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Anexo I Relación de los nombres de fantasia del medicamento, forma(s) farmacéutica(s), dosis, vía(s) de administración, y titular(es) de la autorización de comercialización en los estados miembros

Productos que contienen ácido aminocaproico con Autorización de Comercialización en la Unión Europea Estado Miembro (EU/EEA)

Titular de la autorización de comercialización

Denominación de fantasía

Dosis Forma farmcéutica Vía de administración

ES - España ROTTAPHARM, S.L. Avda. Diagonal 67-69 08019 Barcelona España

CAPROAMIN FIDES 4 g SOLUCIÓN INYECTABLE

4 g/ 10 ml solución inyectable Vía intravenosa

HU - Hungría PannonPharma Kft. Pannonpharma út 1. 7720 Pécsvárad Hungary

Acepramin 4g/10ml solución para infusión Vía intravenosa

PT - Portugal Bial - Aristegui, Produtos Farmacêuticos,S.A. À Av. da Siderurgia Nacional Apartado 100 4745-457 S. Mamede do Coronado Portugal

Epsicaprom 25 2500 mg/10 ml solución para infusión Vía intravenosa

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Anexo II

Conclusiones científicas y motivos para la modificación de los términos en las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen ácido aminocaproico presentados por la EMA

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Conclusiones científicas Resumen general de la evaluación científica del procedimiento de arbitraje relativo a los medicamentos antifibrinolíticos Medicamentos que contienen ácido aminocaproico (Véase el Anexo I)

Los antifibrinolíticos (p. ej., la aprotinina, el ácido aminocaproico y el ácido tranexámico) son una clase de agentes hemostáticos indicados para prevenir las pérdidas de sangre excesivas. La aprotinina, un polipéptido de origen natural, es un inhibidor de las enzimas proteolíticas. Tiene un amplio espectro de actuación sobre las enzimas proteolíticas, como la plasmina, la tripsina y la calicreína. Los análogos de la lisina ácido épsilon aminocaproico (EACA, también conocido como ácido aminocaproico) y el ácido tranexámico (ATX) inhiben más específicamente la conversión de plasminógeno a plasmina.

En marzo de 2010, Alemania puso en marcha un procedimiento de arbitraje conforme al artículo 31 para evaluar los beneficios y los riesgos de los fármacos antifibrinolíticos aprotinina, EACA y ATX en todas sus indicaciones aprobadas. Las autorizaciones de comercialización para la aprotinina fueron suspendidas cuando se plantearon preocupaciones sobre su seguridad durante una revisión previa en 2007. Los resultados preliminares de un ensayo clínico aleatorizado controlado, el estudio «Blood conservation using antifibrinolytics: a randomised trial in a cardiac surgery population» (BART, Conservación de la sangre usando antifibrinolíticos: ensayo aleatorizado en una población bajo cirugía cardíaca), demostraron que, si bien la utilización de aprotinina estaba asociada a unas hemorragias menos graves que cualquiera de los fármacos de comparación, se había observado, atendiendo a todas las causas, un incremento de la mortalidad a 30 días en los pacientes tratados con aprotinina, por comparación con los pacientes a los que se habían administrado otros medicamentos. Estas preocupaciones invocan las ya mencionadas en algunos estudios y observaciones publicados. Las autorizaciones de comercialización de EACA y TXA no se vieron afectadas por la revisión inicial de 2007.

Varias fuentes de información comunicaron la opinión del Comité, en particular los datos clínicos disponibles, la bibliografía publicada, informes espontáneos y otros datos remitidos por los titulares de autorización de comercialización (TAC) de medicamentos que contienen aprotinina, EACA o TXA. Se celebró una reunión de un grupo asesor científico (GAC) del CHMP En octubre de 2011 tuvo lugar una reunión de un grupo asesor científico (GAC) del CHMP y sus opiniones fueron examinadas por el CHMP en el marco de esta revisión.

El CHMP formuló otras opiniones y conclusiones sobre los tres antifibrinolíticos (aprotinina, EACA y TXA). Este documento presenta las conclusiones relativas a EACA.

Ácido aminocaproico

El perfil de seguridad del EACA ha evolucionado desde su autorización y con los años se han ido acumulando datos. La leucopenia, la trombocitopenia, la elevación del BUN (nitrógeno ureico en sangre) y la insuficiencia renal son episodios adversos que pueden degenerar y que se han notificado, pero estos riesgos no se tuvieron en cuenta en la información actualmente autorizada sobre el producto. El ácido aminocaproico se ha asociado también a las patologías siguientes: hipotensión, congestión nasal y conjuntival, alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal), mareos, cefalea, acúfenos y trastornos de la eyaculación, trastornos sanguíneos (agranulocitosis, trastornos de la coagulación), lesiones musculares, convulsiones, reacciones anafilácticas, insuficiencia renal y complicaciones trombóticas. Los resultados del ensayo BART no tuvieron un impacto negativo sobre el perfil beneficio-riesgo de EACA. El EACA no

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se había asociado previamente a un mayor riesgo de mortalidad, lo que no ha variado de la publicación del estudio BART. El CHMP recomendó que la información sobre leucopenia, trombocitopenia, aumento del BUN e insuficiencia renal se reflejase adecuadamente mediante advertencias y recomendaciones en la información sobre el producto.

El ácido aminocaproico es un análogo de la lisina autorizado para varias indicaciones desde 1963. Se tuvieron en cuenta los datos disponibles de ensayos clínicos aleatorizados y estudios de observación, incluidos metanálisis. Además de la cirugía cardíaca, el CHMP consideró que se dispone de pruebas suficientes sobre la seguridad y eficacia del AEAC en otras indicaciones, por ejemplo los pacientes sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos o que presentan riesgo de complicaciones hemorrágicas. Para ciertas indicaciones, se propusieron modificaciones textuales, a fin de armonizarlas con los conocimientos científicos actuales sobre el uso de EACA. A la vista de las limitaciones graves detectadas en los datos sobre eficacia, las nuevas pruebas disponibles y/o el conocimiento médico actual sobre el uso de EACA y, considerando el perfil de reacciones adversas (algunas de las cuales son graves) asociadas al uso de EACA, el CHMP consideró que algunas de estas indicaciones debían suprimirse. A continuación se presenta una lista de las indicaciones para las que el CHMP consideró que el balance beneficio-riesgo sigue siendo positivo.

Se ha modificado la información sobre el producto con el fin de velar por que la información a disposición de los profesionales sanitarios y los pacientes se mantenga actualizada. En concreto, se actualizaron las indicaciones terapéuticas para reflejar los conocimientos científicos actuales sobre el uso de EACA; otros cambios en la información del producto fueron la inclusión de información sobre leucopenia, trombocitopenia, aumento del nitrógeno ureico en sangre e insuficiencia renal como advertencias y recomendaciones. Durante esta revisión, se tuvieron en cuenta los modelos más recientes de control de la calidad.

Teniendo en cuenta el conjunto de información disponible sobre la seguridad y la eficacia, el Comité decidió modificar la autorización de comercialización, considerándose positivo el balance beneficios/riesgos en las siguientes indicaciones revisadas para el AEAC:

El ácido aminocaproico está indicado para uso en pacientes de todas las edades en caso de hemorragia causada por fibrinólisis local o general, como Hemorragias posquirúrgicas en: - urología (cirugía de la vejiga y la próstata) - ginecología (cirugía del cuello uterino), en pacientes en los que no se dispone de ácido tranexámico o no se tolera - obstetricia (hemorragias posparto y después de abortos) después de la corrección del defecto de coagulación - cirugía cardíaca (con o sin colocación de derivación) - gastroenterología - odontoestomatología (extracciones dentales en hemofílicos, pacientes sometidos a tratamiento con anticoagulantes) Hemorragias potencialmente mortales inducidas por trombolíticos (estreptocinasa, etc.) Hemorragias asociadas a trombocitopenia, púrpura trombopénica o leucemia. Hematuria no quirúrgica de las vías urinarias inferiores (secundaria a cistitis, etc.); Menstruaciones intensas, menorragia y metropatías hemorrágicas;

Edema angioneurótico.

Motivos para la modificación de las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contienen ácido aminocaproico, enumerados en el Anexo I

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Considerando que El Comité consideró el procedimiento contemplado en el Artículo 31 de la Directiva 2001/83/EC

para la aprotinina, el ácido aminocaproico y el ácido tranexámico (véase el Anexo I).

El Comité consideró todos los datos facilitados por los TAC por escrito, incluidos los datos disponibles de revisiones bibliográficas.

El Comité consideró que las pruebas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados y estudios de observación respaldan el uso de ácido aminocaproico en pacientes sometidos a procedimientos dentales o quirúrgicos o que presentan un riesgo de complicaciones hemorrágicas.

El Comité consideró los datos científicos disponibles, incluidas las pruebas procedentes de

nuevos estudios, sobre la eficacia de EACA. El CHMP consideró también el perfil de reacciones adversas, en particular los nuevos episodios adversos (algunos de los cuales son graves) asociados al uso de EACA.

A la vista de las limitaciones graves detectadas en los datos sobre eficacia, las nuevas pruebas disponibles y/o los conocimientos médicos actuales sobre el uso de EACA y considerando el perfil de reacciones adversas (algunas de las cuales graves) asociadas al uso del EACA, el CHMP consideró que en algunas de las indicaciones terapéuticas, los beneficios ya no superan a los riesgos y, por tanto, deben eliminarse.

El Comité consideró que la información sobre el producto debía actualizarse. En concreto, se actualizaron las indicaciones terapéuticas para reflejar los conocimientos científicos actuales sobre el uso del EACA; otros cambios en la información del producto fueron la inclusión de información sobre leucopenia, trombocitopenia, aumento del nitrógeno ureico en sangre e insuficiencia renal como advertencias y recomendaciones.

Por tanto, el CHMP concluyó que el balance de riesgos y beneficios para el ácido aminocaproico es positivo en condiciones normales de utilización sujeto a la revisión de las indicaciones, como sigue:

pacientes de todas las edades con hemorragia causada por fibrinólisis local o general, como Hemorragias posquirúrgicas en: - urología (cirugía de la vejiga y la próstata) - ginecología (cirugía del cuello uterino), en pacientes en los que no se dispone de ácido tranexámico o no se tolera bien - obstetricia (hemorragias posparto y después de abortos) después de la corrección del defecto de coagulación - cirugía cardíaca (con o sin colocación de derivación) - gastroenterología - odontoestomatología (extracciones dentales en hemofílicos, pacientes sometidos a tratamiento con anticoagulantes) Hemorragias potencialmente mortales inducidas por trombolíticos (estreptocinasa, etc.) Hemorragias asociadas a trombocitopenia, púrpura trombopénica, leucemia.

Hematuria no quirúrgica de las vías urinarias inferiores (secundaria a cistitis, etc.); Menstruaciones intensas, menorragia y metropatías hemorrágicas Edema angioneurótico. Sobre la base de todo lo anterior, el Comité recomendó la modificación de los términos de la autorización de comercialización para los medicamentos que contienen ácido aminocaproico a los que se hace referencia en el Anexo I para la cual se establecen las modificaciones de la información sobre el producto como se describe en el anexo III del dictamen.

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Anexo III Resumen de las características del producto y prospecto

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO Y PROSPECTO

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> [Ver Anexo I- Para completar a nivel nacional]

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA [Para completar a nivel nacional]

3. FORMA FARMACÉUTICA [Para completar a nivel nacional]

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas El ácido aminocaproico está indicado en pacientes de todas las edades para el tratamiento de las hemorragias asociadas a hiperfibrinolisis tanto local como general, que incluye el tratamiento de las hemorragias postquirúrgicas en:

Urología (cirugía de la vejiga urinaria y de la próstata) Ginecología (cirugía del cérvix), en pacientes en los que el ácido tranexámico no está

disponible o no lo toleran. Obstetricia (hemorragias post-parto y post-aborto), una vez corregido el defecto de la

coagulación. Cirugía cardiaca (con o sin colocación de bypass) Gastroenterología Odontoestomatología (extracciones dentales en hemofílicos, pacientes sometidos a

terapia anticoagulante)

Hemorragias inducidas por trombolíticos (estreptoquinasa, etc.), que ponen en peligro la vida. Hemorragias asociadas con trombocitopenia, púrpura trombopénica, leucemia. Hematuria no quirúrgica del tracto urinario inferior (secundaria a cistitis, etc.) Menstruaciones intensas, menorragias y metropatías hemorrágicas Edema angioneurótico 4.2. Posología y formas de administración Posología [Si procede] <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> se puede administrar tanto por vía oral como por vía intravenosa. Adultos Vía intravenosa: el nivel deseado en sangre se alcanza con una dosis inicial de 4 a 5 g mediante perfusión intravenosa lenta (durante una hora), seguido de una perfusión continua de un 1 g/hora. Si el tratamiento necesita prolongarse, la dosis máxima no debe exceder normalmente los 24 g en 24 horas. [Si procede] <[Vía oral: el ácido aminocaproico se puede administrar por vía oral, con una dosis inicial de 4 a 5 g, seguido de una dosis de 1 a 1,25 g cada hora. Si el tratamiento necesita prolongarse, la dosis máxima no debe exceder normalmente los 24 g en 24 horas. ]> Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido aminocaproico en niños con edades comprendidas entre 0 y 17. Sin embargo, se han administrado las dosis siguientes en pacientes menores de 18 años:

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Vía intravenosa: 100 mg/kg ó 3 g/m2 por perfusión intravenosa lenta durante la primera hora, seguida de una perfusión continua de 33,3 mg/kg cada hora ó 1 g/m2 cada hora. La dosis total no debe exceder los 18 g/m2 (600 mg/kg) en 24 horas.

[Si procede] <Vía oral: 100 mg/kg ó 3 g/m2 durante la primera hora, seguido de una dosis de 33,3 mg/kg cada hora ó 1 g/m2 cada hora (dosis máxima de 18 g/m2 (600 mg/kg) en 24 horas). >

Pacientes de edad avanzada No es necesario reducir la dosis, salvo en caso de insuficiencia renal. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal está indicada una dosis de ácido aminocaproico más moderada junto con una monitorización estrecha. Forma de administración Vía intravenosa: <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> se debe administrar en perfusión intravenosa lenta con suero glucosado, glucosalino o dextrosa.

[Si procede] <[En la administración oral, el contenido de la ampolla se puede tomar directamente o mezclado con un poco de agua azucarada, caldo, leche etc.]>

En ningún caso, <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> se debe administrar por vía intramuscular, pues se trata de una solución altamente hipertónica.

4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. El ácido aminocaproico no se debe utilizar cuando exista evidencia de un proceso de coagulación

intravascular activo (ver sección 4.4).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Efecto trombogénico

Numerosos estudios clínicos muestran que el ácido aminocaproico no tiene efecto trombogénico. Sin embargo, se debe administrar con precaución en aquellos casos en los que se sospeche la existencia de trombosis o embolismo, así como en insuficiencia renal.

La inhibición de la fibrinolisis por el ácido aminocaproico, teóricamente puede dar como resultado coagulación o trombosis. Sin embargo, no existen evidencias claras de que la administración de ácido aminocaproico haya sido responsable de algunos casos descritos de coagulación intravascular después del tratamiento. Por el contrario, parece que dicha coagulación intravascular probablemente fue debida a un cuadro clínico pre-existente, es decir, a la presencia de coagulación intravascular diseminada (CID). Esto parece indicar que los coágulos extravasculares formados in vivo no deben sufrir una lisis espontánea como los coágulos normales.

Causas establecidas de hemorragia Cuando existan dudas con respecto a la etiología de la hemorragia que está siendo tratada con

[Denominación de fantasía], si es fibrinolisis primaria o coagulación intravascular diseminada (CID), se deben aclarar antes de administrar ácido aminocaproico. Para diferenciar entre ambos trastornos se pueden realizar los siguientes ensayos: - Recuento plaquetario: suele estar disminuido en la CID pero no en la fibrinolisis primaria. - Test de paracoagulación de la protamina: positivo en la CID; se forma un precipitado cuando se

añade una gota de sulfato de protamina al plasma “citrato”. Esta prueba es negativa en caso de fibrinolisis primaria.

- Prueba del coágulo de euglobulina: no es normal en caso de fibrinolisis primaria y es normal en caso de CID.

El ácido aminocaproico no se debe utilizar en caso de CID sin administración concomitante de heparina.

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Hemorragia en el tracto urinario superior En pacientes con hemorragia en el tracto urinario superior, la administración de ácido aminocaproico ha producido obstrucción intrarrenal en forma de trombosis capilar glomerular o de coágulos en la pelvis renal o en uréteres. Por este motivo, el ácido aminocaproico no se debe administrar en caso de hematuria que se origina en el tracto urinario superior a menos que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos. Efectos sobre la musculatura esquelética En raras ocasiones se ha descrito debilidad en la musculatura esquelética con necrosis de fibras musculares tras una administración prolongada. La presentación clínica puede variar entre mialgias leves con debilidad y fatiga hasta miopatía proximal grave con rabdomiolisis, mioglobinuria e insuficiencia renal aguda. Los enzimas musculares, sobre todo la creatina fosfoquinasa (CFK), están elevados. Se debe monitorizar la CFK en pacientes sometidos a tratamientos prolongados. Se debe suspender la administración de ácido aminocaproico si se observa un aumento en la CFK. El cuadro revierte tras la supresión de la administración; no obstante, el síndrome se puede producir de nuevo si se vuelve a administrar ácido aminocaproico. Cuando se produzca miopatía esquelética, también se debe considerar la posibilidad de daño en el músculo cardiaco. Se ha descrito un caso de lesión cardiaca y hepática en humanos. El paciente recibió 2 g de ácido aminocaproico cada 6 horas hasta alcanzar una dosis total de 26 g. La muerte del paciente se produjo por hemorragia cerebrovascular prolongada. En la autopsia se encontraron alteraciones necróticas en corazón e hígado. Inhibición de la actividad de la plasmina El ácido aminocaproico inhibe el efecto de los activadores del plasminógeno y, en menor grado, la actividad de la plasmina. Este medicamento no se debe administrar sin un diagnóstico definitivo y/o hallazgos de laboratorio indicativos de hiperfibrinolisis (hiperplasminemia). Perfusión rápida Se debe evitar la administración intravenosa rápida, ya que se puede producir hipotensión, bradicardia y/o arritmias. Efectos neurológicos En la literatura existen publicaciones sobre un aumento de la incidencia de ciertos déficits neurológicos como hidrocefalia, isquemia cerebral o vasoespasmo cerebral asociado a la administración de agentes antifibrinolíticos en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea (HSA). Todos estos acontecimientos también se han descrito como parte de la evolución natural de la HSA, como consecuencia de procedimientos diagnósticos como la angiografía. Tromboflebitis Se debe evitar la tromboflebitis, una posibilidad con todos los tratamientos intravenosos, prestando especial atención a la inserción adecuada de la aguja y a la fijación de su posición. Administración con concentrado de complejo del Factor IX o con concentrados coagulantes anti-inhibidores El ácido aminocaproico no se debe administrar con concentrado de complejo del Factor IX o con concentrados coagulantes anti-inhibidores, ya que puede aumentar el riesgo de trombosis.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de factores de coagulación (Factor IX) y de estrógenos puede

aumentar el riesgo de trombosis. Pruebas de laboratorio: la administración de ácido aminocaproico puede alterar los resultados de las pruebas de función plaquetaria.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o son muy limitados sobre el del ácido epsilon-aminocaproico en mujeres embarazadas. Estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se recomienda administrar ácido aminocaproico durante el embarazo.

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Mujeres en edad fértil La administración de ácido aminocaproico no está recomendada en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos. Lactancia Se desconoce si el ácido epsilon-aminocaproico se excreta en la leche humana. Se deberá decidir si se suspende la lactancia materna o se suspende/interrumpe la terapia con ácido aminocaproico, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el niño y los beneficios de la terapia para la mujer. Fertilidad No existen datos clínicos sobre los efectos de [Denominación de fantasía] sobre la fertilidad. La administración del equivalente a la dosis máxima terapéutica en humanos en la dieta de ratas causó alteraciones de la fertilidad en ambos sexos. Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En caso de experimentar mareo o somnolencia no se recomienda la conducción de vehículos ni la manipulación de máquinas.

4.8. Reacciones adversas a) Resumen del perfil de seguridad Los efectos adversos más frecuentemente notificados durante el tratamiento son mareos, hipotensión y cefalea; la hipotensión es más probable que ocurra con una perfusión rápida. Se han notificado casos graves de miopatía y rabdomiolisis; éstos son generalmente reversibles al interrumpir el tratamiento, pero se debe monitorizar la CFK en pacientes sometidos a tratamientos prolongados, y el tratamiento se debe interrumpir si se observa un aumento en la CFK. b) Lista tabulada de reacciones adversas Se han notificado las siguientes reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos, en los estudios de seguridad, después de la autorización y en casos descritos espontáneamente con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raros (1/10.000 a <1/1.000); muy raros (<1/10.000), no conocidas:

Clasificación de órganos y sistemas

Frecuentes ( 1/100<1/10)

Poco frecuentes

(1/1000<1/100)

Raras (1/10.000<1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

No conocida*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Agranulocitosis, alteraciones de la coagulación

Leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas y anafilactoides, anafilaxia

Eritema maculo-papular

Trastornos del sistema nervioso

Mareos Confusión, convulsiones, delirio, alucinaciones, hipertensión intracraneal, apoplejía, síncope

Trastornos oculares Disminución de la visión, ojos llorosos

Trastornos del oído y del laberinto

Tinnitus

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Trastornos cardíacos Hipotensión Bradicardia Isquemia periférica

Trombosis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Congestión nasal

Disnea Embolismo pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito, exantema

Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conjuntivo

Debilidad muscular, mialgia

Aumento de la CFK, miositis

Miopatía aguda, rabdomiolisis

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal, BUN incrementada, cólicos nefríticos y alteraciones de la función renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Eyaculación seca

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cefalea, malestar; reacciones en el punto de inyección, dolor y necrosis

Edema

* Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) 4.9. Sobredosis El ácido aminocaproico no es muy tóxico, por lo que la intoxicación sólo puede ocurrir en casos muy

excepcionales, como por ejemplo en casos de sobredosis relativa con insuficiencia renal. En este caso, el medicamento se debe ajustar al grado de insuficiencia renal o eventualmente debe suprimirse.

Se han descrito algunos casos de sobredosis aguda tras la administración intravenosa de ácido

aminocaproico. Las consecuencias oscilaron desde la ausencia de efectos e hipotensión transitoria hasta insuficiencia renal aguda con resultado de muerte. Un paciente con antecedentes de tumor cerebral y convulsiones sufrió convulsiones tras recibir una inyección en bolo de 8 g de ácido aminocaproico. Se desconoce cuál es la dosis única de ácido aminocaproico que produce síntomas de sobredosis o se considera de riesgo vital. Algunos pacientes han tolerado dosis de hasta 100 g, mientras que se han descrito casos de insuficiencia renal aguda después de la administración de dosis de 12 g.

No se conoce ningún tratamiento para la sobredosis, aunque existe evidencia de que el ácido

aminocaproico se elimina mediante hemodiálisis y se puede eliminar mediante diálisis peritoneal. Los estudios de farmacocinética indican que el aclaramiento corporal total del ácido aminocaproico está altamente disminuido en pacientes con insuficiencia renal aguda.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Subgrupo terapéutico: Antihemorrágicos Grupo farmacoterapéutico: Antifibrinolíticos Código ATC: B02AA01

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El ácido aminocaproico es un aminoácido parecido estructuralmente a otros aminoácidos fisiológicos, especialmente a dos aminoácidos fundamentales, la lisina y la arginina. La mayoría de sus efectos se deben probablemente a esta similitud estructural. El ácido aminocaproico tiene múltiples efectos farmacológicos. El más importante afecta al sistema enzimático fibrinolítico, el mecanismo responsable de la disolución de las mallas de fibrina y, por tanto, de los coágulos. El ácido aminocaproico ejerce un efecto inhibidor de este sistema, que se desarrolla a dos niveles: por una parte, a concentraciones relativamente bajas, inhibe la acción de los activadores del plasminógeno mediante un mecanismo competitivo; por otra, a concentraciones más altas, inhibe la actividad de la plasmina. Aunque en realidad los dos efectos producen los mismos resultados, el primero es el más importante. Como consecuencia de estos efectos, el ácido aminocaproico impide la destrucción del coágulo por parte de la plasmina y, de esta manera, evita la aparición de las hemorragias debidas a una actividad excesiva del sistema fibrinolítico. Sin embargo, el efecto antihemorrágico del ácido aminocaproico no está necesariamente ligado a la presencia de fibrinolisis manifestada en sangre mediante los respectivos ensayos. De hecho, la aparición o persistencia de una hemorragia puede ser, y en muchos casos lo es, debida a hiperfibrinolisis local, especialmente cuando la hemorragia se origina en órganos ricos en activadores del plasminógeno, tales como el útero, la próstata, el pulmón, el tracto urinario, etc. Por otro lado, se ha demostrado un efecto beneficioso del ácido aminocaproico en hemorragias de carácter general, como las de origen hematológico, en las que no se ha encontrado hiperfibrinolisis en la sangre circulante. La plasmina puede actuar sobre otros componentes del sistema de la coagulación, como son los factores V y VIII y, sobre todo, el fibrinógeno. Se ha demostrado que existen evidentes relaciones entre la actividad proteolítica de la plasmina y el sistema formador de cininas, polipéptidos con diferentes efectos biológicos relacionados básicamente con la inflamación y la alergia. 5.2 Propiedades farmacocinéticas El ácido aminocaproico se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de dos horas. Se distribuye ampliamente (difunde con facilidad a los tejidos apareciendo en semen, líquido sinovial y tejido fetal) y se excreta por la orina, en gran parte inalterado, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 2 horas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad La dosis letal 50, intravenosa y oral, del ácido aminocaproico fue de 3 y 12 g/kg respectivamente, en

ratones, y de 3,2 y 16,4 g/kg respectivamente, en ratas. Una dosis intravenosa de 2,3 g/kg resultó letal en el perro. Tras la administración intravenosa se observaron convulsiones tónico-clónicas en perros y ratones.

Se ha comprobado que el ácido aminocaproico produce incremento de los efectos tetarogénicos en

ratas. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: no se han realizado estudios de larga

duración en animales para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico del ácido aminocaproico. La administración del equivalente a la dosis terapéutica máxima en humanos en la dieta de ratas, causó alteraciones de la fertilidad en ambos sexos.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

[Para completar a nivel nacional]

6.2 Incompatibilidades

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[Denominación de fantasía] no se debe utilizar con soluciones de levulosa, con soluciones que

contienen penicilina o con sangre. [Para completar a nivel nacional] 6.3 Periodo de validez

[Para completar a nivel nacional]

6.4 Precauciones especiales de conservación

[Para completar a nivel nacional]

6.5 Naturaleza y contenido del envase

[Para completar a nivel nacional]

6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>

[Para completar a nivel nacional]

7.- TITULAR DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Ver Anexo I- Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} <{Tel}> <{Fax}> <{e-mail}>

8.- NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

10.- FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

[Para completar a nivel nacional]

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PROSPECTO

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Prospecto: Información para el usuario

<Medicamento que contiene ácido aminocaproico> [ver Anexo I - Para completar a nivel nacional]

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata

de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Contenido del prospecto

1. Qué es <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a usar <Medicamento que contiene ácido

aminocaproico> 3. Cómo usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> 6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> y para qué se utiliza <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> pertenece a un grupo de medicamentos denominados antifibrinolíticos, es decir, son medicamentos para prevenir las pérdidas de sangre (hemorragias). <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> se utiliza para prevenir la pérdida de sangre debido a un excesivo sangrado, en pacientes de todas las edades. <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> [Si procede] <se puede administrar [tanto por vía oral como] por vía intravenosa, y> está indicado para el tratamiento y la prevención de las pérdidas de sangre debidas a un sangrado excesivo en los siguientes casos:

Hemorragias postquirúrgicas en urología (cirugía de la vejiga y de la próstata), ginecología (cirugía del cérvix), obstetricia (hemorragias post-parto y post-aborto), cirugía cardiaca, gastroenterología y odontoestomatología (extracciones dentales en pacientes hemofílicos y en pacientes que están recibiendo tratamiento anticoagulante);

hemorragias importantes inducidas por medicamentos trombolíticos; hemorragias asociadas a trombocitopenia (déficit de plaquetas), púrpura trombocitopénica

(enfermedad hemorrágica que afecta a los vasos pequeños) o leucemia; sangrado procedente de las vías urinarias bajas de causa no quirúrgica (por ejemplo,

debido a una inflamación de la vejiga); menstruaciones abundantes; edema angioneurótico (rápida hinchazón de la piel, mucosas y tejidos submucosos).

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> No use <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> Si es alérgico (hipersensible) al ácido aminocaproico o a cualquiera de los demás componentes

de este medicamento (incluidos en la sección 6). Si la hemorragia es debida a una enfermedad llamada coagulación intravascular diseminada. En caso de duda consulte a su médico. Advertencias y precauciones Consulte a su médico antes de usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> si a

usted le funcionan mal los riñones. Si presenta hematuria (sangre en la orina) procedente de las vías urinarias altas. Si tiene tendencia a la formación de trombos (coágulos en la sangre).

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Si necesita recibir tratamiento durante mucho tiempo, ya que pueden aparecer alteraciones en los músculos.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico>. Uso de <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> con otros medicamentos Informe a su médico o farmacéutico que está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta médica, homeopáticos, plantas medicinales y otros productos relacionados con la salud, ya que puede ser necesario interrumpir el tratamiento o ajustar la dosis de alguno de ellos. Tenga en cuenta que estas instrucciones también se pueden aplicar a medicamentos que haya tomado antes o que pueda tomar después. No se recomienda la administración conjunta de <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> con los siguientes medicamentos:

- Medicamentos que contienen hormonas, como los estrógenos - Factores de la coagulación (Factor IX)

En caso de duda consulte a su médico o farmacéutico. Embarazo, lactancia y fertilidad <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> no está recomendado durante el embarazo. Si está embarazada o en período de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Conducción y uso de máquinas Puede sufrir mareos o visión borrosa durante el tratamiento, por lo tanto no se recomienda conducir ni manejar maquinaria si se ve afectado. 3. Cómo usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico. Adultos: Vía intravenosa: se administrará una dosis inicial de 4 a 5 g en perfusión intravenosa lenta (durante una hora), seguido de una perfusión continua a razón de 1 g por hora. La dosis máxima diaria no debe ser mayor de 24 g. [Si procede:] <Vía oral: se administrará una dosis inicial de 4 a 5 g, seguido de 1 a 1,25 g cada hora. Si el tratamiento debe prolongarse, la dosis máxima diaria, en 24 horas, no debe ser mayor de 24 g. En administración oral, el contenido de la ampolla se puede tomar directamente o mezclado con un poco de agua azucarada, caldo, leche, etc.> <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> no se debe administrar por vía intramuscular. Uso en niños y adolescentes (0-17 años): Vía intravenosa: 100 mg/kg ó 3 g/m2 en perfusión intravenosa lenta durante la primera hora, seguido de una perfusión continua a razón de 33,3 mg/kg por hora ó 1 g/m2 por hora. La dosis total diaria no debe ser mayor de 18 g /m2 (600 mg/kg) en 24 horas. [Si procede:] <Vía oral: 100 mg/kg ó 3 g / m2 durante la primera hora, seguido de una dosis de 33,3 mg/kg por hora ó 1 g/m2 por hora (máximo 18 g/ m2 (600 mg/kg) en 24 horas).>

Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal:

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Se realizará un ajuste de la dosis en pacientes con la función de los riñones alterada. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Si usa más <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> del que debe Si usa más <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> del que debiera, puede sufrir una bajada repentina de la tensión (hipotensión), con síntomas como vértigo, desvanecimiento, mareo, visión borrosa, latidos rápidos o irregulares del corazón (palpitaciones), desorientación, sensación de vomitar (náuseas) o debilidad general. En caso de sobredosis con <Medicamento que contiene ácido aminocaproico>, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico o acuda al hospital más cercano. Lleve este prospecto con usted. Si olvidó usar <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas, siga utilizando las ampollas en la forma habitual. 4. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentos, el ácido aminocaproico puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. En pacientes tratados con [Denominación de fantasía] pueden producirse reacciones alérgicas con poca frecuencia (que afecta a menos de 1 de cada 100 pero a más de 1 de cada 1000 pacientes). Los síntomas de una reacción alérgica grave pueden incluir:

Dificultad repentina para respirar Dolor u opresión en el pecho Hinchazón de los párpados, cara, labios y lengua Hinchazón y erupción de la piel o “urticaria” en cualquier parte del cuerpo. Colapso

También con poca frecuencia podría darse una disminución de glóbulos blancos, lo cual puede aumentar el riesgo de infección. Los síntomas podrían incluir un dolor agudo de garganta con fiebre alta. Si aparece alguno de estos efectos durante la administración de [Denominación de fantasía], su médico interrumpirá el tratamiento con el medicamento. Si sufre alguno de estos efectos durante el tratamiento con [Denominación de fantasía] administrado por vía oral, interrumpa el tratamiento con [Denominación de fantasía] y solicite inmediatamente consejo médico. Informe a su médico y suspenda el tratamiento con [Denominación de fantasía] si usted experimenta:

trastornos de la respiración o dificultad al respirar de aparición repentina, ataque de tos repentino sin motivo aparente, dolor en el pecho o dolor al respirar (esto podría sugerir la presencia de un coágulo de sangre en el pulmón).

dolores fuera de lo común o dolores en los músculos que pueden durar más de lo esperado (que podrían derivar en problemas de riñón y producir potencialmente daño en los músculos [rabdomiolisis])

Otros efectos adversos son: Frecuentes (afecta a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes):

Bajada de la presión arterial Mareo, pitido o zumbido de oídos Congestión nasal Dolor abdominal Diarrea Náuseas Vómitos Dolor de cabeza Malestar Dolor o reacción en la piel en el punto de inyección

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Poco frecuentes (afecta a entre 1 y 100 de cada 1.000 pacientes)

Problemas de sangrado o de coagulación Latidos lentos del corazón Dificultad o pesadez para respirar Picor en la piel Erupción en la piel Debilidad en los músculos, dolor Edema (inflamación)

Raros (afecta a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes)

Dolor en los brazos, piernas o parte inferior de la espalda, especialmente dolor en pantorrillas y talones tras la realización de esfuerzos.

Disminución de la visión, ojos llorosos Inflamación en los músculos

Muy raros (afecta a menos de 1 de cada 10.000 pacientes) Confusión Convulsiones Delirio Alucinaciones Aumento de la presión en el cráneo que puede producir dolores de cabeza intensos,

alteración en la vista, vómitos, mareos, hormigueo y pinchazos, pérdida de concentración. Accidente cerebrovascular Desvanecimiento.

Frecuencia no conocida:

Disminución de las plaquetas en la sangre que aumenta el riesgo de sangrado o aparición de moratones.

Alteraciones de la función de los riñones Oscurecimiento de la orina, disminución de la cantidad o frecuencia de la orina. Erupción en la piel con pequeñas manchas planas y rojas. Eyaculación seca.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. 5. Conservación de <Medicamento que contiene ácido aminocaproico> [Para completar a nivel nacional] 6. Contenido del envase e información adicional Composición de < Medicamento que contiene ácido aminocaproico > [Para completar a nivel nacional] Aspecto del producto y contenido del envase [Para completar a nivel nacional] Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

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[Para completar a nivel nacional] [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} <{Tel}> <{Fax}> <{e-mail}> [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] Fecha de la última revisión de este prospecto: <{MM/AAAA}> <{mes AAAA}> [Para completar a nivel nacional]