alimentación normal, con con-

tenido de Fe normal, los depósitos solo al-canzaron a 200 mg de Fe, es decir que elbalance férrico fue positivo en aproximada-mente 0.5 mg/día y se estima que el máxi-mo de recuperación diaria no excede 1mg/día, siempre con una dieta normal. Porsupuesto la recuperación de los depósitoses mucho más rápida con la administraciónterapéutica de Fe, pero aún así , con dosishabituales por vía oral, la recuperación de losdepósitos requiere 6 o más meses de trata-miento.

El mismo depósito de Fe actúa como un primer regulador de la cinética férrica. Si eldepósito de Fe es normal, es decir alcanzaa1000 mg aproximadamente, la absorciónférrica se reduce aunque la dieta sea muyrica en Fe. La ferritina plasmática no sufrecambios ni los depósitos se incrementanaunque la situación persista en el tiempo yaún en el caso que se administre Fe en for-ma terapéutica. Si los depósitos se incre-mentan obligadamente encima de los niveles


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normales, merced a la administración paren-teral de 1500 mg de Fe dextran por ejemplo,la absorción se reduce marcadamente ypersiste reducida durante mucho tiempo (porlo menos 600 días en dicho experimento).El segundo regulador de la cinética férrica esla eritropoyesis. En casos de anemia por

deficiencia de Fe la absorción se incrementasignificativamente y persiste aumentadamientras exista anemia. Cuando la anemiase corrige la absorción de Fe se reduce yvuelve a los niveles normales recién cuandolos depósitos se normalizan. La hormonaeritropoyetina juega un rol trascendente en elincremento de la absorción de Fe. La adm i-nistración de eritropoyetina a individuos noanémicos con depósitos de Fe normalesproduce un incremento similar en la absor-ción férrica.

Farmacocinética

El aporte de hierro se relaciona con la inges-ta calórica siendo de unos 7 mg/1000 kcal.,en un adulto normal se absorben 5-10% y enun ferropénico aproximadamente un 25%, lamayor absorción ocurre en duodeno y prim e-ra porción del yeyuno.

Absorción La absorción depende de la forma que seadministre el hierro. El Fe hem (hierro ligadoa porfirinas, en carnes principalmente) seabsorbe en un 20-40% y el Fe no hem

(constituyente de alimentos vegetales) en un5%. El Fe-no hem se absorbe mejor en for-ma ferrosa y en presencia de ácido ascórbi-co y lactoferrina y a pH gástrico ácido. Laabsorción de hierro se ve disminuida porantiácidos, fosfatos, tanatos, fitatos (de laleche de soja) y la fibra de la dieta.

La absorción del Fe hem es más rápida,sobre todo en presencia de comidas en elaparato digestivo , sin embargo el Fe no hemrepresenta la mayor cantidad del Fe de ladieta. El Fe que llega con los alimentos ge-neralmente se encuentra en estado férrico,

trivalente, poco soluble y poco absorbible porsu tendencia a formar óxidos, hidróxidos osales de tamaño molecular elevado conaniones orgánicos o inorgánicos como fosfa-tos, carbonatos, oxalatos, fitatos y fibrasvegetales.

Para absorberse mejor debe reducirse alestado ferroso, bivalente, acción que se ve

facilitada por el ácido ascórbico, ácido gás-trico, lactoferrina o alimentos carneos.

En la dieta habitual existen aproximadamen-te 12 a 20 mg de hierro de los cuales seabsorbe aproximadamente el 10%, en unpaciente con deficiencia se absorbe aproxi-

madamente un 25%, es decir 3-4 mg, que esel máximo que puede absorber f isiológica-mente el ser humano. Si diariamente sepierde más que esa cantidad, se hace nega-tivo el balance férrico y disminuyen los de-pósitos.

El mecanismo exacto de absroción no estátodavía aclarado, pero se sabe que la muco-sa intestinal juega un importante papel regu-lador de la absorción del Fe que está en elintestino. El Fe ferroso es del intestino seune a la transferrina mucosa y se transformapor medio de enzimas oxidasas en férrico yse une a la ferritina de la mucosa intestinal.El Fe es absorbido de acuerdo a las nece-sidades, es transportado directamente alplasma sanguíneo para su distribución o secombina en la mucosa duodenal o yeyunalcon apoferritina y se almacena como ferriti-na. Si existe un exceso de Fe en el orga-nismo ocurre un “bloqueo” parcial de la ab-sorción de Fe por saturación de apoferritinade la mucosa, de este modo no solo no seabsorbe Fe sino que se excreta el Fe aldesacamarse las células de la mucosa di-gestiva. Este bloqueo solo opera con el Fe

de las comidas. En casos de intoxicación,las grandes cantidades de Fe superan elbloqueo fisiológico y se absorbe masivamen-te por difusión pasiva aparentemente.

Transporte plasmático del Fe

El Fe es transportado en sangre por la trans-ferrina, glucoproteína beta 1, de un PM de76.000 que posee dos sitios de unión para elFe férrico. Es sintetizada en los hepatocitosy es esencial para una efectiva entrega delFe a los progenitores eritroides. Normalmen-te solo el 30-35% de la transferrina se halla

saturada con Fe. Su determinación analíticaconstituye un elemento importante para elconocimiento del estado funcional de Fe. ElFe plasmático total es de 100 a 150ug/100ml.

Normalmente el SRE es el principal suminis-trador del Fe a la transferrrina y los progeni-tores eritroides medulares su principal utili-zador. Se ha determinado la presencia de


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receptores específicos para transferrina en lamembrana celular. Una vez unido al receptor,el complejo receptor transferrina-Fe es inter-nalizado por un proceso de endocitosis y elFe se disocia en los endosomas y el recep-tor y la apotransferrina retornan a la mem-brana celular, donde la transferrina es libera-

da al plasma para iniciar un nuevo ciclo detransporte.La síntesis de receptores de transferrina yla ferritina intracelular son regulados por laconcentración de Fe. Cuando el Fe es abun-dante la expresión de los receptores detrasnferr ina disminuye y al mismo tiempo seincrementa la síntesis de ferritina intracelu-lar. Inversamente en la deficiencia de Fe, lascélulas aumentan la síntesis de los recepto-res para trasnferrina y la captación de Fe yse reduce la concentración de ferritina. El Fese destina principalmente a la producción dehemoglobina en las células eritroides y sereduce o evita su desvío a los depósitos. Actualmente se han aislado los genes de-terminantes de los receptores de trasnferrinay de la ferritina humana y se demostró laacción del Fe para controlar la traducción delos RNAm que codifican a la ferritina y a losreceptores de trasnferrina.

Una característica importante del metabo-lismo férrico es la reutilización efectiva delmetal. Como ya se mencionara solo se pier-de alrededor de 1 mg de Fe diariamente, el80% del Fe plasmático se utiliza en la eritro-

poyesis, los glóbulos rojos tiene una vida deaproximadamente 120 días y luego son ca-tabolizados por el SRE. El Fe de los eritroci-tos destruídos vuelve a la circulación y esefectivamente reutilizado. Solamente el Fede los depósitos o el Fe circulante ligado ala transferrina y no el de las enzimas y co-factores es utilizado en la eritropoyesis. Elrol esencial de la transferrina en el metabo-lismo del Fe resulta claramente evidenciadoen la atransferrinemia congénita. En estapatología la ausencia de transferrina produceuna anemia por deficiencia de Fe caracteri-zada además por falta de depósitos de Fe en

el SR y sobrecarga de Fe en los hepatoci-tos. Este raro tipo de anemia no se corrigecon Fe, sino con la administración de trans-ferrina i.v. . También se han descripto raroscasos de anemia por la producción de anti-cuerpos anti-transferrina y antireceptores detransferrina.

Rol del Fe intracelular

En el medio intracelular el Fe al estado fe-rroso es liberado de la transferrina y formacomplejos uniéndose con proteínas de bajoPM o aminoácidos, nucleótidos, algunosazúcares o grupos sulfhidrilos. La reincorpo-ración del Fe a la circulación requiere unareoxidación. En el proceso intervienen 2

enzimas llamadas ferroxidasas 1 y 2, quecontienen cobre. Por eso la deficiencia decobre produce entre otros efectos, una dis-minución de Fe plasmático y anemia pordeficiencia de Fe.

El Hem grupo prostético de muchas pro-teínas que contienen Fe, se sintetiza en lasmitocondrias a partir del Fe ferroso y laprotoporfirina IX. El Fe de la ferritina puedeser también utilizado en la síntesis del Hem.La disponibilidad de Fe , regula la síntesismitocondrial del Hem y de las hemoproteí-nas. Estas son necesarias para el transportey depósito de O2 como en la hemoglobina ymioglobina., el transporte de electrones (ci-tocromos) y numerosas reacciones de oxi-dación (citocromo-oxidasas, citocromoP450, peroxidasas, catalasas, aldehidooxidasas, etc.)

Excreción de Fe

Como ya mencionaramos, la capacidad delorganismo para excretar Fe es muy limitada,la mayor excreción se realiza por descama-ción de células que contienen Fe en la mu-

cosa digestiva y la epidermis. Una situaciónespecial existe en el embarazo, donde lamadre cede al feto y a los tejidos placenta-rios el Fe necesario para el des arrollo de lagestación. También existe una pérdida im-portante en la hemorragia del parto y con laleche durante la lactancia. Se estima que elfeto necesita 300 mg durante los nueve me-ses, la placenta, el cordón umbilical 100 mg,con la sangre en el parto se pierden otros100 mg y durante 6 meses de lactanciaotros 100 mg más de Fe, todo suma un totalde 600 mg, como un “costo de Fe del emba-razo” que requiere un tratamiento específico

para no generar una deficiencia férrica.

Contenido de Fe en los alimentos

Los alimentos con contenido elevado de Fe(5 mg de Fe /100g) son en general los deorigen animal, como el hígado, corazón,vísceras, carnes, yema de huevo, ostras.También algunos alimentos vegetales como


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las habas, legumbres, frutas secas, germende trigo y levadura de cerveza. Tienen conte-nido de Fe moderado (entre 1-5 mg/100g) lospescados, las aves, los vegetales verdes engeneral y los cereales. Encambio alimentosdeficientes en Fe, menos de 1 mg/100mg,son la leche, derivados lácteos y los vegeta-

les no verdes.

Fisiopatología de la anemia por caren-cia de FeLa anemia por carencia de Fe tiene numero-sas causas etiológicas. Su intensidad esgeneraalmente moderada a leve. Sin embar-go existe en el nordeste argentino una etio-logía que adquiere importancia sanitariaespecial por sus consecuencias no solomédico-patológicas sino taambién por sutrascendencia social. Nos referimos a laanemia ferropénica parasitaria, por necato-riasis o anquilostomiasis. Esta parasitosisexiste en otros países latinoamericanos(Brasil, Paraguay, Venezuela, Colombia,entre otros) y afecta a gran número de per-sonas. Dada la importancia de esta parasi-tosis en nuestro país nos referiremos a sufisiopatología, tomandola como un ejemplocomparable e otras etiologías.

Las causas más importantes de anemias pordeficiencia de Fe están especificadas en lasiguiente tabla:

Etiologías de la anemia por deficienciade Fe

I. Incremento de la pérdida de Fe

a. Hemorragia gastrointestinal: gastritishemorrágica (fármacos tipo aspirina), úlcerapéptica, neoplasias, malformaciones arterio -venosas.

b. Necatoriasis o anquilostomiasis

c. Hemorragia menstrual incrementada

d. Hemorragias urinarias

e. Hemólisis intravascular: Prótesis va lvu-lar aórtica, hemoglobinuria paroxística noctu-ra, anemia hemolítica autoinmune, sicklecell anemia.

II. Incremento de los requerimientos deFe

a. Rápido creimiento: infancia, adolescen-cia

b.Embarazo

c. Eritropoyesis inefectiva

III. Déficit de la utilización del Fe

a. Déficit funcional de la transferrina:-atransferrinemia hereditaria-atransferrinemia adquirida: anticuer-

pos anti-transferrina, anticuerpos antirrecep-tor de transferrina.

b. Déficit de la liberación del Fe delosdepósitos del SRE: Inflamación, deficienciade cobre.

IV. Déficit de la absorción del Fe

a. Enfermedades gástricas: gastritis atró-fica, bloqueadores de los receptores H2,gastrectomía.

b. Enfermedades intestinales: enfermedadcelíaca, sprue, enteritis regional, resecciónquirúrgica.

c. Por fármacos: antiácidos, quelantes oformadores de complejos: colestiramina,tetraciclinas y otros.

d. Algunas dietas vegetarianas pobresen Fe

FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA PORNECATORIASIS

El Necator Americano es un helminto de 8-10 mm de largo que posee una cápsula bu-cal con dientes rudimentarios y láminascortantes. Las hembras de 15 mm aprox i-madamente tienen el extremo posterior agu-zado; los machos en cambio terminan con elextremo ensanchado por la bolsa copulatriz.El Necator tiene una configuración externacon dos curvaturas (cuerpo arqueado en Sitálica) mientras que el Anquilostoma Duo-denalis posee una sola curvatura (cuerpoarqueado en C) En nuestro país predominala infección por Necator Americano.

La localización en el hombre es el intestinodelgado principalmente el duodeno.


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Evolución: a partir del huésped inicial seeliminan los huevos juntamente con lasmaterias fecales, los huevos son de formaelíptica recubiertos por una membranatransparente, conteniendo de 2 a 4 blastó-meras. En contacto con la tierra que debe

tener una determinada porosidad, grado dehumedad y oxigenación, pH adecuado ytemperatura entre 25 y 30o C, se forma elembrión que atraviesa la membrana y pasa ala tierra con caracteres de larva rahbiditoi-des (no infectante). Luego de la formación delos órganos genitales da origen a la larvaestrongiloides (560 micras de largo aproxi-madamente) y a la larva estrongiloideenquistada que ya es infectante. Cuando sepone en contacto con la piel del hombre laatraviesa activamente dejando su vaina , ypor la vía hemática venosa llega al corazónderecho y los pulmones. Atravesando loscapilares alveolares llega a la luz bronquial yarrastrada por las secreciones bronquialesllega a la tráquea, de allí, la larva pasa alesófago y por éste desciende hasta el es-tómago y duodeno donde se fija y alcanza elestado adulto. Se estima que el tiempo totalque requiere el parásito para llegar al estadoadulto, desde que atraviesa la piel es de 30días. Al atravesar la piel pueden aparecermanifestaciones como prurito, erupcionespapulosas y de urticaria. A nivel pulmonarpueden observarse bronquitis y signos irrita-tivos. La necatoriasis es una enfermedad de

la pobreza y bajo nivel de vida. El parásitopuede atravesar la piel si previamente elhuésped infectado ha defecado en el suelo ysi el mismo u otro ser humano camina des-calzo en ese mismo suelo. Es decir que lafalta de un baño adecuado y la carencia decalzados, constituyen causales necesariaspara la difusión de la parasitosis.

Acción patógena. Anemia por pérdidade hierro

En la mucosa intestinal el parásito ejerceacción exfoliativa provocando pequeñas y

continuas hemorragias por succión y expul-sando pequeñas cantidades de sangre a laluz intestinal. Una parte importante de lasangre pasa al intestino del parásito, siendoluego expulsada por su extremo distal yparte se vierte por los lados de inserción dela cabeza en la mucosa intestinal. Este es elprincipal mecanismo de la anemia que oca-sionan crónicamente. Los glóbulos rojosque caen a la luz intestinal se lisan, 30-

40%del hem es reabsorbido recuperandoseasí parte del hierro perdido. Una parte impor-tante (60-70%) sigue su curso en la luz in-testinal y se excreta con las heces. Por estemecanismo y dependiendo del número deparásitos adultos presentes en el duodeno eintestino delgado dela paciente, se va produ-

ciendo una pérdida crónica de Fe , Tienenmenor importancia en la génesis dela ane-mia, las toxinas hemolíticas que poseen losparásitos adultos. La pérdida de Fe se in-crementa en casos de superinfección y rein-fección. Roche y colaboradores, en Vene-zuela, han demostrado que la pérdida desangre que puede causar cada Anquilosto-ma o Necator es aproximadamente es de0,001 a 0,04 ml diarios. Layrisse y col. cal-cularon la pérdida de sangre en relación alnúmero de huevos del parásito por gramo demateria fecal, determinando que por cada1000 huevos/por gramo de materia fecal, sepierden diariamente 2,15 ml de sangre. Losmismos investigadores demostraron que enpacientes fuertemente parasitados existeademás un exceso de hemólisis que agravaaún más el cuadro de pérdida sanguínea.

Cuando la pérdida excede los 7 a 8 ml desangre diarios (3000-4000 huevos/gr demateria fecal) que equivalen a 3-4 mg dehierro, la situación del paciente se vuelvecrítica, porque con una dieta normal esaserá la cantidad máxima de Fe absorbida.En el nordeste argentino pueden encontrarse

parasitados con 10.000 a 20.000 huevos /grde materia fecal con lo que la pérdida san-guínea puede estimarse en 25-45 ml/día.Desarrollandose lentamente la anemia ferro-priva que puede ser de gran intensidad.

Secuencia de la anemia por deficienciade FeLa primer etapa en la producción de la ane-mia comienza con la disminución del Fe delos depósitos, debido a la pérdida permanen-te. El balance de Fe se hace negativo, peroaún no se observa disminución de los glóbu-los rojos. Es decir que mientras la provisión

de Fe a la médula ósea sea suficiente, laanemia no se produce. Si el balance semantiene negativo, los depósitos se vanvaciando lentamente y cuando estos seagotan ya no hay suficiente aporte de Fepara una eritropoyesis normal. La ferremiadesciende y la proporción de transferrinasaturada con Fe baja, cuando desciende al15% , se compromete la síntesis de hem o-globina. Al comienzo la anemia es normocí-


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tica y normocrómica, pero gradualmente vahaciendose microc ítica e hipocrómica, amedida que la pérdida de Fe va intensifican-dose. La disminución del Fe circulante co-mo hemoglobina se hace cada vez mayor.En la etapa final de la deficiencia de Fe seafecta el Fe tisular y el enzimático.

Tan profunda alteración metabólica y ane-mia se traduce por una grave afectaciónfuncional de todo el organismo en su esferapsíquica y orgánica, observandose disneaintensa, taquicardia con soplo sistólico fun-cional, apatía, desgano, glositis, queilosis,fragilidad de mucosas, en especial la esofá-gica, alteraciones funcionales gástricas, etc.

En conclusión, la anemia por necatoriasis oanquilostomiasis es una anemia por pérdidade sangre y Fe, crónica a nivel intest inal,que trae como consecuencia un vaciamientoprogresivo de los depósitos de Fe en la

cual la eritropoyesis está limitada por ladeficiencia del aporte de Fe a la médulaósea eritroide. Con esa base fisiopatológicase debe encarar el tratamiento.

En la actualidad el mejor nivel de vida, ladifusión del conocimiento fisiopatológico de

la parasitosis, la rapidez de las comunica-ciones y el inicio del tratamiento adecuado,ha producido una mejoría en la incidencia dela enfermedad y sobre todo en la evoluciónde la misma, de tal manera que es difícilque se llegue a la severidad de la anemiaobservada hace algunos años.

En el tratamiento de las anemias ferroprivasel médico debe resolver 3 problemas: 1)Descubrir la causa de la carencia de Fe, 2)eliminar esta causa en lo posible y 3) Co-rregir el déficit de Fe.

Diagnóstico diferencial de la anemia por deficiencia de hierro

Anemia por deficiencia de Fe Anemia de enfer-medades crónicas

Con depósitos novacíos

Anemia de recien-te comienzo

Anemia crónica

Hemoglobina Normal ↓ ↓ ↓ Ferri tina en plas-ma

↓ ↓ ↓ ↑

Ferremia Normal ↓ ↓ ↓ Saturación detransferrina

Normal ↓ ↓ ↓

Protoporfirina delglóbulo rojo

Normal Normal ↑ Normal o ↑

Depósito de Fe ↓ Ausente Ausente NormalEritroblastos enmédula ósea

Normal ↓ ↓ ↓

VCM Normal Normal ↓ Normal o ↓ HCM Normal Normal ↓ Normal o ↓ Respuesta al tra-tamiento con Fe

+ o - + + -

VCM: Volumen corpuscular medioHCM: Hemoglobina corpuscular media

PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS DE LAANEMIA POR DEFICIT DE Fe

La anemia ferropénica puede alcanzar enalgunos casos gran intensidad, con cifras dehemoglobina de 2-3 g/100 ml y hematocritosde 8-10%. Esto ocurre principalmente en laanemia ferropénica de la necatoriasis ameri-cana o anquilostomiasis, ya que la progresi-va pérdida de Fe, en pequeñas cantidades

diarias y por largos períodos de tiempo, in-duce el desarrollo de una anemia de muylenta evolución, con la apariciónde cambiosadaptativos también porogresivos que permi-ten llegar a las cifras mencionadas. Estascifras serían imposibles de alcanzar, incom-patiblescon la vida, si la anemia se desarro-llará en forma aguda o subaguda. Lasa ne-mias por deficiencia de Fe por otras causasetiológicas son generalmente de moderada


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intensidad y no comprometen tan seriamentela vida del paciente.

En todos los casos debe considerarse que lahormona reguladora de la producción deglóbulos rojos, la eritropoyetina (Ep), seincrementa en la circulación en respuesta a

la anemia. Las células peritubulares del riñónresponsables de la secreción de la Ep, au-mentan su producción en forma proporcionala la intensidad de la anemia. Como la sín-tesis de la hemoglobina se encuentra com-prometida por la carencia de Fe, la produc-ción de glóbulos rojos aunque también se

compromete aunque la concentración de Epplasmática sea elevada, ya que la produc-ción se detiene por carencia de un compo-nente esencial del glóbulo rojo. y no por faltade estímulo proliferativo y diferenciativo de laEp sobre los progenitores eritroides. Poreso, a medida que la anemia se intensifica,

aumenta proporcionalmente la secreción deEp, que llega a niveles muy altos. Estasituación se especifica en el siguiente cua-dro que resume algunos resultados obteni-dos anteriormente en nuestro grupo de trabajo, en Corrientes, Argentina:

Diagnóstico Hb g/100ml

Hematocrito reticulocitos Recuento dehuevos neca-tor/ g/materiafecal

Actividad deEp U/mg deproteína *

Necatoriasis 2.2 10 2.8 17.000 13.2Necatoriasis 2.4 12 7.0 19.800 34.3

Necatoriasis 2.6 16 2.1 38.000 16.8Necatoriasis 3.3 14 2.0 37.200 6.1 Anemia hemolí-tica

3.1 14 2 ---- 6.1

Pérdida de san-gre

3.7 15 14 ---- 28

Necatoriasis 3.6 12 3.6 46.200 12.2

*En condiciones normales no se detecta con este método eritropoyetina en plasma.

La situación creada en el paciente con defi-ciencia de Fe tiene características únicas,coexiste una anemia de intensidad progresi-va (que puede ser de gran severidad en elcaso de la necatoriasis) con elevados o muyelevados niveles plasmáticos de Ep. Esoexplica la respuesta espectacular que seobtiene habitualmente cuando el pacienteanémico ferropénico, se le administra Fe endosis suficientes. La corrección de la anemiaocurre muy rápidamente, impulsada por el

estímulo proliferativo de la Ep unido a lanecesaria provisión de Fe. Como ya semencionara anteriormente, aunque en 30-45días se alcanzan los niveles normales dehemoglobina y hematocri to., la administra-ción de Fe debe continuar como mínimo 6meses, a fin de recargar los depósitos férri-cos del SRE.

La determinación de la ferritina sérica, luegode ese tiempo, indicará o no la necesidad decontinuar la administración de Fe . La ferriti-na plasmática es un fiel indicador del estadode los depósitos de Fe. Una concentraciónnormal de ferritina sérica (100 ug/L) indicaque los depósitos son normales y puedesuspenderse la terapia férrica.. Valoresinferiores a esa cifra indican la necesidad decontinuar con la administración terapéuticade Fe.

PREPARADOS TERAPÉUTICOS DEHIERRO

-Preparaciones de Fe para administraciónoral:

El hierro utilizado en terapéutica es en gene-ral, componente de sales inorgánicas, com-puestos solubles de sales ferrosas para


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administración oral. Los más importantes son los siguientes:

Fármaco Dosis inicial (anemia ferropénica severa)Sulfato ferroso (20% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/díaSulfato ferrosos anhidro (30% de Fe) 200 mg/ 2-3 veces/díaFumarato ferroso (33% de Fe) 200 mg/ 2-3 veces/día

Gluconato ferroso (12% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/día

Polisacarato ferroso 150 mg/ 2 veces/díaCarbonato ferroso 400 mg/ 2 veces/día

Existen además numerosas formas farma-céuticas de Fe en combinaciones en gene-ral, irracionales, ya que combina en una solaforma farmacéutica, Fe y otros metales,vitaminas, cofactores, minerales y otros. Laanemia de la deficiencia de Fe, correctamen-te diagnosticada debe ser tratada exclusiva-mente con sales ferrosas, que son las mássolubles y las de mejor absorción. En gene-ral no existen diferencias farmacocinéticas

importantes entre las distintas sales ferro-sas.

La anemia ferropénica es normocítica ynormocrómica, pero cuando los depósitos deFe se agotan se hace microcítica e hipo-crómica.

Acciones farmacológicas y usos terapéu-ticosLa cinética férrica sigue los parámetros yaexplicados en la sección de metabolismodel Fe. Las sales ferrosas son absorbidas alo largo del aparato GI, sobre todo en la pr i-

mera porción del intestino delgado. Los pre-parados de Fe con cubierta entérica, dificul-tan la absorción del metal por lo que no sonrecomendables. De la misma manera labiodisponibilidad delos preparados de libera-ción prolongada, es limitada y su efectividades dudosa.

Es aconsejable la administración de lassales ferrosas en ayunas o alejadas de lascomidas. Los alimentos reducen la biodi spo-nibilidad de Fe, de tal manera que la absor-ción puede reducirse a la mitad. Sin embar-

go los efectos adversos locales, náuseas ydolor epigástrico pueden ser de tal magnitudque para reducirlos se hace necesario adm i-nistrar el Fe después de las comidas, ajus-tando las dosis.

La absorción del Fe también se reduce, co-mo vimos, si se lo administra con antiáci-dos, productos lácteos, agentes alcalinizan-tes, fosfatos, fitatos y se incrementa hasta

un 30% si se lo administra con 200 mg omás de ácido ascórbico. En este últimocaso el marcado incremento de los efectosadversos, sobre todo locales, prácticamentehacen desaconsejable la combinación.

En realidad no es necesario estimular laabsorción del Fe ya que la fracción absorbi-da con las dosis especificadas cubre habi-tualmente todas las necesidades metabóli-

cas y de síntes is del hem. Como vimos, lareposición de los depósitos es lenta, puedellevar meses, pero no depende de una ma-yor absorción, que se alcanza sobradamentecon las dosis terapéuticas recomendadas.

Las dosis recomendadas en el cuadro depreparados de Fe son las iniciales, de ata-que, de una severa anemia por deficiencia deFe. Las dosis de mantenimiento pueden serreducidas a 2-3 mg de Fe/kg de peso, esdecir 200 mg de Fe aproximadamente/día.

El Fe absorbido en el intestino delgado pasa

a la sangre y se liga inmediatamente a sutransportador, la transferrina, que transportael Fe hasta la médula ósea donde es incor-porado a los progenitores celulares de lalínea eritroide. En casos de anemia ferropé-nica este proceso es realizado con rapidez yeficacia. La proliferación y diferenciación delos progenitores más maduros de la línearoja, es especialmente estimulada por losniveles elevados de Ep circulantes y comoresultado, los glóbulos rojos de neoformaciónpasan en cantidades abundantes a la circu-lación . El acelerado proceso eritropoyético

produce también un incremento de los reti-culocitos en sangre periférica, que es máxi-mo entre los 5 y 10días de iniciado el tra-tamiento, pudiendo alcanzar porcentajes de5-8% en ese tiempo.

Al mismo tiempo se incrementa el númerode glóbulos rojos circulante, la hemoglobinay el hematocrito. Se produce habitualmenteuna rápida mejoría sintomática, desapare-


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ciendo la palidez, la disnea, la astenia, in-apetencia y poco a poco se reduce la fre-cuencia cardíaca y tiende a desaparecer elsoplo sistólico funcional que acompaña fre-cuentemente al estado anémico. La normali-zación del cuadro hematológico y la mejoríaclínica se logran rápidamente (20-30 días de

tratamiento) pero la reposición total de losdepósitos de Fe lleva un tiempo mucho ma-yor (4-6 meses). La normalidad hematológicasolo se alcanza cuando los depósitos de Fellegan a las cifras normales, lo que puedemonitorearse con la determinación de laferritina plasmática, recordando que 100 ug/Lde ferritina corresponden a 1000 mg de Feen los depósitos, cifras estas normales.Cuando se aproximan a estas cifras el tra-tamiento con Fe debe suspenderse ya que lacontinuación puede significar sobredosifica-ción y eventual intoxicación con Fe.

Uso preventivo del Fe

La profilaxis de la pérdida de Fe en la mujerembarazada o en la deficiencia férrica levepuede ser manejada terapéuticamente condosis relativamente pequeñas de Fe. El re-querimiento diario en los últimos 6 meses degestación, se eleva a 3-6 mg. Este requeri-miento puede cubrirse fácilmente con laadministración de 30 mg de sulfato ferrosoen ayunas.

Otro uso profiláctico del Fe puede darse en

niños durante el primer año, niños nacidos atérmino y con peso normal, poseen depósi-tos de Fe que cubren sus necesidades fá-cilmente durante 3 meses. Si la alimentaciónes exclusivamente de leche materna, puedeser necesaria la suplementación de Fe oraldespués de los 3 meses hasta el primeraño. En niños con bajo peso al nacer (me-nos de 2,5 kg) la suplementación férricapuede iniciarse a los 2 meses.

-Preparados de Fe parenterales:Fe sorbitol o Fe sorbitex (Yectafer) v.i.m.Fe dextrán v.i.m. o v.i.v.

Existen muy pocas indicaciones para el usode Fe parenteral. La respuesta en la defi-ciencia de Fe es similar a la que se obtieneutilizando la vía oral, pero es más peligrosapor sus efectos adversos. Por ejemplo, pue-de producirse una hemosiderosis iatrogé-nica ya que al no existir un control de laabsorción, el Fe en exceso tiende a deposi-tarse como hemosiderina.

La vía parenteral está indicada solamentecuando existen enfermedades que dificultanla absorción como el sprue, diversos sín-dromes de malabsorción o en casos de pa-cientes sometidos a alimentación parenteralo cuando existe una severa intoleranciagástrica o digestiva del Fe. También en ca-

sos especiales como en pacientes psiquiá-tricos inhábiles para la medicación oral.

El Fe sorbitol se absorbe rápidamente porv.i.m., siguiendo el drenaje linfático. Un altoporcentaje (aproximadamente el 40%) de loque pasa a la sangre se elimina inalteradopor vía renal. El Fe dextrán puede adminis -trarse también por v.i.v. Dosis elevadas deFe dextrán por vía i.v. (500 mg o más) pro-ducen incremento constante de los depósi-tos de Fe en el SRE de 10 a 20 mg/hora. Seevita por esta vía un depósito de Fe en elsitio de la inyección como ocurre en la víai.m. y puede persistir por varias semanas.La administración de Fe parenteral, sobretodo si se usa la v.i.v. puede producir impor-tante efectos adversos, lo más importantees la reacción anafiláctica generalizada,dolor en el sitio de la inyección, cefaleas,hipotensión, mareos, reacciones alérgicasvarias, urticaria y episodios tromboembóli-cos. Algunos de estos efectos son graves yaque ocurren al circular libremente el Fe en lasangre, al superar la capacidad de satura-ción de la transferrina.En resumen:

1. Las preparaciones de Fe deben serexclusivamente utilizadas para la preven-ción o el tratamiento de la anemia de ladeficiencia de Fe

2. La administración por vía oral es deelección para la terapéutica con sales deFe.

3. Las sales ferrosas son las de elección.

4. La administración de Fe con otros m ine-rales y otras vitaminas no ha demostradoser superior a la administración de Fesolo.

5. Aunque la respuesta clínica a la terapiaférrica se obtiene rápidamente (1-2 meses)la duración del tratamiento debe ser másrolon ada 4-6 meses a fin de r e oner


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los depósitos de Fe.

6. La administración de Fe por vía parente-ral tiene indicaciones excepcionales ypuede producir graves efectos adversos.

INTOXICACIÓN

Los preparados ferrosos pueden producirreacciones adversas de acuerdo a la víautilizada para su administración. El uso delas sales ferrosas por vía oral puede provocaren un 25% manifestaciones de intoleranciagástrica que se traducen por molestias epi-gástricas, náuseas, cólicos, pirosis y diarrea(más frecuentemente) o constipación. Estostrastornos son en gran medida superadosfraccionando la dosis y administrando la salferrosa después de las comidas.

Los efectos secundarios de la terapéuticaparenteral pueden ser locales o generales.Los locales consisten en flebitis y trombosis(raros) cuando se usa la vía i.v., e infi ltrac io-nes dolorosas en casos de inyección para-venosa, el uso de la vía i.m. puede provocarinflamaciones dolorosas de los gangliosinguinales así como manchas en la piel.

Como efectos secundarios generales sehan observado dolores en la región precordialo en las regiones lumbares, taquicardia,enrojecimiento de la cara, sudoración profu-

sa, fiebre, dísnea y cefaleas.

La intoxicación aguda se observa espe-cialmente en niños por ingestión accidentalde dosis masivas de Fe, 3 g de sulfato ferro-so son generalmente letales para un niño y18 g son letales para un adulto.

Los efectos clínicos por ingestión de dosistóxicas de Fe se han dividido en 4 etapas:Etapa I: Comienza con dolor abdominal,náuseas y vómitos, a los 30-60 minutos, lastabletas de Fe parcialmente disueltas pue-den ser vomitadas con contenido gástrico de

color pardo o sanguinolento. Aparece irritabi-lidad, palidez, somnolencia y frecuentementediarrea sanguinolenta o negra. Los síntomasde acidosis y colapso vascular puedenhacerse prominentes y aproximadamente enun 20% de los casos sobr eviene coma ymuerte en 4-6 horas.

Etapa II: Consiste en un período de mejo-ría con atenuación de los síntomas iniciales,

haciéndose en forma espontánea o en res-puesta al tratamiento. Esta etapa que dura8-16 horas puede anunciar el comienzo deuna mejoría progresiva, aunque a menudoesta atenuación de síntomas se ve inte-rrumpida por la siguiente etapa.

Etapa III: Colapso vascular progresivo,convulsiones y alta mortalidad al cabo de24horas de la ingestión del Fe.

Etapa IV: es la etapa de las complicacio-nes postintoxicación, caracterizada por obs-trucciones intestinales, debido a cicatricesen el estómago o intestino delgado, puedeaparecer semanas o meses después de laintoxicación.

El tratamiento de la intoxicación aguda con-siste en:

1) Vaciamiento del estómago realizandolavajes gástricos con un líquido alcalino (bi-carbonato de sodio), agregando al mismo unquelato fijador del Fe como la deferoxamina(5-10 mg en 100 ml de solución fisiológica),de esta manera el Fe residual se hace pocoabsorbible. El lavaje gástrico es peligrososluego de la primer hora, por la necrosis gás-trica y la posibilidad de perforación.

2) Después del lavado gástrico aplicar unaenema para remover el Fe del intestino infe-rior.

3)Tratar la acidosis y el colapso vascular.

4)Secuestrar el Fe plasmático administrandodeferoxamina por vía i.m. (0,5 a 1 g cada 4,8 0 12 horas) o si el paciente está en shockpor vía i.v. (15 mg/kg) en goteo e.v. cada 24horas, durante 3 días.

5) Tratamiento sintomático y mantenimientode las condiciones fisiológicas. En caso depacientes en coma aplicar las medidas ines-pecíficas , de gran valor terapéutico (mante-nimiento de las vías aéreas libres, presión

arterial, corrección de la acidosis, diuresis,etc) necesarias en estados com atosos decualquier etiología.

ANTAGONISTAS DEL HIERRO:Deferoxamina

La deferoxamina es un agente quelanteespecífico para el hierro, utilizado en casos


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de intoxicación aguda o en pacientes quesufren sobrecarga del mismo (hemo-cromatosis).

La deferoxamina denominada también des-ferrioxamina-B o EDDHA (ácido etilendia-mino di- orto- hidroxifenilacético) conocida

comercialmente con el nombre de Desferal,se obtiene de la ferrioxamina B, compuestoférrico extraído de diversos actinomicetos,que por tratamiento químico pierde el Fe.

Es un compuesto químico polímero derivadodel ácido hidroxámico. Se usa en forma desal como mesilato de deferoxamina, muysoluble en agua.

Acción farmacológica: Su acción funda-mental es la de formar quelatos (compuestosformados por un metal y dadores de electro-nes llamados ligandos que toman una es-tructura cíclica) con el Fe, haciendolo úni-camente cuando este se encuentra en esta-do férrico (Fe+++). El quelato formado recibeel nombre de ferrioxamina . De esta mane-ra es capaz de captar Fe que se encuentraformando parte de ferritina y la hemosiderina,como así también aunque en menor exten-sión del hierro unido a la transferrina. El hie-rro de los citocromos y la hemoglobina no escaptado debido a que se encuentra en esta-do ferroso (Fe++). Como la ferrioxamina es debajo peso molec ular se excreta fácil y rápidopor vía renal.

La administración de deferoxamina e.v. escapaz de provocar liberación de histamina yen consecuencia puede producir hipotensiónarterial que generalmente es transitoria yleve.

Farmacocinética: La deferoxamina se ab-sorbe bien luego de administración parente-ral, solo se absorbe 15% por vía oral. Ladroga se distribuye en todo el organismo, semetaboliza parcialmente por enzimas plas-máticas y se elimina en un 90% a las 24horas. Debido a la presencia de ferrioxamina

la orina toma un color rosa salmón.

Intoxicación: Es una sustancia poco tóxicaque puede provocar hipotensión arterial yrash cutáneo por administración e.v. rápida eirritación del trato digestivo luego de unadosis alta por vía oral. Se ha reporteado uncaso de cataratas que podría tener signifi-cancia clínica importante porque ya fue ob-servado en perros.

Referencias bibliográficas

1- Human Pharmacology - Wingard, pag.857-865, 1ra. edición 1990

2- Ï ron deficiency and megaloblastic ane-mias. L.R. Soloman. En: Handbook of Ex-perimental Pharmacology of Blood Formingorgans. De. S.W.Fischer, vol 101, pag 137-222, 1992.

3- Farmacología de los estados anémicosJ.López y P. Lorenzo, en Farmacología deVelazquez, 16 edición, pag 667-686, 1992.

4-Agentes hematopoyéticos: Factores decrecimiento, minerales y vitaminas. R.S.Hillman. En: Goodman y Gilman, Las basesfarmacológicas de la Terapéutica, pag. 1239-1272, 8a. edición 1991.

5- Roche M. and Layrisse, The nature andcauses of Hookworm anemia, Teha americanJournal of Tropical Medicine and Hygiene, vol15, Nro.6, part 2, 1966.

6- Finch, C. Regulators of Iron Balance inHumans. Blood, Vol 84, Nro 6 (september15) 1994, pp 1697-1702.

7- Britenham G., et al, Efficacy of deferox-

amine in preventing complications of ironoverload in patients with talassemia major.The N.Engl. J. of Med. Vol. 331 Nro.9, set.1994.

8- Taetle R. The Role Of Transferrin Recep-tors In Hematopoietic Cell Growth, Exp.Hematol. 18: 360-365, 1990.

9- Oski, Frank, Iron Deficiency In Infancy And Childhood. The N.Engl. J. of Med. Vol.329 Nro.3, july 15. 1993.

10- Iron preparations. AHFS, Drug Informa-

tion, pp 868-874, 1994.

11- Gutnisky A. , Malgor, L. Lou Nohr, M;and Van Dyke D. Colection of erythropoietinfrom urine of patients with anemia secon-dary to hookworm. Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 149, pp 564-568, march, 1968.


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ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y ÁCIDO FÓLICO:

Malgor-Valsecia

Las anemias megaloblásticas son relativa-mente poco comunes y generalmente se de-ben a deficiencia de folato (ácido fólico opteroilglutámico) o vitamina B12, son ane-mias macrocíticas e hipercrómicas. Estosignifica que en términos clínicos se debeesperar la corrección de la anemia y el res-tablecimiento del tipo morfológico normal de

la médula ósea con el suministro del nutri-mento faltante.

Las causas de deficiencia de folato in-cluyen:1-Dieta inadecuada; 2-Malabsorción(la cual puede ser congénita o adquirida, porejemplo; enteropatía inducida por gluten,esprúe, insuficiencia pancreática, sindromedel intestino corto); 3-Inhibición de la absor-ción del folato dietario inducida por drogas(fenitoína, fe nobarbital); 4-Utilización in-crementada del folato (crecimiento, velocidadmetabólica incrementada, por ejemplo fiebre,tirotoxicosis, enfermedad maligna, anemiashemolíticas) , y 5-Inhibición del metabolismodel folato por drogas (metotrexato, pirimeta-mina, trimetoprima).

Las causas de la deficiencia de vitaminaB12 incluyen: 1-Insuficiencia dietaria (rara);2-Ausencia o anormalidad de factor gástricointrínseco; 3-Absorción anormal del factorcomplejo intrínseco de vitamina B12 comoresultado de una cirugía previa del intestinodelgado o carencia de receptores in-testinales (rara), y; 4-Anomalías de la pro-teína de transporte de B12 heredadas.

Se han comunicado causas metabólicas deanemia macrocítica más raras (deficienciade tiamina) en los hijos de matrimonios con-sanguíneos que presentaban anomalíasneurológicas. La anemia respondió a 25mgdiarios de tiamina.

El metabolismo del ácido fólico y de la vi-tamina B12 está interrrelacionado, y esto se

debe considerar cuando se instituye la tera-pia. Las grandes dosis de vitamina B12 pue-den corregir los problemas hematológicosque se deban a deficiencia de folato. Asícomo las grandes dosis de folato pueden co-rregir los disturbios hematológicos que sedeban a carencia de vitamina B12. El folato,sin embargo, no corrige el problema neuro-

lógico asociado a defi ciencia de vitaminaB12, y no se deben administrar grandesdosis de folato hasta que se haya excluídodeficiencia de vitamina B12.

Tratamiento

DEFICIENCIA DE ACIDO FOLICO

El tratamiento de los pac ientes con deficien-cia de folato involucra: 1-Corrección de ladeficiencia de folato; 2-Mejora de la enferme-dad preexistente de ser posible; 3-Mejora dela dieta incrementando la ingestión de folato,y 4-Evaluaciones de seguimiento a interva-los para monitorear el estado clínico delpaciente.

La dosis diaria permitida más recientementerecomendada de ácido fólico para hombresy mujeres entre 25 y 50 años es de 200 y180 ug/día respectivamente. Para infantesdesde el nacimiento hasta el año es de 3,6ug/kg/día. Durante el embarazo es de 400ug/día. Para mujeres que amamantan es de280 ug/día los primeros 6 meses, y 260

ug/día los segundos 6 meses.

Las fuentes ricas en folato incluyen: hígado,riñón, salvado, espinaca, espárrago, arve jas,lentejas, y chauchas. Los vegetales de hojaverde, la mayoría de los granos enteros, lacarne de vaca, almendras y maní, choclo,papas, remolacha, y brócoli contienen bue-nas cantidades de ácido fólico.


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En los casos en que se presenta defi cienciade folato, se debe instituir un seguimiento te-rapéutico con 50-100 ug de folato por díaoralmente. Esta dosis produce una rápidareticulocitosis en los casos de deficiencia defolato pero no tiene efectos en los pacientescon deficiencia de vitamina B12.

Existe buena respuesta en la mayoría de lospacientes con 100-200 ug de ácido fólico pordía, sin embargo es usual tratar a los pa-cientes deficientes con 0,5-1mg diarios oral -mente.

Las preparaciones comercialmente dis -ponibles incluyen:

Ampollas de ácido fólico de 15 mg en 5 ml(Ac. Fólico FADA)Comprimidos ranurados de 1 mg de ácidofólico (Acifol)

Reducir el contenido de folato no reduce elcosto significativamente, y debido a que elácido pteroilmonoglutámico no produce efec-tos colaterales salvo en pacientes con defi-ciencia de vitamina B12, hay pocas razonespara reducir la dosis. Es más, una dosis oralmenor puede no siempre ser efectiva enpacientes con malabsorción del folato. En lamayoría de los pacientes, 5 mg diarios deácido fólico administrados oralmente durante7-14 días induce a una máxima respuestahematológica y aún en casos de malabsor-

ción severa se absorbe suficiente folato deesta dosis como para llenar los depósitos. Antes de administrar el ácido fólico (en estasgrandes dosis), siempre es necesario asegu-rarse que no hay defi ciencia de vitaminaB12.

Respuesta al Tratamiento

La respuesta clínica y hematológica al ácidofólico es rápida. En 1 ó 2 días el apetito delpaciente mejora (a menudo se torna voraz) yvuelve la sensación de bienestar, con un

incremento de la energía y del interés por elentorno. Hay una caída en el hierro sérico (amenudo a bajos niveles) en 24-48h y unaelevación de la reticulocitosis en 2-4 días elcual alcanza el pico a los 4-7 días; los nive-les de hemoglobina retornan a la normalidaden 2-6 semanas. Los leucocitos y las pla-quetas se incrementan con la reticulocitosis,y los cambios megaloblásticos en la médulaósea disminuyen dentro de las 24-48h. Sin

embargo, pueden estar presentes durantevarios días los grandes mielocitos, metamie-loc itos, y formaciones en banda.

Duración de la Terapia

La duración de la terapia depende de la pato-logía preexistente, pero usualmente el ácidofólico se administra durante varios meseshasta que se haya formado una nueva pobla-ción de células rojas. A menudo es posiblecorregir la causa de la deficiencia y prevenirsu recurrencia (por ejemplo mejorando ladieta, suministrando una dieta libre de glutenpara tratar la enfermedad celíaca, o trata-miento de una enfermedad inflamatoria, talcomo tuberculosis o enfermedad de Crohn).En estos casos no hay necesidad de conti-nuar con el ácido fólico durante toda la vida.En otras situaciones, sin embargo, es reco-mendable administrar ácido fólico conti-nuamente para prevenir la recurrencia de ladeficiencia (por ejemplo, anemia hemolíticacrónica tal como talasemia), o en pacientescon malabsorción que no responden a unadieta libre de gluten.

La anemia megaloblástica a menudo se de-sarrolla en pacientes que reciben drogas queson antagonistas del ácido fólico (meto-trexato, primetamina, trimetoprima, sulfasa-lazina).

Estas drogas inhiben la enzima que reduceal dihidrofolato a tetrahidrofolato. En algunoscasos la deficiencia de folato puede ser se-vera, especialmente en pacientes con alma-cenamientos de folato deplecionados. Enestos casos, los antagonistas deben acom-pañarse con ácido folínico, una tableta de5mg diario.

En los casos de deficiencia funcional de fola-to o de cobalamina, tal como un error en elmetabolismo o el transporte, solo pueden serútiles dosis masivas de vitamina. El diagnós-tico solo se realiza con tests bioquímicos

apropiados, a menudo sobre cultivos de fi-broblastos obtenidos por biopsia de piel. Loserrores de nacimiento son raros, y los pa-cientes a menudo presentan deficienciamental, aminoacidemia, y fallas en el creci-miento más que presentar simples casos deanemia.

Deficiencia de Vitamina B12


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En condiciones en las cuales el pacienteestá en riesgo de deficiencia de vitamina B12(gastrectomía total o resección ileal), sedebe prescribir una administración profilacti-ca de vi tamina B12.

Los pacientes sospechados de defi ciencia

de vitamina B12 son sometidos a una segui-miento terapéutico con 25-100 ug de vi-tamina B12. Esta dosis corrige el problemahematológico causado por la deficiencia,pero no corrige a los pacientes deficientesen folato. La respuesta de los reticulocitos aesta terapia es similar a la notada en la defi-ciencia de folato.

Las dosis óptimas para niños no están biendefinidas como las de los adultos. Cuando eldiagnóstico se establece firmemente, sepueden usar dosis de 25-100ug/d para la te-rapia inicial. Alternativamente, en vista de lahabilidad del cuerpo para almacenar vitaminaB12 por largos periodos, se puede empezarla terapia de mantenimiento con inyeccionesintramusculares mensuales de dosis deentre 200-1000ug. La mayoría de los pacien-tes con deficiencia de vitamina B12 requierenmaniobras terapéuticas que superen comple-tamente el paso defectuoso y este es el me-dio principal por el cual se manejan a estospacientes.

Los pacientes con deficiencia completa detranscobalamina II responden solamente a

grandes cantidades de B12 (1mg in-tramuscular dos ó tres veces por semana).El mecanismo exacto para esta respuestaaún debe ser definido.

Los pacientes con aciduria metilmalónicacon defectos en la síntesis de coenzimas devitamina B12 es probable que se beneficiencon dosis masivas de vitamina B12 (1-2mgde vitamina B12 diariamente por vía pa-renteral). Sin embargo, no todos los pacien-tes de este grupo se benefician con la vita-mina B12.

En anemia megaloblástica que responde, lareticulocitosis se comienza a incrementar altercero o cuarto día, se eleva a un máximo alsexto u octavo día, y cae gradualmente a lanormalidad alrededor del vigésimo día. Laaltura del recuento de reticuloc itos es inver-samente proporcional al grado de anemia. Elcomienzo de la reversión de la médula óseade megaloblástica a normoblástica es obvio

dentro de las 6h y ya es com pletamentenormoblástica a las 72h.

Las respuestas hematológicas rápidas tam-bién se obtienen con el uso oral de ácido fóli-co. Este, sin embargo, está contraindicadoya que no tiene efectos sobre las manifesta-

ciones neurológicas y ha demostrado pre-cipitar o acelerar su desarrollo. Es más, laanemia megaloblás tica nunca debe tratarseantes de que un ensayo de ácido fólico o vi-tamina B12 haya determinado la causa pre-cisa de manera tal que se pueda administrarel tratamiento correcto. Se requiere hierroocasionalmente cuando se estuvo consu-miendo una dieta general inadecuada quehaya sido deficiente en este mineral.

FARMACOLOGÍA DEL ACIDO FÓLICO

El ácido fólico es una vitamina esencial.Para estados de deficiencia puedendarse enadultos y chicos una dosis de 1 mg/den unasola dosis ya sea parenteralmente u orla-mente; las dosis de mantenimiento van des-de 0.05 mg/d en chicos a 0.4 mg/d en mujeres embarazadas.

Mecanismo de acción

El fosfato de piridoxal es requerido como uncofactor. El producto resultante es 5,10-metilene-tetrahidrofolato, es una coenzima

esencial en la síntesis de timidilato. En estareacción un grupo metilo es donado al ácidodesoxiúrico para formar ácido timidílico. Es tees un paso limitante para la síntesis delDNA. Los cambios megalolásticos produci-dos por deficiencia de folatos sonsecunda-rios a lafalla en laa síntesis de timidilato(Myers, 1976).

El tetrahidrofolato actúa como un aceptor deun grupo formimino desde la histidina paraformar ácido tetrahidrofólico formimino yácido glutámico (Gilman et al, 1980). Dospasos en la síntesis síntesis de purina nu-

cleotidos requiere derivados de ácido fólico.Estos derivados, 5,10-metenil-tetrahidrofolatoy 10-formil-tetrahydrofolato, donan átomos decarbono al anillo de purina en crecimiento(Gilman et al, 1985). La utilización o gene-ración de formato es ayudada por tetrahidro-folato y 10-formiltetrahidrofolato. El metil-tetrahidrofolato es un dador de metilos en laconversión de homocisteina a metionina.


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Esta reacción requiere vitamina B12 comocofactor (Gilman et al, 1985).

Farmacocinética

Despúes de la administración oral se absor-be el ácido fólico en la porción proximal del

intestino delgado, se metaboliza en el híga-do y da un metabolito activo (5-metil-tetrahidrofolato), se excreta en una 30% sincambios en la orina.Los derivados de folatos tienen alta afinidadpor proteínas plasmáticas sobre todo losderivados no-metilados(Gilman et al, 1985).Una vez absorbidos los foaltos y sus deriva-dos son rápidamente distribuídos en todoslos tejidos corporales. El hígado almacenacerca de la mitad de losfolatos de todo elcuerpo. La concentración normal de folato enlos eritrocitoses de 0.175 to 0.316 mcg/mL.

Aplicaciones clínicas: El ácido fólico esuna vitamina esencial para ser utilizada enlos estados de deficiencia. Los pacientesmás susceptibles a deficiencia de folato sonaquellos que reciben anticonvulsivantes oanticonceptivos orales y embaraz adas.

La dosis usual por vía intramuscular, intrave-nosa, oral o subcutanea de ácido fólico parala deficiencia es de 1 milligramo/día hasta laresolución de los síntomas clinicos de defi-ciencia y los índices normales sanguíneos.

La dieta enfolatos recomendada para varonesde 15 años y mayores es de 0.2 milligra-mos/día y para mujeres de 0.18 milligra-mos/día . Las mujeres embarazadas requie-ren 0.4 milligramos/día de ácido fólico. Lasmujeres que amamantan requieren 0.28milligramos/día los primeros 6 meses y lossegundos 6 meses 0.26 milligramos /día deácido fólico. En la presencia de alcoholis-mo, anemia hemolítica, terapia anticonvulsi-vante, fumadores, embarazo, adolescentes ocondiciones socioeconómicas pueden sernecesarias altas dosis de ácido fólico (Bai-ley, 1992).

La dosis usual en pediatría es de 1 mg/dhasta la resolución de los índices. La diretade folatos recomendada es de 0.025 a 0.035mg/d para infantes y 0.075 mg/d para chicosmenores de 6 años, chicos de 7-14 añospodrían recibir 0.1 to 0.15mg/d (Bailey,1992). Los neonatos pretérmino 100 micro-gramos diarios (Batagol, 1993).

Ajuste de la dosis durante la diálisis

Skoutakis et al (1975) habína reportado pre-viamente que los paciente requieren 1 mg deácido fólico post- dialisis para mantener ade-cuados niveles séricos de folatos. En 2estudios se ha demostrado que la cantidad

de ácido fólico que se pierde durante la diáli-sis es suavemente mayor o similar a la pér-dida urinaria. Además en uno de estos estu-dios se demostró que las concentracionesde folatos en las células sanguíneas rojasmantuvieron (515 mg/l), un adecuado alam-cenamiento de folatos (Cunningham et al,1981; Sharman et al, 1982). Estos datosindican que los pacientes con hemodialisisno requieren suplementos de ácido fólico.El ácido fólico no es una terapia apropiadapara la anemia perniciosa y megaloblasticacausada por deficiencia de vitamina B12.

Efectos adversos: alteraciones de los pa-trones de sueño, sueños vívidos, irritabilidad,excitabilidad, reacciones psicóticas, convul-siones, la discontinuación de la droga produ-ce una rápida mejoría generalmente, aunquea veces son necesaarias 3 semanas para uncompleto restablecimiento.La exacerbación de comportamiento psicóti-co se asoció con suplementos de ácidofólico. Dos pacientes esquizofrénicosquerecibieron ácido fólico por deficiencia (3 mg/dand 1 mg/d), presentaron irritanilidad y agre-sividad exageradas. Los síntomas se resol-

vieron conla discontinuación del ácido f’ólico.(Prakash & Petrie, 1982).

Se han reportado nauseas, distención ab-dominal , sabor amargo, urticaria, eritema,prurito, y reacciones alérgicas (Mathur,1966; Woodliff & Davis, 1966).

Se ha comunicado un caso de unpacienteque presentó reacción anaafilactoide depuésde una inyección de ácido fólico El trata-miento con epinefrina y deifenhidramina re-solvió esta reacción.

El ácido fólicoha sido implicado en la deple-ción de Zn. Voluntarios sanos querec ibieron400 a 500 mcg/kg/d de ácido fólico demos-traron niveles plsmáticos dismiuídos de Zn,el ácido fólico interfiere con la absorción deZn. (Kakar & Henderson, 1985).

Interacciones:La administración conjunta de colestiraminay ácido fólico puede causar una absorción


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retardada de ácido fólicopor lo que se reco-mienda administrar el ácido fólico una horaaantes de colestiramina o 4 a 6 horas des-pués . Los datos in vitro demuestran que elcolestipol puede unirse al complejo cianoc o-balamina/ factor intrinseco, acido fólico ,citrato de hierro. La administración conjunta

puede disminuir la biodisponibilidad de laspreparaciones de vitaminas o minerales(Leonard et al, 1979).

El ácido fólico parece tener un rol en la ab-sorción intestinal de vitamina B12 (cianoco-balamina), y la deficiencia de ácido fólicodificulta la absorción de cianocobalamina(Scott et al, 1968).Las enzimas pancreáticas pueden interferircon la absorciónde folatos (Russell et al,1980). Los pacientes que toman pancreatrinapueden necesitar suplementos de folatos.Los extractos pancreáticos pueden inhibir laabsorción de folatos.

La administración conjunta de ácido fólico yfenitoína ha producido un aumento de fre-cuencia de convulsiones en algunos pacien-tes (Berg et al, 1983a; Baylis et al, 1971).Los pacientes que reciben fenitoínacronicasuelen tener niveles subnormales de folatosaunque la progresión a una anemia megalo-blastica ocurre en menos de 21% de lospacioentes (Flexner & Hartmann, 1960; Ri-vey et al, 1984; MacCosbe & Toomey, 1993).Los folatos pueden disminuir la efectividad de

fenitoína por un probable incremento delmetabolismode la fenitoína . Aunque lamacrocitosis es común (Reynolds et al,1966; Klipstein, 1964; Ibbotson et al,1967; Rivey et al, 1984). Se ha identificadouna reducida concentración de folatos en lascélulas rojas (RBCs) y en líquido cefalora-quideo (CSF) en pacientes que reciben cró-nicamente fenoitoína(Dahike & Mertens-Roesler, 1967; Preece et al, 1971; Wells &Casey, 1967; Reynolds et al, 1969; Reizens-tein & Lund, 1973).

FARMACOLOGÍA DE LA CIANOCOBA-LAMINA O VITAMINA B12

La cianocobalamina es una forma de vitami-na B12 usada en la prevención y tratamientode la deficiencia de vitamina B12.

Las inyecciones subcutaneas o i.m. profun-das de cianocobalamina son recomendadasa para el tratamiento inicial de la deficiencia

de vitamina B12; la dosis usual en el trata-miento de la anemia perniciosa o malabsor-ción de vitamina B12 es de 100 mcg diariospor 5 a 10 días, siguiendo por 100 a 200mcg por mes hasta una completa remisión,luego la dosis de mantenimiento de 100micrograms por mes. En forma alternativa

las dosis de 1000 mcg diarios pueden serusadas para el maantenimiento de estospaientes, la deficiencia dietaria de vitaminaB12 es rara, aunque el suplemento oral de 6mcg diarios es apropiado en vegetarianos.

Farmacocinética : La inyección i.m. o s.c.de cianocobalamina, los niveles picos sonobservados a las 0.5 - 2 horas; los nivelesplasmáticos de vitamina B12 pueden sermantenidos con dosis i.m. de 100 mcg cada2 a 4 semanas. La absorción oral de vitami-na B12 require la presencia de factor gástri-co intrínseco, el cual está ausente en ane-mia perniciosa; aunque, pequeñas cantida-des son absorbidas por difusión simple, yaltas dosis orales (1000 mcg/d) han mante-nido niveles normales de vitamina B12enanemia perniciosa. La vitamina B12 se enla-za en plasma a la transcobalamina II y estecomplejo es transportado a los tejidos (pri-mariamente en el hígado); la mayoría de lasdosis parenterales son eliminadas sin cam-bios en la orina. Pequeñas cantidades devitamina B12 son excretadas en la bilis, conrecirculación eritropoyética concomitante. Lavitamina B12 unida a la transcobalamina II es

rápidamente aclarada del plasma y transpor-tada a los tejidos (hígado, médula ósea,riñón) (Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990).Se observa una distribución preferencia; enlas células del parénquima hepático y elhígado sirve como un sitio de depósito. Másdel 90% se deposita en el hígado (1 to 10mg), donde la vitamina es es alamacenadacomo una coenzima con iuna tasa de re-cambio de 0.5 a 8 microgramos diarios.Luego de una dosis de 100 ug y 1000 ug porvía parenteral de cianocobalamina la reten-ción corporal total es de 55% y 15% respec-tivamente. El remanente de estas dosis es

excretado sin cambios en la orina. La reten-ción de hidroxocobalamina ha sido mayo quela de cianocobalamina en algunos reportes(Anon, 1984).

Efectos adversos: Los efectos adversos dela cianocobalamina incluyen diarrea, urtica-ria, rash, dolor en el sitio de la inyección, yreacciones anafilacticas; puede ocurrir hypo-kalemia durante el tratamiento inicial de


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severa anemia megaloblastica. Hipersensibi-lidad cruzada de cianocobalamina y lahidroxocobalamina ha sido reportada; no seha observado significante toxicidad con altasdosis orales en anemia perniciosa.

La cianocobalamina es la vitamina B12 de

elección para el tratamiento de la anemiaperniciosa y otros estados de deficiencia devitamina B12.

La dosis de vitamina B12 es de 2 microgra-mos por día en adultos. Durante el embarazoy la latancia, se necesitan 2.2 microgra-mos/día y 2.6 microgramos/día, respecti-vamente (USPDI, 1993). El minimo requeri-miento diario de vitamina B12 es de aproxi-madamente 1 microgramo (Gilman et al,1990).Una adecuada dieta provee cantidades ade-cuadas de vitamina B12 para la mayoría delos individuos y es rara la deficiencia dietariade vitamina B12. La administración profilác-tica de vitamina B12 sola o en suplementosmultivitaminicos no es necesaria general-mente.En vegetarianos (particularmente vegeteria-nos estrictos), la suplementación de vitami-na B12 es apropriada para prevenir la defi-ciencia vitamina B12. Las dosis recomenda-das de cianocobalamina es de 6 microgra-mos por día. Las formulaciones multivita-minicas que contienen vitamina B12 puedenser utilizadas, aunque esto es controversial

(AMA, 1991).

Tratamiento:

En pacientes con documentada deficiencianutricional de vitamin B12, la cianocobalami-na ha sido administradaen dosis orales de25 a 250 microgramos diarios (Olin, 1991). Aunque, muy bajas dosis (1 microgramo/día)han sido efectivos en muchos estudios (Ste-wart et al, 1970).Dosis orales de cianocobalamina de 1000microgramos diarios fueron efectivas paratratar pacientes con anemia perniciosa (Ber-

lin et al, 1968; Lederle, 1991; Hathcock &Troendle, 1991; Crosby et al, 1980). Estasdosis han sido usadas paraa el tratamientoinicial y el mantenimiento, aunque algunosinvestigadores han recomendado altas dosisorales (2000 microgramos 2 veces al día)para el tratamiento inicial (Berlin et al, 1968). Aunque la administración parenteral puedeser la vía de elección para el tratamientoinicial de la mayoría de los pacientes, espe-

cialmente aquellos con severa deficiencia esdeseada una rápida repleción de los de losdepósitos corporales(Hathcock & Troendle,1991).La teraapia de mantenimiento con altasdosis orales de cianocobalamina parecenser efectivasy seguras, y menos costosas

que las inyecciones . La terapia oral puedeser más útil en pacientes con poca masamuscular.

En pacientes con utilización subnormal devitamina B12 (ej, SIDA), se ha recomendadocianocobalamina 1000 microgramos intra-muscularmente o subcutaneamente (pro-funda) una vez al mes.

Prevención de la deficiencia de vitaminaB12

Para la profilaxis de la anemia por deficienciade vitamina B12 secundaria a gastrectomíao malabsorción , se debe adminis trar cia-nocobalamina 250 to 1000 microgramos imcada mes se ha sugerido (Reynolds, 1992).

La cianocobalamina por vía parenteral esrecomendadapara el tratamiento inicial; oralo parenteral puede ser administrada para laterapia de mantenimiento. La cianocobala-mina puede ser administrada intramuscular-mente o por inyección subcutáneaa profun-da. En pacientes con anemia perniciosa nocomplicada o malaabsorción de vitamina B12

, la dosis inicial recomendada de cianocoba-lamina es de 100 microgramos diarios por5 a 10 días, seguidos de 100 a 200 micro-gramos por mes hasta una completa remi-sión. La dosis de mantenimiento es de 100microgramos por mes (AMA, 1991).

Los pacientes con anemia perniciosa odeficiencia secundaria de vitamina B12 se-cundaria a un defecto irreverseble en la ab-sorción requiere cianocobalamina en formacontinuaday de or vida (Gilman et al, 1990;Sullivan, 1970; AMA, 1991).

Deficiencia complicada de vitamina B12

En pacientes con severasa complicacionesde la anemiaa perniciosa o malaabsorción devitamina B12 (ej, severa anemia con insufi-ciencia cardíaca, trombocitopenia con hem o-rragias, granulocitopenia con infección, seve-ro daño neurologico), se recomienda inme-diata terapia combinada con cianocobalami-


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na (1000 ug) y ácido fólico (15 mg) (Sullivan,1970; AMA, 1991).

Vía Intranasal

Hay evidencias limitadas que sugieren queun incremento sérico de cianocobalamina

intranasal en una dosis de 400 mg (forma degel) y son similares a cianocobalamina 100mcg i.m. (Heimburger, 1991). However, senecesitan mayores estudios para confirmarestos hallazgos y la eficacia y efectividad(Hathcock & Troendle, 1991a).Efectos terapéuticos

La conversión de anemia megaloblastica anormoblastica con hiperplasia eritroide de-ntro de la médula ósea es evidente dentro delas 8 horas de una dosis i.m. de cianocoba-lamina en pacientes con anemia megaloblas-tica. Un incremento en los reticulocitos ge-neralmentes e observa después de 2 a 5días, seguidos por un incremento de lahemoglobina, hematocrito, y cantidad deeritrocitos (Sullivan, 1970; AMA, 1991;Gilman et al, 1990).

Las secuelas psiquiátricas de la deficienciade vitamina B12 pueden calmarse dentro delas 24 horas de iniciación del tratamiento,mientras que las complicaciones neurologi-cas requieren varios meses; en pacientescon secuelas neurológicas crónicas (mesesa años) el daño puede ser irrversible (AMA,

1991; Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990;Butler et al, 1981).

En pacientes con trombocitopenia y leuco-penia secundaria deficiencia de vitaminaB12, el recuento de plaquetas y granuloc itoses generalmente corregido en 10 días y 2semanas, respectivamente(Gilman et al,1990).

Se ha observado recaída de la anemia perni-ciosa después de 6 meses a 5 años determinada la administración parenteral decianocobalamina. El amplio rango de tiempo

en la recaída es atribuído a la variabilidad detiempo requerido para deplecionar los depó-sitos de vitamina B12 (Savage & Linden-baum, 1983; AMA, 1991)

INTERACCIONES

Paraamino salicílico: La administracióncrónica de ácido paraaminosalicílico (PAS)

puede reducir la absorción de vitamina B12del tracto gastrointestinal. Teoricamente sonnecesarias altas dosis de cianocobalaminaen pacientes que reciben PAS.

Combinación con ácido ascórbico: hayevidencia que el uso combinado de ácido

ascórbico con vitamina B12 (cianocobalami-na) puede producir inactivación de la vitaminaB12 (USPDI, 1991).

Cimetidina , Famotidine

La cimetidina puede inhibir la absorción decianocobalamina de la dieta (Streeter et al,1982; Salom et al, 1982). Puede requerir-se suplemento con vitamina B12en pacien-tes con cimetidina crónica (Sorkin & Darvey,1983).

La ranitidina y la cimetidina pueden inhibir laabsorción de cianocobalamina. El meca-nismo de la interaccción no está bien defini-do. (Belaiche et al, 1983; Sorkin & Darvy,1983; Steinberg et al, 1980; Salon et al,1982). Basados en estos datos la famotidi-na y la nizatidina pueden inhiir la absorciónde cianocobalamina.

Colchicina Puede reducir la absorción de vitamina B12del tracto GI (Olin, 1991; AMA, 1991).

Acido fólico

parece tener un ro,en la absorción intestinalde vitamina B12 y la deficiencia del mismodificulta su absoirción. (Scott et al, 1968).

Referencias Bibliograficas

- AHFS: American Hospital Formulary Ser-vice Drug Information 90. American Societyof Hospital Pharmacists, Bethesda,MD, 1990.- Alperin JB et al: Studies of folic acid re-quirements in megaloblastic anemia in preg-nancy. Arch Intern Med 1966; 117:681-688.

-Andreasen PB, Hansen JM, Skovsted L etal: Folic acid and phenytoin metabolism.Lancet 1971; 1:645.-Andreason PB, Hansen JM, Skovsted L etal: Folic acid and the half-life of diphenyl-hydantoin in man. Act Neurol Scand1971; 47:117-119.-Anon: CDC offers recommendations for folicacid prevention of neural tube defects -1983-1991. MMWR 1991; 40:513-516.


21/21

-Anon: Handbook on Extemporaneous For-mulations. American Society of HospitalPharmacists, Bethesda, MD, 1987.-Anon: Vitamin supplements. Med LettDrugs Ther 1985; 27:66-68.-Arellano-Isaac C & Rivera-Calimlim L:Phenytoin neurotoxicity. Drug Ther

1978; 8:152-163.-Bailey LB: Evaluation of a new recom-mended dietary allowance for folate. J Am Diet Assoc 1992; 92:463-468, 471.-Balmelli GP & Huser HJ: The problem offolic acid deficiency during pregnancy inSwitzerland. Schweiz Med Wschr 1974;104:351.-Barker A, Hebron BS, Beck PR et al: Folicacid and total parenteral nutrition. J Par-enter Enter Nutr 1984; 8:3-7.-Bayliss EM, Crowley JM, Preece JM et al:Influence of folic acid on blood-phenytoinlevels. Lancet 1971; 1:62-64.-Berg JM, Rivey MP, Vern BA et al: Pheny-toin and folic acid: individualized drug-druginteraction. Ther Drug Monit 1983a; 5:395-399.-Briggs GG, Freeman RK & Yaffe SJ: Drugsin Pregnancy and Lactation, 3rd ed. Wil-liams & Wilkins, Baltimore, 1990.-Dahlke MB & Mertens-Roesler E: Malab-sorption of folic acid due to diphenylhydan-toin. Blood 1967; 30:341.-Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D etal: Anticonvulsants, folate levels, and preg-

nancy outcome: a prospective study. AnnNeurol 1987; 21:176-182.-Flexner JM & Hartmann RC: Megaloblasticanemia associated with anticonvulsantdrugs. Am J Med 1960; 28:386-396.-Gilman AG, Goodman LS (Eds): Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of

Therapeutics, 8th ed. Macmillan PublishingCo, New York, NY, 1991.-Hommes OR & Obbens EAMT: The epilep-togenic action of Na-folate in the rat. JNeurol Sci 1972; 16:271-281.-Horwitz SJ, Klipstein FA & Lovelace RE:Relation of abnormal folate metabolism toneuropathy developing during anticonvul-sant drug therapy. Lancet 1968; 1:563-565.-Houben PF, Hommes OR & Knaven PJ: Anticonvulsant drugs and folic acid in youngmentally retarded epileptic patients. Astudy of serum folate, fit frequency, and IQ.Epilepsia 1971; 21:235-247.-Hunter R, Barnes J, Oakeley HF et al: To x-icity of folic acid given in pharmacologicaldoses to healthy volunteers. Lancet1970; 1:61-63.-Ibbotson RN, Dilena BA & Horwood JM:Studies on deficiency and absorption offolates in patients on anticonvulsantdrugs. Aust Ann Med 1967; 16:144-150.-Luhby AL, Shimizu N, Davis P et al: Folicacid deficiency in users of oral contraceptiveagents (abstract). Fed Proc 1971;30:239.

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anemias por deficiencia de hierro y ácido folico