ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/...Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Contenido (Concentración)

ANEXO I

RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS

1

Estado miembro UE/EEE

Titular de la autorización de comercialización

Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica

Vía de administración

Contenido (Concentración)

Austria Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria

Sandimmun - Neoral 10 mg Kapseln

10 mg Cápsulas blandas Vía oral











Sandimmun - Neoral 100 mg/ml - Trinklösung

100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Bélgica N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde Belgium

Neoral - Sandimmun 10 mg

10 mg Cápsulas Vía oral


Neoral-Sandimmun 100 mg


2













Neoral-Sandimmun 100 mg/ml


Bulgaria Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25, 90429 Nuremberg Germany

Sandimmun Neoral 25 mg capsule









Sandimmun Neoral 100 mg/ml oral solution

100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml – 50ml

3






Chipre Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Sandimmun Neoral 25 mg









Sandimmun Neoral Oral Solution 100 mg/ ml


República Checa

Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Prague 4 - Nusle Czech Republic



4






República Checa




República Checa




República Checa


Sandimmun Neoral 100 mg/ml


Dinamarca Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark

Sandimmun Neoral 10 mg Cápsulas blandas Vía oral







5







Sandimmun Neoral 100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Estonia Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Finland






Finlandia Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Finland

Sandimmun Neoral






6







Sandimmun Neoral


Francia Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France

NEORAL


Francia Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France

NEORAL 25 mg Cápsulas blandas Vía oral






NEORAL 100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Alemania Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany

Sandimmun Optoral 10 mg Weichkapseln


7
















Sandimmun Optoral 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen


Grecia Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km)Metamorphosis GR-144 51 Athens Greece

SANDIMMUN NEORAL

25mg/cap Cápsulas blandas Vía oral


SANDIMMUN NEORAL


8







SANDIMMUN NEORAL



SANDIMMUN NEORAL

500mg/5ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Hungría Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Hungary

Sandimmun Neoral 10 mg lágy kapszula








9










Sandimmun Neoral 100 mg/ml belsőleges oldat


Islandia Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej 14 2003 Köbenhavn S Denmark








Irlanda Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Neoral 25 mg Cápsulas blandas Vía oral

10











Neoral 100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Italia Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom




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Letonia Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Finland

Sandimmun Neoral

25 mg mīkstās kapsulas 25 mg Cápsulas blandas Vía oral


Sandimmun Neoral 50 mg mīkstās kapsulas



Sandimmun Neoral 100 mg mīkstās kapsulas


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Lituania Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Finland


Lituania Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo, Finland


Lituania Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Finland


Luxemburgo Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany












13







Sandimmun Optoral 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen


Malta Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Sandimmun Neoral 25mg Cápsulas blandas Vía oral


Sandimmun Neoral

100mg Cápsulas blandas Vía oral


Sandimmun Neoral 100mg/ml

Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Países Bajos Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem The Netherlands

Neoral 25 mg, capsules 25mg Cápsulas blandas Vía oral

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Neoral 100 mg, capsules

100mg Cápsulas blandas Vía oral


Neoral 100 mg/ml, drank

100mg/ml

Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Noruega Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway








15






Polonia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany










Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P-2710-444 Sintra Portugal


16












Rumanía Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany

SANDIMMUN NEORAL capsule moi, 25 mg



SANDIMMUN NEORAL,capsule moi, 50 mg


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SANDIMMUN NEORAL, solutie orala, 100 mg/ml

100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg /ml

Eslovaquia Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague 140 00 Czech Republic










Sandimmun Neoral 100 mg/ml


Eslovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany

Sandimmun Neoral 25 mg mehke kapsule





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Sandimmun Neoral 100 mg/ml peroralna raztopina


España Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Spain

Sandimmun Neoral 25 mg cápsulas blandas









Sandimmun Neoral 100 mg/ml solución oral


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Suecia Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE-183 11 Täby Sweden










Reino Unido Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom

Neoral Soft Gelatin Capsules 10mg


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Neoral Oral solution 100 mg/ml Solución oral Vía oral 100 mg/ml

Anexo II

Conclusiones científicas y motivos para la modificación de las condiciones de la autorización de comercialización

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Conclusiones científicas Resumen general de la evaluación científica de Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) Sandimmun Neoral es una formulación de microemulsión de ciclosporina. La ciclosporina es un potente inmunosupresor que se usa en los trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea en seres humanos para prevenir el rechazo del injerto y la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). También se utiliza en varias afecciones que son, o pueden considerarse, de origen autoinmunitario, (uveítis endógena, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, psoriasis y dermatitis atópica). Al contrario que Sandimmun (formulación oleosa de ciclosporina), Sandimmun Neoral (formulación en microemulsión) aporta una mayor linealidad de la exposición a la ciclosporina, un perfil de absorción más uniforme y menor influencia por la ingesta concomitante de alimentos y por el ritmo diurno. En general, estas propiedades dan lugar a una menor variabilidad intrapaciente en la farmacocinética de la ciclosporina y una mayor correlación entre las concentraciones valle y la exposición total. Debido a estas ventajas adicionales, Sandimmun Neoral se puede administrar con independencia del horario de las comidas. Además, produce una exposición más uniforme a la ciclosporina a lo largo del día y de un día a otro siguiendo una pauta de mantenimiento. Sandimmun Neoral se registró primero en Alemania en febrero de 1993 y en la UE se presenta en cápsulas de gelatina blanda de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y en solución oral de 100 mg/ml. Sandimmun Neoral se registró por primera vez en Suiza en diciembre de 1982; este registro se basó en los datos de eficacia y de seguridad obtenidos de estudios clínicos realizados con la formulación oleosa (Sandimmun). Para apoyar el registro, se han efectuado estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos complementarios, así como ensayos no clínicos con el medicamento Sandimmun Neoral. En la Unión Europea (UE), Sandimmum y Sandimmun Neoral se han registrado por procedimientos nacionales. Sandimmun Neoral se presenta como Sandimmun Neoral cápsulas de gelatina blandas (10 mg, 25 mg, 50 mg y 100 mg) y Sandimmun Neoral solución oral, 100 mg/ml. Sandimmun se presenta como Sandimmun cápsulas de gelatina blandas (25 mg, 50 mg y 100 mg), Sandimmun 100 mg/ml solución oral y Sandimmum concentrado 50 mg/ml para solución para perfusión. No todas las concentraciones y formas farmacéuticas están registradas en todos los países ni tampoco están aprobadas todas las indicaciones en todos los países. En octubre de 2010, Sandimmun Neoral se ha incluido en la lista de productos para la armonización del Resumen de las Características del Producto (RCP), requerida por el CMD(h) de conformidad con el apartado 2 del artículo 30 de la Directiva 2001/83/CE y sus modificaciones. A causa de las decisiones nacionales divergentes adoptadas por los Estados miembros (EM) respecto a la autorización de Sandimmun Neoral (y sus denominaciones asociadas), la Comisión Europea (CE) notificó a la secretaría de la EMA/CHMP un procedimiento de arbitraje oficial de conformidad con el artículo 30, apartado 2, de la Directiva 2001/83/CE y sus modificaciones con el fin de resolver las divergencias entre los RCP de Sandimmun Neoral autorizados en cada país y en toda la UE/EEE. Aspectos clínicos

Para conseguir un RCP armonizado, el TAC usó los textos comunes a los RCP nacionales de la mayoría de los Estados miembros y la ficha técnica (CDS) del TAC para Sandimmun Neoral (de fecha 13 de febrero de 2012), así como todos los estudios existentes y las referencias bibliográficas presentados. También se usaron el perfil de seguridad básico (CSP) acordado del último procedimiento compartido del informe periódico de seguridad actualizado 13 (EE/H/PSUR/0007/001) y el EPAR del procedimiento pediátrico basado en el artículo 45 (CZ/W/04/pdWS/01, 2010). Se han considerado varios problemas de falta de armonía en la información sobre el producto del siguiente modo:

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Sección 4.1. Indicaciones terapéuticas

Indicaciones relacionadas con trasplantes

Trasplante de órganos sólidos: De acuerdo con la estrategia general mencionada anteriormente, el TAC ha propuesto un texto para las indicaciones que ya está aprobado en la forma propuesta en 21 fichas técnicas nacionales en la UE. El CHMP cuestionó la justificación del TAC con respecto a la lista de trasplantes de órganos especificados en la indicación. El TAC acordó con el CHMP que en la sección 4.1 no se mencionase ningún trasplante de órganos específico excepto cuando no sea adecuado su uso. El texto se revisó en consecuencia. Con respecto al tratamiento del rechazo, las principales reservas reflejadas por el CHMP estaban relacionadas con el cambio desde tacrolimus, el tratamiento de los rechazos humorales con ciclosporina y en caso de daño crónico por aloinjertos, ya que este se ha considerado como rechazo crónico. El CHMP solicitó al TAC que recopilara todos los datos disponibles sobre el cambio a ciclosporina en caso de rechazo con cualquier otro agente inmunosupresor, no solo tacrolimus. El TAC abordó esta reserva; según los datos presentados, el CHMP estuvo de acuerdo con el TAC en que la práctica común es cambiar a otro agente en caso de rechazo. Por último, también se trató la inclusión del término rechazo «celular», ya que el diagnóstico de los episodios de rechazo humoral es controvertido. El CHMP opina que introducir Sandimmun Neoral para el tratamiento del rechazo es más adecuado para el rechazo celular que para el humoral debido al mecanismo de acción de los CNI. El TAC está de acuerdo con la opinión del CHMP. El texto propuesto se revisó y acordó en consecuencia.

Trasplante de médula ósea (TMO) Todos los Estados miembros, a excepción de Noruega, han aprobado la indicación para el trasplante de médula ósea y la EICH. La eficacia de la ciclosporina se ha demostrado en receptores de trasplante de médula ósea (TMO) en ocho estudios realizados en Europa y EE. UU. con un total de 227 pacientes. Se efectuaron siete ensayos para la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y un ensayo para el tratamiento de la EICH aguda. El TAC opina que la eficacia de la ciclosporina en el trasplante de médula ósea y la EICH ha quedado adecuadamente demostrada con los datos de la SAC original, los estudios clínicos publicados y el uso clínico extenso. Sin embargo, el CHMP cuestionó la relación riesgo/beneficio de la ciclosporina en la «prevención del rechazo de injertos en el trasplante de médula ósea»: el CHMP solicitó al TAC que presentara datos que confirmaran una relación riesgo/beneficio favorable de la ciclosporina en términos de frecuencia de fracaso de los injertos de células madre/injertos, además de la relación riesgo/beneficio del tratamiento de acondicionamiento. En su respuesta, el TAC confirmó que los datos de estos estudios, así como la gran experiencia clínica, respaldan la indicación de «Prevención del rechazo de injertos» para la ciclosporina. El CHMP está de acuerdo con la postura del TAC. Además, el CHMP también ha solicitado una aclaración de la relación riesgo/beneficio de la ciclosporina en la prevención del rechazo de injertos en el trasplante de células madre no mieloablativo; el CHMP revisó la postura del TAC y consideró innecesario especificar el trasplante de células madre mieloablativo frente a no mieloablativo en la indicación de ciclosporina. Por último, el CHMP también solicitó al TAC que debatiera si el título «trasplante de médula ósea» se debe actualizar a «trasplante alogénico de células madre», es decir, con independencia de la fuente (externa al huésped) de las células madre y de los blastos. El TAC abordó las reservas del CHMP; el CHMP opina que la experiencia clínica respalda los añadidos propuestos en la indicación. Se acordó un texto acorde al mismo. Indicaciones no relacionadas con trasplantes

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Uveítis endógena El texto propuesto por el TAC para la indicación en la uveítis y la uveítis de Behçet está aprobado en 14 países de la UE. Se han revisado de los expedientes originales de Sandimmun de los principales mercados, por ejemplo Francia, EE.UU. y el Reino Unido, que contienen los resultados clínicos de un total de 15 estudios internacionales. El expediente de Sandimmun se usó de base para la revisión, ya que el expediente complementario que respalda la aprobación de la nueva formulación de la ciclosporina (Sandimmun Neoral) se basó en la evaluación farmacocinética que demostró equivalencia entre las dos formas de ciclosporina (la formulación oleosa frente a la formulación en microemulsión). También se examinaron y se revisaron los estudios presentados para las renovaciones de la autorización de comercialización en la UE. En el momento de la presentación de la formulación oleosa de ciclosporina, Sandimmun, en 1987, se disponía de un resumen exhaustivo de los datos clínicos sobre la uveítis endógena (Nussenblatt 1987). Con el fin de evaluar la eficacia de la ciclosporina en el tratamiento de la uveítis posterior e intermedia con riesgo de pérdida de visión, se llevaron a cabo dos tipos de estudios: abiertos y enmascarados con control. El CHMP observó que la mayoría de los pacientes se beneficiaba del tratamiento con la ciclosporina en todos los informes. Aunque algunos pacientes experimentaron reacciones adversas (por lo general, nefrotoxicidad, hipertensión y trastornos metabólicos), el CHMP observó que estas reacciones eran muy conocidas y que podían tratarse modificando la dosis. A partir de los datos aportados y de otros datos publicados, el CHMP concluyó que la relación riesgo/beneficio para la ciclosporina en el tratamiento de la uveítis refractaria endógena, incluida la uveítis de Behçet, es favorable. Además, el CHMP planteó preguntas sobre el riesgo de empeoramiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Behçet por la ciclosporina. Según los datos bibliográficos y complementarios, el TAC opina que los datos presentados apoyan la relación riesgo/beneficio favorable de la indicación al tiempo que recomienda el uso de la ciclosporina como tratamiento sistémico, tanto para la uveítis no infecciosa como para las manifestaciones oculares de la enfermedad de Behçet en pacientes sin manifestaciones neurológicas. Se acordó un texto acorde al mismo.

Síndrome nefrótico (SN) El texto para la indicación propuesta por el TAC para el síndrome nefrótico está aprobado en 16 países de la UE. La eficacia de Sandimmun (formulación oleosa de ciclosporina) se ha demostrado en 4 estudios aleatorizados controlados y 5 no controlados. Los resultados clínicos de estos 9 estudios clínicos se analizaron usando una combinación de datos de todos los estudios (controlados y no controlados). En paralelo a estos 9 estudios efectuados, se tuvieron que interrumpir prematuramente 2 estudios multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo, y 1 estudio multicéntrico, en los que se comparaban ciclosporina y ciclofosfamida en pacientes resistentes a los esteroides, por falta de pacientes adecuados que hubieran otorgado el consentimiento para recibir un placebo o un agente citostático. También se aportaron datos en niños de estudios controlados y no controlados. En el momento de la presentación, los pacientes de 17 años de edad como máximo se consideraron «niños». A la luz del anterior conjunto de datos, el CHMP consideró que la eficacia de Sandimmun (formulación oleosa de ciclosporina) se había demostrado en 4 estudios aleatorizados controlados y 5 no controlados, además de en estudios efectuados en pacientes pediátricos. Además, en ensayos recientes, se ha confirmado el beneficio de Sandimmun Neoral en diferentes formas del síndrome nefrótico en niños y adultos.

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No obstante, el CHMP tenía reservas sobre el hecho de que la indicación actual era demasiado amplia, ya que el uso en la glomerulonefritis secundaria era controvertido. Por tanto, el CHMP solicitó al TAC que justificara la relación riesgo/beneficio favorable para todas las afecciones nefróticas a excepción de la glomerulonefritis de cambios mínimos primaria, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria o la glomerulonefritis membranosa primaria. El CHMP opina que la indicación debe limitarse a los casos de glomerulonefritis primaria como se ha especificado anteriormente. El TAC estuvo de acuerdo con la opinión del CHMP y se acordó un texto en consecuencia.

Artritis reumatoide (AR) El texto para la indicación propuesta por el TAC para la artritis reumatoide está aprobado en 13 países de la UE. La justificación aportada por el TAC para la indicación propuesta se basó en los siguientes datos: en el estudio piloto inicial en artritis reumatoide activa, se utilizó una dosis de 10 mg/kg/día, la mitad de la dosis empleada en el trasplante de órganos sólidos en ese momento. El prometedor beneficio se vio descompensado por la disfunción renal y la hipertensión. Posteriormente, en estudios con dosis menores, se demostró una relación riesgo/beneficio más favorable. En los ensayos europeos doble ciego controlados, se usaron 5 mg/kg/día, lo que permitió un ajuste descendente de la dosis para encontrar la máxima tolerada. La disfunción renal superior al umbral crítico, definido como un incremento del nivel de creatinina en un 30-50 % con respecto al valor basal, fue menos problemática cuando la dosis inicial era de 2,5 mg/kg/día. Los grupos de control usaban un placebo o azatioprina o D-penicilamina. Estos datos, junto con la experiencia con ciclosporina en otras enfermedades no relacionadas con trasplantes, ayudaron a diseñar los cuatro ensayos pivotales doble ciego y controlados con placebo realizados con Sandimmun (SIM) en la AR grave en EE. UU. y Canadá. El TAC presentó, respectivamente, los resultados de eficacia clínica de los estudios de EE. UU. y Canadá y, después, de los estudios europeos. La artritis reumatoide es una indicación terapéutica aprobada en todos los países de la UE. La ciclosporina se ha estudiado extensamente en varios ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide en los que el tratamiento convencional es ineficaz o inadecuado, así como en muchos estudios publicados que informan sobre el uso de la ciclosporina en esta indicación. El CHMP considera que los datos disponibles confirman el uso de la ciclosporina en la indicación siguiente: «Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave».

Psoriasis La psoriasis es una indicación terapéutica aprobada en todos los países de la UE. Según el exhaustivo resumen de datos clínicos sobre la psoriasis y las referencias aportadas por el TAC, el CHMP considera aceptables los argumentos presentados por el TAC y, por consiguiente, acepta los textos que este propone.

Dermatitis atópica El TAC ha propuesto el texto siguiente para esta indicación: «Sandimmun Neoral está indicado en pacientes con dermatitis atópica grave cuando se requiera una terapia sistémica». El texto para la indicación propuesta por el TAC para la dermatitis atópica se ha aprobado en 15 países de la UE. La ciclosporina se ha estudiado en varios ensayos clínicos de dermatitis atópica, aunque los estudios se consideran pequeños según los criterios modernos. Quince países de la UE ya tienen exactamente la ficha propuesta y, para aquéllos que no la tienen, las variaciones no se consideran grandes. Por tanto, según el resumen de datos clínicos sobre dermatitis atópica y las referencias aportadas por el TAC, el CHMP considera aceptables los argumentos presentados por el TAC y, por consiguiente, acepta los textos mencionados anteriormente.

Anemia aplásica

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La indicación de anemia aplásica solo está aprobada en Francia. Como se recoge en las actas de la reunión previa al arbitraje mantenida el 27 de julio de 2011 sobre cómo plantear la armonización de las fichas técnicas, la Agencia acordó con el TAC la propuesta de usar el texto del RCP común a la mayoría de los Estados miembros, las fichas técnicas de Sandimmun y Sandimmun Neoral, justificadas por la revisión de los estudios existentes y las referencias bibliográficas. De conformidad con este acuerdo, el TAC no incluyó la indicación de anemia aplásica en la ficha armonizada de Sandimmun y Sandimmun Neoral, ya que esta indicación solo está aprobada en uno de 27 Estados miembros y no está recogida en las CDS de Sandimmun y Sandimmun Neoral. El CHMP respalda esta propuesta. Sección 4.2. Posología y forma de administración Esta sección contiene partes generales y subsecciones distintas para cada indicación. A continuación se revisa la totalidad de la sección 4.2, subsección por subsección. Posología: El TAC ha propuesto el texto siguiente para la posología: «Los intervalos de dosis indicados para la administración oral son solo orientativos. Las dosis diarias de Neoral se deben administrar siempre divididas en dos tomas». El CHMP respalda la frase del TAC «Los intervalos de dosis indicados para la administración oral son solo orientativos». No obstante, el CHMP solo respaldó en parte la frase «Las dosis diarias de Neoral se deben administrar siempre divididas en dos tomas», ya que debe omitirse la palabra «siempre» (en algunos casos puede ser necesario fraccionar la dosis del medicamento en tres tomas diarias). Además, el CHMP solicitó al TAC que especificara en el RCP si Sandimmun/Sandimmun Neoral debe administrarse con o sin alimentos, o si la administración debe realizarse con independencia de la ingesta concomitante de alimentos. Considerando la estrecha ventana terapéutica para la ciclosporina, el CHMP solicitó al TAC que considerara la ingesta de la ciclosporina con el fin de reducir la variabilidad intraindividual. El TAC reconoció que los alimentos afectan a la absorción de la ciclosporina tanto a partir de la formulación de Sandimmun como, en menor medida, a partir de la formulación de Sandimmun Neoral. El TAC indicó en su serie de respuestas que, posiblemente, los cambios absolutos se consideren pequeños, pero que, a la vista de la estrecha ventana terapéutica de la ciclosporina, sería preferible una administración del medicamento normalizada en relación con los alimentos con el fin de reducir la variabilidad intraindividual. Por tanto, el TAC ha aceptado revisar el texto, recomendando la administración de Sandimmun Neoral con una pauta uniforme en cuanto a la hora del día y en relación con las comidas, del siguiente modo: «Las dosis diarias de Sandimmun/Sandimmun Neoral siempre se deben administrar divididas en dos tomas distribuidas uniformemente a lo largo del día, tomadas a la misma hora del día, por ejemplo por la mañana y por la noche. Se recomienda administrar Sandimmun Neoral con una pauta uniforme en cuanto a la hora del día y en relación con las comidas». El CHMP respaldó este texto. Por último, partiendo de la base de que la ciclosporina es un principio activo potente asociado a importantes reservas de seguridad, el CHMP opinó que en la sección sobre la posología se debe indicar claramente que el tratamiento con Sandimmun/Sandimmun Neoral debe estar a cargo de especialistas en el área terapéutica correspondiente; en consecuencia, se acordó un texto general, que se incluyó en la sección 4.2. Vigilancia general de la posología El CHMP opinó que faltaba un mensaje general sobre la importancia de la vigilancia para guiar la posología. Este tipo de información concuerda con los RCP de varios Estados miembros. El CHMP planteó reservas por el hecho de que el TAC había propuesto diferentes estrategias de vigilancia para las poblaciones sometidas a trasplante o no sometidas a trasplante, ignorando la determinación de los niveles en sangre en las indicaciones distintas a los trasplantes. En respuesta a la

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petición del CHMP, el TAC adaptó la información añadiendo cuidadosas referencias a las opciones de determinación de los niveles en sangre para indicaciones que no son trasplantes y subrayando adicionalmente los protocolos de actuación para las indicaciones relacionadas con los trasplantes. Este enfoque fue aceptable para el CHMP y, en consecuencia, se acordaron los textos de las secciones 4.2 y 4.4. Indicaciones relacionadas con trasplantes: El TAC propuso dos textos diferentes para cada uno de los párrafos sobre trasplantes:

Trasplante de órganos sólidos

Partiendo del texto aprobado con mayor frecuencia en los Estados miembros de la UE y la versión reciente de la ficha técnica (CDS) de la empresa, fechada el 13 de febrero de 2012, el TAC propuso un texto ya aprobado en 13 Estados miembros de la UE. En los estudios originales de Sandimmun, se han utilizado dosis iniciales en el intervalo de 14-18 mg/kg/día, que se redujeron posteriormente a una dosis de mantenimiento en el intervalo de 6-10 mg/kg/día. La administración se inició en las 2-20 horas anteriores a la intervención. Basándose en que los valores de Cmáx y AUC alcanzados con Sandimmun Neoral fueron más elevados que con Sandimmun, las dosis individualizadas resultantes de Sandimmun Neoral fueron, de media, menores que las de Sandimmun. Por tanto, este hecho apoya la utilización de las dosis menores propuestas para Sandimmun Neoral en el RCP propuesto. No obstante, ya que los estudios incluidos en el expediente original de Sandimmun son antiguos y, por consiguiente, la posología basada en estos datos es obsoleta en comparación con las diferentes pautas para trasplante usadas hoy en día, el CHMP opinó que la dosis también se debe guiar mediante la vigilancia de los niveles en sangre de la ciclosporina. El TAC aceptó la opinión del CHMP y, por consiguiente, revisó en consecuencia el texto de la posología en la indicación relacionada con trasplantes de órganos sólidos.

Trasplante de médula ósea

El TAC aportó información exhaustiva, incluyendo la posología empleada en estudios clínicos que apoyaron la aprobación de Sandimmun y Sandimmun Neoral en las indicaciones relacionadas con el trasplante de médula ósea. Después de analizar el conjunto de datos, el CHMP aceptó la posología propuesta en la indicación relacionada con el trasplante de médula ósea tal como estaba aprobada en 16 Estados miembros de la UE. Indicaciones no relacionadas con trasplantes: El TAC ha propuesto un nuevo texto general para introducir el párrafo sobre indicaciones no relacionadas con trasplantes como recomendación general. El CHMP estuvo de acuerdo con que era relevante incluir la información general aplicable a todas estas indicaciones. No obstante, el CHMP consideró que este párrafo debía complementarse con las recomendaciones de realizar más controles (por ejemplo de la función hepática, de los niveles de bilirrubina, de electrolitos en suero y de la tensión arterial) y que es preferible usar la tasa de filtración glomerular determinada mediante un procedimiento fiable y reproducible en lugar de los niveles de creatinina en suero. Adicionalmente, además de una monitorización más exhaustiva de la función renal, el CDMP opinó que en estas indicaciones también era importante una vigilancia ocasional de los niveles de ciclosporina en sangre. El TAC propuso el texto acorde con el fin de incluir estas recomendaciones realizadas por el CHMP. Por último, el TAC recomendó la administración oral en indicaciones no relacionadas con trasplantes debido a la falta de datos y al riesgo de reacciones anafilácticas con el uso intravenoso; el CHMP estuvo de acuerdo. No obstante, en caso de que exista una incapacidad más prolongada para usar ciclosporina oral, se deberá considerar el uso de la ciclosporina IV con la condición de que se tomen precauciones para administrar una dosis IV adecuada. Por consiguiente, el TAC propuso un texto para abordar esta cuestión que el CHMP aceptó.

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Además de este párrafo de introducción sobre las indicaciones no relacionadas con trasplantes, el TAC propuso una posología para cada una de ellas (es decir, uveítis endógena, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica). Basándose en la evaluación de la propuesta del TAC, las respuestas a la LoQ y la LoOI, y después del debate del Comité, el CHMP acordó un texto armonizado de la sección 4.2 en consonancia para las indicaciones no relacionadas con trasplantes. Cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral El TAC propuso un texto para las recomendaciones relacionadas con el cambio entre Sandimmun y Sandimmun Neoral de acuerdo con el texto aprobado en 9 países. Dado que no todos los países disponen de dicho texto, este se ha incluido en sus fichas nacionales y, como en algunos países solo está disponible Sandimmun Neoral, el TAC recomendó acortar el texto propuesto. El CHMP estuvo de acuerdo con este argumento y revisó debidamente el texto. Cambio entre las formulaciones de ciclosporina oral El texto propuesto por el TAC ya está aprobado en 24 países y en varios países más la información es muy parecida. El TAC ha considerado que la información incluida en la ficha armonizada propuesta proporcionaba información relevante al médico que realiza la prescripción para optimizar el tratamiento de los pacientes. No obstante, a la luz de las reservas del CHMP, el TAC revisó y acortó el texto propuesto inicialmente para llegar a un texto final que fue respaldado por el CHMP. Poblaciones especiales En cuanto a la sección de «indicaciones no relacionadas con trasplantes», el TAC propuso asimismo una posología para cada una de las poblaciones especiales (es decir, pacientes con insuficiencia renal, pacientes con insuficiencia hepática, población pediátrica y población de personas de edad avanzada). Según la evaluación de la propuesta del TAC, las respuestas a la LoQ y la LoOI, y después del debate del Comité, el CHMP acordó en consonancia un texto armonizado para la sección 4.2 para las poblaciones especiales. Forma de administración El TAC propuso el texto relativo a la forma de administración oral aprobado en 12 países de la UE. El CHMP consideró el texto propuesto aceptable. Secciones 4.3 a 4.9. Desde «Contraindicaciones» a «Sobredosis» El enfoque adoptado por el TAC para elaborar una propuesta de RCP armonizado en cuanto a sus secciones de seguridad (secciones 4.3 a 4.9) fue partir de la ficha técnica (CDS) del TAC recientemente actualizada de Sandimmun Neoral, de fecha 13 de febrero de 2012 (como justifica una revisión de los estudios existentes presentados e identificados en las referencias bibliográficas) y el perfil de seguridad básico (CSP) finalizado del último procedimiento compartido del informe periódico de seguridad actualizado 13 (EE/H/PSUR/0007/001). De conformidad con las directrices de la UE sobre la aplicación del resultado de un procedimiento compartido del informe periódico de seguridad actualizado, los 29 países de la UE han presentado, en un plazo de 4 meses tras la emisión del CSP, una modificación para llevar a la práctica el CSP acordado. Debido a que en febrero de 2011 la comunidad de la UE había acordado una ficha armonizada mediante el procedimiento compartido del informe periódico de seguridad actualizado 13, la postura del TAC era utilizar todo el CSP acordado (es decir, sin ningún cambio posterior). En noviembre de 2011, se inició una revisión completa de la ficha de la empresa (las CDS de ambos productos Sandimmun y Sandimmun Neoral). Como resultado de esta revisión completa, las dos CDS finalizaron con una fecha de emisión de 13 de febrero de 2012. En este contexto, el TAC realizó una comparación exhaustiva de la información del CSP acordado de febrero de 2011 y de las secciones de seguridad de las nuevas CDS emitidas. Para garantizar que la información de seguridad básica de las CDS actualizadas concuerde con la información del CSP acordado, el TAC ha propuesto considerar incluir la información sobre seguridad recién incorporada en la CDS en el CSP acordado y, por tanto,

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en las secciones relacionadas con la seguridad del RCP de la UE armonizado. De manera que, la ficha armonizada para la sección de seguridad del RCP propuesta por el TAC se realizó en función del CSP acordado y se reforzó con información recién añadida de la revisión completa de las fichas del TAC (CDS). El CHMP está de acuerdo con el enfoque adoptado por el TAC. Sección 4.3. Contraindicaciones Como se ha indicado anteriormente, el TAC propuso el siguiente texto para el párrafo mencionado anteriormente basado en los textos usados en las CDS y los CSP. La ciclosporina está contraindicada para algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) debido a su potencial inhibidor del CYP3A4 y/o la P-gp de la ciclosporina. El TAC debatió la necesidad de incluir una contraindicación de las estatinas para la ciclosporina y la necesidad de indicar otras contraindicaciones para otros medicamentos/preparados vegetales. El CHMP consideró que el uso de productos a base de Hypericum perforatum (hierba de San Juan) en el tratamiento de una depresión leve no contrarrestaba el riesgo de rechazo agudo de un órgano causado por inducción de la hierba de San Juan; el CHMP solicitó la introducción de la correspondiente contraindicación. No obstante, sobre los inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas), el CHMP acordó que no se podía justificar una contraindicación estricta, pero que se debe reforzar la información de la sección 4.4. Además, el CHMP consideró que los sustratos del CYP3A4 y/o la P-gp cuyos niveles elevados en plasma se asocian a problemas de seguridad graves no se deben combinar con la ciclosporina (por ejemplo, dabigatrán etexilato, bosentán, aliskireno). El TAC aceptó incluir la contraindicación mencionada anteriormente. Se acordó un texto acorde al mismo. Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Con respecto a los párrafos concernientes a Supervisión médica, linfomas y otras neoplasias, Geriatría, Hiperpotasiemia, Hipomagnesiemia e Hiperuricemia y Excipientes especiales, el TAC propuso el texto del CSP como texto armonizado del RCP. El CHMP aceptó el texto propuesto por el TAC. En referencia a las subsecciones sobre Infecciones, Toxicidad renal y hepatotoxicidad, Control de los niveles de ciclosporina en pacientes trasplantados, Hipertensión, Incremento de los niveles de lípidos, Vacunas con microorganismos vivos atenuados e Interacciones, el TAC propuso textos que se debatieron y repasaron exhaustivamente a petición del CHMP. De un modo similar a la sección 4.2, el CHMP y el TAC trataron y acordaron los textos de cada una de las subsecciones para las diferentes indicaciones no relacionadas con trasplantes. Sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El TAC propuso textos para las subsecciones «Interacciones con los alimentos, Interacciones con otros medicamentos, Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina, Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina, Otras interacciones farmacológicas relevantes, Recomendaciones, Población pediátrica y Otras interacciones farmacológicas relevantes». El TAC propuso el texto del CSP como el texto del RCP armonizado para todas las secciones a excepción del texto adicional sobre interacciones con bosentán/ambrisentán y antibióticos del grupo de las antraciclinas. El CHMP no aceptó el texto propuesto por el TAC en esta sección. El CHMP proporcionó al TAC una propuesta detallada con una estructura más clara y propuso la revisión de los textos en consonancia. El CHMP también solicitó al TAC que proporcionara información más detallada que pudiera ayudar a

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ajustar las dosis. Por último, el CHMP opinó que sería útil añadir a las listas otros fármacos que interaccionan con el medicamento según una investigación actualizada. Finalmente, también se solicitó al TAC que actualizara esta sección con más información sobre el potencial de la ciclosporina de inhibir otros transportadores distintos a la P-gp. El TAC proporcionó los datos y aclaraciones solicitados correspondientes. Por consiguiente, se acordó un texto armonizado. Sección 4.6. Embarazo y lactancia El TAC propuso un texto que el CHMP aceptó, a excepción de un comentario secundario, que el TAC tuvo en cuenta después. Se acordó un texto acorde al mismo. Sección 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas El TAC propuso armonizar el texto del RCP junto con el CSP acordado. El CHMP aceptó el texto propuesto por el TAC. Sección 4.8. Reacciones adversas El TAC propuso textos para las subsecciones «Resumen del perfil de seguridad, Dosis/efectos secundarios, Infecciones e infestaciones y neoplasias, Otras reacciones adversas de la experiencia posterior a la comercialización». Con respecto a la subsección Resumen del perfil de seguridad, el TAC propuso incluir un resumen general de las principales reacciones adversas más frecuentes en los ensayos clínicos. El CHMP aceptó el añadido propuesto por el TAC. Con respecto a las subsecciones «Dosis/efectos secundarios, Infecciones e infestaciones y neoplasias, Otras reacciones adversas de la experiencia posterior a la comercialización», el TAC propuso uniformar el texto del RCP armonizado con el CSP acordado. El CHMP está de acuerdo con este enfoque y con los textos relacionados propuestos por el TAC. Con respecto a los textos contenidos en la subsección Resumen tabulado de las reacciones adversas, el TAC realizó una revisión completa de la tabla de reacciones adversas y cambió muchas de las cifras de frecuencia, en la mayoría de los casos debido a que varias reacciones adversas procedían de datos posteriores a la comercialización y faltaba un denominador para la estimación de una frecuencia. Al revisar la propuesta del TAC, a la luz de las guías para RCP, el CHMP consideró que la categoría «no conocida» debe usarse únicamente en casos excepcionales; se solicitó al TAC que siguiera la clasificación de acuerdo con el CSP a menos que estuviera adecuadamente justificado. Más específicamente, considerando los datos sobre las frecuencias de las reacciones adversas en los ensayos clínicos, el CHMP solicitó al TAC que indicara las razones para establecer frecuencias diferentes a las que habían sido calculadas y, por consiguiente, se realizaron propuestas con respecto a algunas reacciones adversas, como, por ejemplo, hiperglucemia, cefalea, migraña, molestias abdominales e hiperplasia gingival. El TAC aceptó la propuesta de modificar las reacciones adversas tal como indicó el CHMP. También se introdujeron otros cambios, incluyendo varias propuestas de disminución del grado; el CHMP solicitó justificaciones que el TAC aportó después. Además, el TAC aclaró, según lo solicitado, la razón por la cual no se han incluido en la tabla de reacciones adversas la conjuntivitis, la depresión y la pérdida de audición. Por consiguiente, el TAC propuso un texto revisado que el CHMP aceptó. Por último, en esta sección, el TAC propuso dos añadidos con el formato de dos nuevas subsecciones sobre Nefrotoxicidad aguda y crónica y Población pediátrica. Estos apartados no estaban incluidos en el CSP. El CHMP opinó que el texto propuesto es pertinente y, por tanto, aceptó los textos propuestos por el TAC.

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Sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas El TAC propuso textos de acuerdo con la estrategia general adoptada para proponer un texto armonizado basado en la ficha técnica aprobada con mayor frecuencia en la comunidad de la UE. Por consiguiente, el CHMP aceptó el enfoque adoptado por el TAC. No obstante, el CHMP considera que los datos de uso en niños con síndrome nefrótico deben incluirse bajo el epígrafe Población pediátrica. El TAC abordó esta cuestión y se acordó un texto. Además, el CHMP solicitó al TAC que proporcionara una justificación clara de las ligeras diferencias en la descripción de la sección de farmacodinamia en las versiones de los RCP de Sandimmun (tanto oral como en inyección) frente a Sandimmun Neoral. El TAC acordó corregirla y propuso un texto para Sandimmum y Sandimmum Neoral, que aceptó el CHMP. Sección 5.2. Propiedades farmacocinéticas El TAC propuso textos para las subsecciones «Absorción, Distribución, Biotransformación y eliminación, Poblaciones especiales y Población pediátrica» basadas en un texto armonizado ya aprobado en 13 países de la UE. El texto propuesto por el TAC concordaba con la estrategia general adoptada para proponer un texto armonizado basado en la ficha aprobada con mayor frecuencia en la comunidad de la UE. El CHMP respaldó dicho texto a excepción de algunos aspectos sobre los que solicitó aclaraciones, aportadas después por el TAC con datos complementarios. El TAC dedicó la totalidad de la subsección a una comparación entre Sandimmun y Sandimmun Neoral, que se respaldó debido a que es de interés en los Estados en los que se usan ambas formulaciones. Sección 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad El TAC propuso un texto que estaba aprobado en entre 18 y 24 Estados miembros, dependiendo de las subsecciones. Aunque el texto propuesto ya estaba aprobado en la mayoría de los países de la UE, el CHMP opina que es necesaria alguna modificación estructural del texto. Además, dado que, desde un punto de vista no clínico, la ciclosporina es un compuesto muy conocido, el CHMP solicitó al TAC que eliminara el apartado concerniente a los datos de seguridad clínica sobre la presentación de neoplasias malignas. El TAC abordó los puntos planteados por el CHMP y propuso un texto final para esta sección que el CHMP aceptó. Sección 6.3. Periodo de validez El CHMP solicitó al TAC que aclarara la discrepancia en el periodo validez; el CHMP tenía reservas sobre los diferentes periodos de validez. El TAC explicó que los periodos de validez no estaban armonizados y propuso seguir la posición más segura para Sandimmun (fijar un periodo de 36 meses) y el último periodo reducido para Sandimmun Neoral aprobado en los países de la UE mediante un procedimiento de modificación. El CHMP estuvo de acuerdo con la propuesta del TAC. Sección 6.4. Precauciones especiales de conservación El TAC confirmó que las condiciones de conservación de los RCP de Sandimmun Neoral cápsulas de gelatina blandas y soluciones orales ya son acordes a los requisitos fijados por las Guías sobre la Declaración de las Condiciones de Conservación (CPMP/QWP/609/96/Rev 2, fecha 19 de noviembre de 2007).

Recomendación

En conclusión, según la evaluación de la propuesta del TAC, las respuestas a la LoQ y la LoOI y tras los debates del Comité, el CHMP acordó y adoptó juegos de documentos de información sobre el

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producto armonizados para las diversas presentaciones de Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas. Basándose en lo anterior, el CHMP considera que la relación riesgo/beneficio de Sandimmun Neoral es favorable y que se pueden aprobar los textos armonizados de la información sobre el producto.

Motivos para la modificación del resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto

Considerando que: el objeto del arbitraje era la armonización del resumen de las características del producto, el

etiquetado y el prospecto;

se han revisado el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto propuestos por el/los titular(es) de las autorizaciones de comercialización según la documentación presentada y el debate científico en el seno del Comité

el CHMP ha recomendado la modificación de las autorizaciones de comercialización, cuyo resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto se incluyen en el Anexo III para Sandimmum y denominaciones asociadas (Ver Anexo I).

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ANEXO III

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO, ETIQUETADO Y PROSPECTO

Nota: Esta ficha técnica o resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto es la versión válida en el momento de la Decisión de la Comisión. Después de la Decisión de la Comisión las Autoridades Nacionales Competentes actualizarán convenientemente la información del producto.

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 10 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 25 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 50 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 100 mg cápsulas blandas [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 10 mg de ciclosporina. Excipientes con efecto conocido: Etanol: 10 mg/cápsula. Sandimmun Neoral cápsulas blandas contiene 11,8% v/v etanol (9,4% m/v). Propilenglicol: 10 mg/cápsula. Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado: 40,5 mg/cápsula. Cada cápsula contiene 25 mg de ciclosporina. Excipientes con efecto conocido: Etanol: 25 mg/cápsula. Sandimmun Neoral cápsulas blandas contiene 11,8% v/v etanol (9,4% m/v). Propilenglicol: 25 mg/cápsula. Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado: 101,25 mg/cápsula. Cada cápsula contiene 50 mg de ciclosporina. Excipientes con efecto conocido: Etanol: 50 mg/cápsula. Sandimmun Neoral cápsulas blandas contiene 11,8% v/v etanol (9,4% m/v). Propilenglicol: 50 mg/cápsula. Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado: 202,5 mg/cápsula. Cada cápsula contiene 100 mg de ciclosporina. Excipientes con efecto conocido: Etanol: 100 mg/cápsula. Sandimmun Neoral cápsulas blandas contiene 11,8% v/v etanol (9,4% m/v). Propilenglicol: 100 mg/cápsula. Hidroxiestearato de macrogolglicerol/Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado: 405,0 mg/cápsula. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas blandas Cápsulas de gelatina blanda ovaladas, de color blanco-amarillento, con la impresión “NVR 10” en rojo. Cápsulas de gelatina blanda ovaladas, de color gris-azulado, con la impresión “NVR 25mg” en rojo. Cápsulas de gelatina blanda oblongas, de color blanco-amarillento, con la impresión “NVR 50mg” en rojo. Cápsulas de gelatina blanda oblongas, de color gris-azulado, con la impresión “NVR 100mg” en rojo. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Indicaciones en trasplantes Trasplante de órgano sólido Prevención del rechazo del injerto tras un trasplante de órgano sólido. Tratamiento del rechazo celular en pacientes trasplantados que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores.

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Trasplante de médula ósea Prevención del rechazo del injerto tras un trasplante alogénico de médula ósea y células madre. Prevención o tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Otras indicaciones Uveítis endógena Tratamiento de la uveítis intermedia o posterior con riesgo de pérdida de visión de etiología no infecciosa en pacientes en los que ha fallado el tratamiento convencional o causó efectos secundarios inaceptables. Tratamiento de la uveítis de la enfermedad de Behçet con ataques inflamatorios repetidos involucrando la retina en pacientes sin manifestaciones neurológicas. Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico secundario a enfermedades glomerulares primarias tales como nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa, en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a los mismos. Sandimmun Neoral puede utilizarse para inducir y mantener remisiones. También puede utilizarse para mantener la remisión inducida por esteroides, permitiendo la retirada de los mismos. Artritis reumatoide Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave. Psoriasis Tratamiento de la psoriasis grave en pacientes en quienes la terapia convencional resulta inadecuada o ineficaz. Dermatitis atópica Sandimmun Neoral está indicado en pacientes con dermatitis atópica grave cuando se requiera una terapia sistémica. 4.2 Posología y forma de administración Posología Los límites de dosificación descritos para administración oral, sirven únicamente a título de recomendación. La dosis diaria de Sandimmun Neoral debe administrarse dividida en dos dosis que deben estar igualmente distribuidas a lo largo del día. Se recomienda que Sandimmun Neoral se administre de una manera consistente en cuanto al momento del día y en cuanto a la relación con las comidas. Sandimmun Neoral debe ser prescrito únicamente, o en estrecha colaboración con un médico experimentado en tratamiento inmunosupresor y/o trasplante de órganos. Trasplantes Trasplante de órgano sólido El tratamiento con Sandimmun Neoral debe iniciarse durante las 12 horas antes del trasplante a una dosis de 10 a 15 mg/kg administrada en 2 dosis divididas. Esta dosis debe mantenerse como la dosis diaria durante 1 - 2 semanas después de la operación, siendo reducida gradualmente en función de los niveles plasmáticos, de acuerdo con los protocolos inmunosupresores locales, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento recomendada de 2 - 6 mg/kg aproximadamente, que debe administrarse dividida en 2 dosis.

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Cuando Sandimmun Neoral se administra con otros inmunosupresores (p.ej. con corticosteroides o como parte de una terapia medicamentosa triple o cuádruple), se pueden usar dosis más bajas (p.ej. 3 a 6 mg/kg divididas en 2 dosis para el tratamiento inicial). Trasplante de médula ósea La dosis inicial debe administrarse el día antes del trasplante. En la mayoría de los casos, para esta dosis inicial es preferible Sandimmun concentrado para solución para perfusión. La dosis intravenosa recomendada es de 3 a 5 mg/kg/día. La perfusión se continúa a este nivel de dosis durante el periodo postrasplante inmediato hasta 2 semanas, antes de cambiar a la terapia de mantenimiento oral con Sandimmun Neoral a la dosis diaria de 12,5 mg/kg aproximadamente, administrada en 2 dosis divididas. El tratamiento de mantenimiento debe continuarse durante al menos 3 meses (y preferiblemente durante 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al año después del trasplante. Si Sandimmun Neoral se utiliza para iniciar el tratamiento, la dosis diaria recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg administrada en 2 dosis divididas, empezando el día antes del trasplante. En presencia de alteraciones gastrointestinales, las cuales hacen disminuir la absorción, pueden ser necesarias dosis más elevadas de Sandimmun Neoral, o bien, el uso de tratamiento con Sandimmun intravenoso. En algunos pacientes, aparece la EICH tras la interrupción del tratamiento con ciclosporina, pero normalmente responde favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. En estos casos, debe administrarse una dosis de carga oral inicial de 10 a 12,5 mg/kg, seguido por una administración oral diaria de la dosis de mantenimiento que se había encontrado previamente como satisfactoria. Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada, deben usarse dosis más bajas de Sandimmun Neoral. Otras indicaciones Cuando utilizamos Sandimmun Neoral en cualquiera de las indicaciones establecidas distintas de trasplantes, se deberán tener en cuenta las siguientes normas generales: Antes de iniciar el tratamiento se debe establecer un nivel basal fiable de la función renal mediante dos determinaciones como mínimo. Se puede utilizar la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) usando la fórmula MDRD para hacer una estimación de la función renal en adultos y se debe usar una fórmula adecuada para niños para valorar la TFGe en pacientes pediátricos. Debido a que Sandimmun Neoral puede ocasionar deterioro de la función renal, es preciso controlar frecuentemente la función renal. Se debe reducir la dosis de Sandimmun Neoral en un 25-50% si la TFGe disminuye en más del 25% por debajo del nivel basal en más de una determinación. Si el descenso del TFGe en relación al nivel basal está por encima del 35% , se deberá considerar una reducción posterior de la dosis de Sandimmun Neoral. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue mejorar la TFGe en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Es necesario monitorizar con regularidad la presión sanguínea. Antes de iniciar el tratamiento se requiere la determinación de la bilirrubina y de los parámetros que valoran la función hepática y se recomienda una monitorización estrecha durante el tratamiento. Es aconsejable la determinación de los lípidos séricos, potasio, magnesio y ácido úrico antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo. La monitorización ocasional de los niveles de ciclosporina en sangre puede ser relevante en indicaciones distintas de trasplantes, p. ej. cuando Sandimmun Neoral se administra conjuntamente con sustancias que pueden interferir con la farmacocinética de ciclosporina, o en el caso de una respuesta clínica anormal (p. ej. falta de eficacia o aumento de intolerancia al fármaco, como es la disfunción renal).

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La vía de administración normal es la vía oral. Si se utiliza el concentrado para solución para perfusión, se debe prestar una cuidadosa atención para administrar una dosis intravenosa adecuada que corresponda a la dosis oral. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el uso de ciclosporina. Excepto en pacientes con uveítis endógena con riesgo de pérdida de visión y en niños con síndrome nefrótico, la dosis diaria total no debe ser nunca superior a 5 mg/kg. En el tratamiento de mantenimiento se debe determinar individualmente la dosis mínima eficaz y bien tolerada. En pacientes en los que en el tiempo determinado (para información específica ver a continuación) no se alcanza una respuesta adecuada o la dosis eficaz no es compatible con las guías de seguridad establecidas, se debe interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral. Uveítis endógena Para inducir la remisión, inicialmente se recomienda administrar una dosis oral de 5 mg/kg/día repartida en 2 dosis, hasta conseguir la remisión de la inflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual. La dosis podrá aumentarse hasta 7 mg/kg/día en casos refractarios durante un periodo de tiempo limitado. En aquellos casos en los que la administración de Sandimmun Neoral en monoterapia, a las dosis recomendadas resultase insuficiente, podrá añadirse un tratamiento sistémico con corticoides a dosis diarias de 0,2 a 0,6 mg/kg de prednisona o equivalente para alcanzar la remisión inicial o impedir los ataques inflamatorios oculares. Después de 3 meses, la dosis de corticosteroides se puede reducir a la dosis mínima eficaz. En el tratamiento de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima eficaz, la cual durante las fases de remisión, no debe exceder los 5 mg/kg/día. Antes de que se puedan usar los inmunosupresores se deben descartar las causas infecciosas de la uveítis. Síndrome nefrótico Para inducir la remisión, la dosis diaria recomendada se administra en dos dosis orales divididas. Si la función renal (excepto en caso de proteinuria) es normal, se recomienda la siguiente dosis diaria: - adultos: 5 mg/kg - niños: 6 mg/kg En pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debe sobrepasar los 2,5 mg/kg/día. Si el efecto de Sandimmun Neoral en monoterapia no es satisfactorio, se recomienda la combinación de Sandimmun Neoral con dosis bajas de corticoides orales, especialmente en pacientes resistentes a los esteroides. El tiempo de mejora varia entre 3 y 6 meses dependiendo del tipo de glomerulopatía. Si no se observa mejoría después de este periodo de tiempo, debe interrumpirse la terapia con Sandimmun Neoral. La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad, pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños. En el tratamiento de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima eficaz. Artritis reumatoide Durante las 6 primeras semanas de tratamiento la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse gradualmente la

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dosis diaria hasta que la tolerancia lo permita, pero no deben sobrepasarse los 5 mg/kg/día. Para lograr la eficacia completa pueden necesitarse hasta 12 semanas de tratamiento con Sandimmun Neoral. En el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual al nivel mínimo efectivo, según la tolerancia de cada paciente. Sandimmun Neoral puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (AINEs) (ver sección 4.4). Sandimmun Neoral también puede combinarse semanalmente con dosis bajas de metotrexato en pacientes que responden insuficientemente a metotrexato solo, utilizando inicialmente 2,5 mg/kg/día de Sandimmun Neoral, repartidos en dos dosis, con la opción de incrementar la dosis hasta que la tolerancia lo permita. Psoriasis El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis. Debido a la variabilidad de este proceso, el tratamiento debe ser individualizado. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada vía oral repartida en dos dosis. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad establecidas (ver sección 4.4) deberá suspenderse el tratamiento. Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que se precise una rápida mejoría. El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser interrumpido cuando se obtenga una respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la recidiva subsiguiente, a la dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de mantenimiento. En el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual al nivel mínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día. Dermatitis atópica El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. Debido a la variabilidad de este proceso, el tratamiento debe ser individualizado. La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg repartida en dos dosis por vía oral. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5 mg/kg. En casos muy graves es más probable que se produzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, con dosis de inicio de 5 mg/kg/día. En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se debe reducir gradualmente la dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral, debiéndose reiniciar el mismo en la recidiva subsiguiente. Si bien 8 semanas de terapia pueden ser suficientes para conseguir el aclaramiento de las lesiones, el tratamiento de hasta 1 año de duración ha mostrado ser eficaz y bien tolerado, siempre que se sigan las instrucciones de monitorización. Conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral Los datos disponibles indican que después de una conversión 1:1 de Sandimmun a Sandimmun Neoral, las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre total son comparables. Sin embargo, en algunos pacientes se pueden obtener concentraciones máximas (Cmax) más elevadas y un aumento de la exposición a la sustancia activa (AUC). En un pequeño porcentaje de pacientes, estos cambios son más marcados y pueden ser de significancia clínica. Además, la absorción de ciclosporina del Sandimmun Neoral es menos variable y la correlación entre concentraciones mínimas de ciclosporina y exposición (en términos de AUC) es más fuerte que con Sandimmun. Debido a que la conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral puede dar como resultado una mayor exposición a ciclosporina, deberán tenerse en cuenta las siguientes normas:

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En pacientes trasplantados, Sandimmun Neoral se debe iniciar a la misma dosis diaria que se utilizó previamente con Sandimmun. Se deben monitorizar las concentraciones mínimas de Ciclosporina en sangre total inicialmente entre 4 y 7 días después de la conversión a Sandimmun Neoral. Además, los parámetros clínicos de seguridad tales como función renal y presión sanguínea, se deben monitorizar durante los primeros 2 meses después de la conversión. Si los niveles plasmáticos mínimos de ciclosporina están más allá del intervalo terapéutico y/o si se produce empeoramiento de los parámetros clínicos de seguridad, la dosis debe ajustarse adecuadamente. En pacientes tratados en otras indicaciones, Sandimmun Neoral se debe iniciar con la misma dosis diaria que la utilizada con Sandimmun. Dos, 4 y 8 semanas después de la conversión, se deberá monitorizar la función renal y la presión sanguínea. Si la presión sanguínea excede significativamente el nivel preconversión o si la TFGe disminuye en más del 25% por debajo del valor medido antes del tratamiento con Sandimmun en más de una determinación, deberá reducirse la dosis (ver también “Precauciones adicionales” en la sección 4.4). En el caso de toxicidad inesperada o ineficacia de ciclosporina, se deberán monitorizar asimismo los niveles mínimos en sangre. Conversión entre diferentes formulaciones de ciclosporina oral La conversión de una formulación de ciclosporina oral a otra debe realizarse bajo la supervisión de un médico, incluyendo monitorización de los niveles plasmáticos de ciclosporina en pacientes trasplantados. Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal Todas las indicaciones La ciclosporina sufre una eliminación renal mínima y su farmacocinética no se ve ampliamente afectada por la insuficiencia renal (ver sección 5.2). Sin embargo, debido a su potencial nefrotóxico (ver sección 4.8), se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal (ver sección 4.4). Otras indicaciones distintas de trasplantes Con excepción de los pacientes tratados para síndrome nefrótico, los pacientes con función renal alterada no deben recibir ciclosporina (ver subsección sobre precauciones adicionales en otras indicaciones en la sección 4.4). En los pacientes con síndrome nefrótico con función renal alterada, la dosis inicial no debe ser superior a 2,5 mg/kg/día. Pacientes con insuficiencia hepática La ciclosporina se metaboliza ampliamente por el hígado. En pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento en la exposición a ciclosporina de 2 a 3 veces aproximadamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles plasmáticos dentro del intervalo recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2) y se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de ciclosporina hasta alcanzar niveles estables. Población pediátrica Los ensayos clínicos han incluido niños a partir de 1 año de edad. En varios ensayos, los pacientes pediátricos necesitaron y toleraron dosis más elevadas de ciclosporina por kg de peso corporal que las utilizadas en adultos. No se puede recomendar el uso de Sandimmun Neoral en niños para las otras indicaciones distintas de trasplantes a excepción del síndrome nefrótico (ver sección 4.4). Población de edad avanzada (a partir de 65 años) La experiencia con Sandimmun Neoral en pacientes de edad avanzada es limitada. En ensayos clínicos de artritis reumatoide con ciclosporina, los pacientes a partir de 65 años, era más probable que desarrollasen hipertensión sistólica bajo tratamiento, y más probable que mostrasen aumentos de creatinina sérica 50% por encima del valor basal después de 3-4 meses de tratamiento.

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La selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe realizarse con precaución, normalmente empezando por el límite inferior del intervalo de dosis, reflejando la mayor frecuencia de la función hepática, renal o cardiaca disminuida, así como la existencia de enfermedades u otros tratamientos concomitantes y la mayor susceptibilidad para infecciones. Forma de administración Via oral Las cápsulas de Sandimmun Neoral deben tragarse enteras. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Combinación con productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (ver sección 4.5). Combinación con medicamentos que son sustratos de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P o de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones adversas graves y/o amenazantes para la vida, p.ej. bosentano, dabigatran etexilato y aliskiren (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Supervisión médica Sandimmun Neoral debe ser prescrito sólo por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado, que incluya examen físico completo regular, monitorización de la presión arterial y control de los parámetros de seguridad de laboratorio. Los pacientes trasplantados tratados con este medicamento deben ser controlados en centros asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitario experimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir la información completa para el seguimiento del paciente. Linfomas y otras patologías malignas Al igual que otros inmunosupresores, la ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples (incluido ciclosporina) ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatal pronóstico. En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con Sandimmun Neoral, en particular aquellos tratados para psoriasis o dermatitis atópica, deben evitar el exceso de exposición solar sin protección y no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Infecciones Al igual que otros inmunosupresores, la ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Se ha observado en pacientes tratados con ciclosporina la activación de infecciones por poliomavirus latentes que pueden conducir a nefropatía asociada a poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatía por virus BK (BKVN), o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas situaciones están a menudo relacionadas con una carga inmunosupresora total elevada y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales. Deberán emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo.

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Toxicidad renal Una complicación frecuente y potencialmente grave que puede aparecer durante el tratamiento con Sandimmun Neoral es un aumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes e inicialmente reversibles y responden generalmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunos pacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial), los cuales, en pacientes trasplantados de riñón, deben diferenciarse de los cambios debidos a un rechazo crónico. Se requiere, por lo tanto, una monitorización frecuente de la función renal, de acuerdo con la guías locales para la indicación en cuestión (ver secciones 4.2 y 4.8). Hepatotoxicidad Sandimmun Neoral puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica y de los enzimas hepáticos (ver sección 4.8). Se han obtenido informes espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial hepatotoxicidad. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.8). Se requiere una estrecha monitorización de los parámetros que evalúan la función hepática y los valores anormales pueden precisar una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 5.2). Población de edad avanzada (a partir de 65 años) En pacientes de edad avanzada, se debe prestar especial atención a la monitorización de la función renal. Monitorización de los niveles de ciclosporina (ver sección 4.2) La monitorización rutinaria de los niveles plasmáticos de ciclosporina es una medida importante de seguridad, cuando se utiliza Sandimmun Neoral en pacientes trasplantados. Para determinar los niveles de ciclosporina en sangre total, es preferible el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado); aunque se puede determinar asimismo mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), que también determina el principio activo inalterado. Si la determinación se realiza en plasma o suero, se debe seguir un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes con trasplante de hígado se debe utilizar los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión adecuada. En pacientes no trasplantados, se recomienda la determinación ocasional de los niveles plasmáticos de ciclosporina, p. ej. cuando Sandimmun Neoral se administra conjuntamente con sustancias que pueden interferir con la farmacocinética de ciclosporina, o en el caso de una respuesta clínica inusual (p.ej. falta de eficacia o mayor intolerancia al fármaco como es el caso de disfunción renal). Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio. Hipertensión Es necesario realizar con regularidad una monitorización de la presión sanguínea durante el tratamiento con Sandimmun Neoral. Si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse tratamiento antihipertensivo adecuado. Se debe dar preferencia a un agente antihipertensivo que no interfiera con la farmacocinética de ciclosporina, p.ej. isradipino (ver sección 4.5). Aumento de los lípidos en sangre Debido a que se ha descrito que Sandimmun Neoral induce a un aumento ligero y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes

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después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos se debe valorar una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción de la dosis de Sandimmun Neoral. Hiperpotasemia La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administra conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a una dieta rica en potasio. En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio. Hipomagnesemia La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante, particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario, se debe administrar un suplemento de magnesio. Hiperuricemia Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia. Vacunas vivas atenuadas Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5). Interacciones Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con fármacos que incrementan o disminuyen sustancialmente las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, mediante la inhibición o inducción del CYP3A4 y/o glicoproteína-P (ver sección 4.5). Se debe monitorizar la toxicidad renal cuando se inicia el uso de ciclosporina junto con sustancias activas que incrementan los niveles de ciclosporina o con sustancias que exhiben sinergia nefrotóxica (ver sección 4.5). Se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección 4.5). La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO), y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador. Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con estos fármacos o bien evitar el uso conjunto de los mismos (ver sección 4.5). La ciclosporina incrementa la exposición a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Cuando se administra conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las estatinas y se debe evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de sus Fichas Técnicas. Es necesario interrumpir temporalmente o discontinuar el tratamiento con estatinas en pacientes con signos y síntomas de miopatía o en aquellos con factores de riesgo de predisposición a daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis (ver sección 4.5). Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, debe evitarse la combinación simultánea de ciclosporina y lercanidipino. La administración de ciclosporina 3 horas después de lercanidipino no produce cambios en el AUC de lercanidipino, sin embargo, el AUC de ciclosporina aumentó en un 27%. Por lo tanto, esta combinación debe administrarse con precaución con un intervalo de 3 horas como mínimo. Excipientes especiales: Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado

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Sandimmun Neoral puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado. Excipientes especiales: Etanol Sandimmun Neoral contiene aproximadamente 12% de etanol en volumen (alcohol). Una dosis de 500 mg de Sandimmun Neoral contiene 500 mg de etanol, equivalente a cerca de 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades del hígado o epilepsia. Precauciones adicionales en otras indicaciones distintas de trasplantes Los pacientes con función renal alterada (excepto pacientes con síndrome nefrótico con un grado permisible de insuficiencia renal), hipertensión no controlada, infecciones no controladas, o cualquier tipo de proceso maligno, no deben recibir ciclosporina. Antes de iniciar el tratamiento se debe establecer una valoración basal fiable de la función renal mediante dos determinaciones como mínimo de la TFGe. Se debe valorar frecuentemente la función renal durante el tratamiento para permitir un ajuste de dosis (ver sección 4.2). Precauciones adicionales en uveítis endógena Sandimmun Neoral se debe administrar con precaución en pacientes con síndrome de Behcet neurológico. Se debe monitorizar cuidadosamente el estado neurológico de estos pacientes. Existe experiencia limitada con el uso de Sandimmun Neoral en niños con uveítis endógena. Precauciones adicionales en síndrome nefrótico Los pacientes con la función renal anormal en el valor de basal se deben tratar inicialmente con 2,5 mg/kg/día y se deben monitorizar cuidadosamente. En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por Sandimmun Neoral debido a cambios de la función renal relacionados con el propio síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales estructurales asociadas con Sandimmun Neoral hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica. Debe considerarse la biopsia renal en pacientes con nefropatía de cambios mínimos dependiente de los esteroides, cuya terapia con Sandimmun Neoral se ha mantenido durante más de 1 año. En pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunosupresores (incluido ciclosporina), se ha notificado ocasionalmente la aparición de procesos malignos (incluido linfoma de Hodgkin). Precauciones adicionales en artritis reumatoide Después de 6 meses de tratamiento, es necesario valorar la función renal cada 4 a 8 semanas dependiendo de la estabilidad de la enfermedad y de las comedicaciones y enfermedades concomitantes. Son necesarios controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de Sandimmun Neoral o cuando se inicia un tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se incrementan sus dosis. También puede ser necesaria la interrupción de Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el tratamiento no puede ser controlada con una terapia adecuada. Al igual que con otros tratamientos inmunosupresores a largo plazo, debe tenerse en cuenta un mayor riesgo de alteraciones linfoproliferativas. Se debe tener especial precaución si Sandimmun Neoral se utiliza en combinación con metotrexato debido a la sinergia nefrotóxica. Precauciones adicionales en psoriasis Se recomienda la interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el mismo no puede ser controlada con una terapia adecuada. Los pacientes de edad avanzada se deben tratar únicamente en presencia de psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal.

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Se dispone de experiencia limitada con el uso de Sandimmun Neoral en niños con psoriasis. Se ha notificado el desarrollo de procesos malignos (en particular de la piel) en pacientes psoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una terapia convencional inmunosupresora. Antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral se debe realizar una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis en las que se sospeche malignidad o premalignidad. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo se deben tratar con Sandimmun Neoral después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre que no exista otra opción terapéutica. Algunos pacientes psoriásicos tratados con Sandimmun Neoral desarrollaron procesos linfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata del fármaco. Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Precauciones adicionales en dermatitis atópica Se recomienda la interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el mismo no puede ser controlada con una terapia adecuada. La experiencia con Sandimmun Neoral en niños con dermatitis atópica es limitada. Los pacientes de edad avanzada se deben tratar únicamente en presencia de dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal. La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitis atópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con la mejora general de la enfermedad. La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina se debe monitorizar regularmente. Si la linfadenopatía persiste a pesar de la mejora en la enfermedad, se debe examinar mediante biopsia como medida preventiva, con la finalidad de garantizar la ausencia de linfoma. Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral, pero no es necesariamente una razón para interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata de una infección grave. Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con Sandimmun Neoral, pero deben ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Se debe evitar la eritromicina oral, ya que se conoce posee potencial para incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5). Si no hay alternativa, se recomienda una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre, de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina. Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Uso pediátrico en otras indicaciones distintas de trasplantes Excepto para el tratamiento de síndrome nefrótico, no se dispone de experiencia adecuada con Sandimmun Neoral. No se recomienda su uso en niños menores de 16 años de edad para otras indicaciones distintas de trasplantes a excepción del síndrome nefrótico. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones con otros medicamentos

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De los fármacos que se ha notificado interaccionan con ciclosporina, se describen a continuación aquellos cuyas interacciones están adecuadamente justificadas y se considera que tienen implicaciones clínicas. Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto del CYP3A4. La ciclosporina es también un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones administradas concomitantemente que son sustrato de este enzima y/o transportador. Medicamentos que se conoce reducen o incrementan la biodisponibilidad de ciclosporina: En pacientes trasplantados se requiere la determinación frecuente de los niveles de ciclosporina y, si es necesario, se ajusta la dosis de la misma, particularmente durante la introducción o retirada de la medicación concomitante. En pacientes no trasplantados la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos está menos establecida. Si se conoce que se administran concomitantemente medicamentos que incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas relacionadas con ciclosporina, que la determinación de los niveles plasmáticos. Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina Es de esperar que todos los inductores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P disminuyan los niveles de ciclosporina. Ejemplos de fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina: Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina intravenosa, probucol, orlistat, hypericum perforatum (hierba de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano. Los productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan) no se deben utilizar concomitantemente con Sandimmun Neoral debido al riesgo de disminución de los niveles sanguíneos de ciclosporina y por consiguiente de un efecto reducido (ver sección 4.3). La rifampicina induce el metabolismo intestinal y hepático de la ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la ciclosporina entre 3 a 5 veces durante la coadministración. La octreotida disminuye la absorción oral de ciclosporina y puede ser necesario un aumento del 50% de la dosis de ciclosporina o un cambio a la administración intravenosa. Fármacos que aumentan los niveles de ciclosporina Es de esperar que todos los inhibidores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P aumenten los niveles de ciclosporina. Ejemplos: Nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (dosis elevada), alopurinol, ácido cólico y derivados, inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina, nefazodona. Antibióticos macrólidos: La eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina entre 4 a 7 veces, resultando a veces en nefrotoxicidad. Se ha notificado que la claritromicina duplica la exposición de ciclosporina. La azitromicina aumenta los niveles de ciclosporina en el 20% aproximadamente. Antibióticos azoles: Ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden más que duplicar la exposición a ciclosporina. El verapamilo aumenta la concentración plasmática de ciclosporina entre 2 a 3 veces. La administración concomitante con telaprevir da como resultado un aumento de 4,64 veces aproximadamente la dosis normalizada de exposición a ciclosporina (AUC).

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La amiodarona aumenta sustancialmente la concentración plasmática de ciclosporina conjuntamente con un aumento de la creatinina sérica. Esta interacción se puede producir durante un largo periodo de tiempo después de retirar la amiodarona, debido a su semivida muy larga (aproximadamente 50 días). Se ha notificado que el danazol aumenta la concentración plasmática de ciclosporina en el 50% aproximadamente. El diltiazem (a dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina hasta un 50%. El imatinib puede aumentar la exposición a ciclosporina y la Cmax en el 20% aproximadamente. Interacción con los alimentos Se ha notificado que la ingesta concomitante de pomelo y zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina. Combinaciones con mayor riesgo de nefrotoxicidad Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica como son: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol); derivados del ácido fíbrico (p.ej. benzafibrato, fenofibrato); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco); melfalán antagonistas del receptor H2 de la histamina (p.ej. cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver sección 4.4). Durante el uso concomitante de un fármaco que puede presentar sinergia nefrotóxica, se debe realizar una monitorización estrecha de la función renal. Si se produce una alteración significativa de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento administrado concomitantemente o considerar un tratamiento alternativo. Se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus debido al riesgo de nefrotoxicidad e interacción farmacocinética vía el CYP3A4 y/o gP-P (ver sección 4.4). Efectos de la ciclosporina sobre otros fármacos La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P (gp-P) y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO). La coadministración de fármacos que son sustratos del CYP3A4, gp-P y PTAO con ciclosporina puede incrementar los niveles plasmáticos de las medicaciones concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador. A continuación se describen algunos ejemplos: La ciclosporina puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y etopósido. Si alguno de estos fármacos se usa concomitantemente con ciclosporina, se requiere una observación clínica estrecha con el fin de permitir una detección temprana de las manifestaciones tóxicas de los medicamentos, seguida por una reducción de la dosis o bien de su retirada. Cuando las estatinas se administran conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las mismas y evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de su Ficha Técnica. En la Tabla 1 se resumen los cambios en la exposición de estatinas utilizadas comúnmente con ciclosporina. El tratamiento con estatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis. Tabla 1 Resumen de los cambios en la exposición de las estatinas utilizadas comúnmente con

ciclosporina

Estatinas Dosis disponibles Número de veces

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que cambia la exposición con ciclosporina

Atorvastatina 10-80 mg 8-10 Simvastatina 10-80 mg 6-8 Fluvastatina 20-80 mg 2-4 Lovastatina 20-40 mg 5-8 Pravastatina 20-80 mg 5-10 Rosuvastatina 5-40 mg 5-10 Pitavastatina 1-4 mg 4-6

Se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino (ver sección 4.4). Tras la administración concomitante de ciclosporina y aliskiren, un sustrato gp-P, la Cmax de aliskiren se incrementó en aproximadamente 2,5 veces y el AUC en aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no se vio significativamente alterado. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina y aliskiren (ver sección 4.3). No se recomienda la administración conjunta de dabigatran etexilato debido a la actividad inhibitoria de la gp-P de la ciclosporina (ver sección 4.3). La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola. Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, con la posible consecuencia de alteración de la función renal reversible. Lo más probable es que el incremento en la biodisponibilidad de diclofenaco sea causado por una reducción de su elevado efecto de primer paso. Si los antiinflamatorios no esteroideos con un bajo efecto de primer paso (p.ej. ácido acetilsalicílico) se administran conjuntamente con ciclosporina, no se espera un incremento de su biodisponibilidad. Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus. Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos conteniendo potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4). La ciclosporina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y por lo tanto, incrementar el riesgo de hipoglucemias. La administración conjunta de bosentano y ciclosporina en voluntaries sanos resultó en un incremento de varias veces en la exposición de bosentano y en un descenso del 35% en la exposición de ciclosporina. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina con bosentano (ver la subsección descrita anteriormente “Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina” y la sección 4.3). La administración de dosis múltiple de ambrisentano y ciclosporina en voluntarios sanos resultó en un incremento de 2 veces aproximadamente en la exposición a ambrisentano, mientras que la exposición a ciclosporina se vio marginalmente incrementada (10% aproximadamente).

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En pacientes oncológicos se observó una exposición significativamente incrementada a los antibióticos antraciclinas (p.ej doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) con la administración conjunta de antibióticos antraciclinas y dosis muy elevadas de ciclosporina. Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas. Población pediátrica Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción en ratas y conejos. La experiencia con Sandimmun Neoral en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres embarazadas en tratamiento inmunosupresor después del trasplante, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, tienen un riesgo de parto prematuro (37 semanas). Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta que cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presión sanguínea fueron normales. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y, por lo tanto, Sandimmun Neoral no se debe utilizar durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. También se debe tener en cuenta en mujeres embarazadas el contenido en etanol de las formulaciones de Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Lactancia La ciclosporina pasa a la leche materna. También se debe tener en cuenta en mujeres en periodo de lactancia el contenido en etanol de las formulaciones de Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Las madres en tratamiento con Sandimmun Neoral no deben utilizar la lactancia debido al potencial de Sandimmun Neoral para causar reacciones adversas graves en los lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Existen datos limitados acerca del efecto de Sandimmun Neoral sobre la fertilidad en humanos (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existen datos acerca de los efectos de Sandimmun Neoral sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las principales reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y asociadas con la administración de ciclosporina incluyen disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión, diarrea, anorexia, nauseas y vómitos. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad. Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadas y un

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tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son más frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones. Tras la administración intravenosa se han observado reacciones anafilactoides (ver sección 4.4). Infecciones e infestaciones Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de infecciones (vírica, bacteriana, fúngica, parasitaria) (ver sección 4.4). Pueden producirse infecciones tanto generalizadas como localizadas. Asimismo, pueden agravarse las infecciones preexistentes y la reactivación de las infecciones por poliomavirus puede conducir a nefropatía asociada a poliomavirus (NAPV) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos) Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas o alteraciones linfoproliferativas y otras enfermedades malignas, especialmente de la piel. La frecuencia de enfermedades malignas incrementa con la intensidad y duración del tratamiento (ver sección 4.4). Algunas enfermedades malignas pueden ser fatales. Resumen tabulado de reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos Las reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos (Tabla 1) se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clasificación de órganos del sistema, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada intervalo de frecuencia, se describen en orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1: Reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Leucopenia Poco frecuentes

Trombocitopenia, anemia

Raras Síndrome hemolítico urémico, anemia hemolítica microangiopática Frecuencia no conocida*

Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitipénica trombótica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Hiperlipidemia Frecuentes Hiperglucemia, anorexia, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Temblor, cefalea Frecuentes Convulsiones, parestesia Poco frecuentes

Encefalopatía incluyendo Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES), signos y síntomas tales como convulsiones, confusión, desorientación, capacidad de respuesta disminuida, agitación, insomnio, alteraciones de la visión, ceguera cortical, coma, paresia y ataxia cerebelar

Rara Polineuropatía motora Muy rara Edema del disco óptico, incluyendo papiloedema, con posible deterioro visual

secundario a una hipertensión intracraneal Frecuencia no conocida*

Migraña

Trasnornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión Frecuente Rubor Trastornos gastrointestinales

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Frecuentes Nauseas, vómitos, malestar/dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, úlcera péptica

Rara Pancreatitis Trastornos hepatobiliares Frecuente Función hepática anormal (ver sección 4.4) Frecuencia no conocida *

Hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con algún desenlace fatal (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuente Hirsutismo Frecuentes Acné, hipertricosis Poco frecuente Erupción cutánea alérgica Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Mialgia, calambres musculares Raras Debilidad muscular, miopatía Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Disfunción renal (ver sección 4.4) Trastornos del aparato reproductor y de la mama Raras Alteración menstrual, ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Pirexia, fatiga Poco frecuentes

Edema, aumento de peso

* Reacciones adversas notificadas a partir de la experiencia poscomercialización donde la frecuencia de reacciones adversas no es conocida debido a la falta de un denominador real. Otras reacciones adversas a partir de la experiencia poscomercialización Se han obtenido informes espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial hepatotoxicidad. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.4). Nefrotoxicidad aguda y crónica Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la calcineurina (ICN), incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de nefrotoxicidad aguda o crónica. Han habido informes de ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización que establecen la asociación con el uso de Sandimmun Neoral. Casos de nefrotoxicidad aguda reportaron trastornos de la homeostasis de iones, tales como hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Casos reportando cambios morfológicos crónicos, incluido hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial (ver sección 4.4). Población pediátrica Los ensayos clínicos han incluido niños desde 1 año de edad utilizando dosis de ciclosporina estándar con un perfil de seguridad comparable a adultos. 4.9 Sobredosis La DL50 vía oral de ciclosporina es de 2.329 mg/kg en ratones, 1.480 mg/kg en ratas y >1.000 mg/kg en conejos. La DL50 vía intravenosa es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas, y 46 mg/kg en conejos. Síntomas La experiencia con sobredosis aguda de ciclosporina es limitada. Se han tolerado dosis orales de ciclosporina de hasta 10 g (150 mg/kg aproximadamente) con consecuencias clínicas relativamente menores, tales como, vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en pocos pacientes, deterioro de la

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función renal reversible, moderadamente grave. Sin embargo, se han notificado síntomas graves de intoxicación tras una sobredosis parenteral accidental con ciclosporina en neonatos prematuros. Tratamiento En todos los casos de sobredosis, se deben seguir medidas de soporte generales y aplicar tratamientos sintomáticos. Durante las primeras horas después de la ingesta oral puede ser valiosa la emesis forzada y el lavado gástrico. La ciclosporina no es dializable en gran medida y no es bien aclarada mediante hemoperfusión con carbón. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD01 La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos. Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos. Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped. La ciclosporina también se ha utilizado con éxito en receptores de trasplante hepático, tanto con virus de la hepatitis C (VHC) positivo como VHC negativo. También se han demostrado los efectos beneficiosos de la ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse de origen autoinmune. Población pediátrica: Se ha demostrado que la ciclosporina es eficaz en el síndrome nefrótico dependiente de esteroides. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras la administración oral de Sandimmun Neoral, las concentraciones plasmáticas máximas de ciclosporina se alcanzan entre 1-2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de ciclosporina tras la administración oral de Sandimmun Neoral es del 20 al 50%. Se observó un descenso del 13 y 33% aproximadamente en AUC y Cmax cuando Sandimmun Neoral se administró con una comida rica en grasa. La relación entre la dosis administrada y la exposición (AUC) de ciclosporina es lineal dentro del intervalo de dosis terapéuticas. La variabilidad inter e intraindividual para el AUC y Cmax es aproximadamente del 10-20%. Sandimmun Neoral solución y cápsulas de gelatina blanda son bioequivalentes. La administración de Sandimmun Neoral da como resultado una Cmax un 59% más elevada y una biodisponibilidad el 29% aproximadamente más elevada que Sandimmun. Los datos disponibles indican que tras una conversión 1:1 de Sandimmun cápsulas de gelatina blanda a Sandimmun Neoral cápsulas de gelatina blanda, las concentraciones mínimas en sangre total son comparables y permanecen en el intervalo terapéutico deseado. La administración de Sandimmun Neoral mejora la

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linealidad de la dosis en cuanto a la exposición de ciclosporina (AUCB). Proporciona un perfil de absorción más uniforme, con una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos y del ritmo diurno que Sandimmun. Distribución La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo, con un volumen de distribución aparente medio de 3,5 l/kg. En la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas. Biotransformación La ciclosporina se metaboliza ampliamente dando lugar a la formación de 15 metabolitos aproximadamente. El metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado vía el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y las vías principales del metabolismo consisten en una mono y dihidroxilación y N-demetilación en varias posiciones de la molécula. Todos los metabolitos identificados hasta ahora contienen la estructura de péptido intacta del compuesto original; algunos poseen una débil actividad inmunosupresora (hasta una décima parte comparado con el fármaco inalterado). Eliminación La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oral se elimina por la orina y solo el 0,1% en forma de fármaco inalterado. Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la semivida terminal de la ciclosporina, que depende del método aplicado para la valoración y de la población diana. La semivida terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4). La semivida de eliminación en pacientes con trasplante renal fue de 11 horas aproximadamente, con un rango entre 4 y 25 horas. Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal, el aclaramiento sistémico fue aproximadamente de dos tercios del aclaramiento sistémico medio en pacientes con función renal normal. Menos del 1% de la dosis administrada se elimina por diálisis. Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento de 2 a 3 veces aproximadamente en la exposición a ciclosporina. En un estudio realizado en pacientes con disfunción hepática grave con cirrosis demostrada por biopsia, la semivida terminal fue de 20,4 horas (rango entre 10,8 y 48,0 horas) comparado con 7,4 a 11,0 horas en voluntarios sanos. Población pediátrica Los datos farmacocinéticos de pacientes pediátricos a los que se les administró Sandimmun Neoral o Sandimmun son muy limitados. En 15 pacientes trasplantados renales de 3-16 años de edad, el aclaramiento en sangre total de ciclosporina después de la administración intravenosa de Sandimmun fue de 10,6±3,7 ml/min/kg (valoración: RIA específico ciclo-trac). En un ensayo de 7 pacientes trasplantados renales de 2-16 años de edad, el aclaramiento de ciclosporina osciló entre 9,8-15,5 ml/min/kg. En 9 pacientes trasplantados hepáticos de 0,6-5,6 años de edad, el aclaramiento fue de 9,3±5,4 ml/min/kg (valoración: HPLC). En comparación con la población adulta trasplantada, las diferencias en la biodisponibilidad entre Sandimmun Neoral y Sandimmun en la población pediátrica son comparables a las observadas en adultos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos en los sistemas de ensayo estándar (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg por día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral),

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la ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del esqueleto. En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina in utero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35 de edad. Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces la dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia de malformación septal ventricular. Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para los humanos. No se ha demostrado alteración de la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra. La ciclosporina se analizó en un número de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo sin evidencia de potencial mutagénico clínicamente relevante. Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, que excedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula Alfa-tocoferol Etanol anhidro Propilenglicol Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz Hidroxiestearato de macrogolglicerol / aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado Cubierta de la cápsula Dióxido de titanio (E 171) Glicerol 85% Propilenglicol Gelatina Impresión Ácido carmínico (E 120) Contenido de la cápsula Alfa-tocoferol Etanol anhidro Propilenglicol Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz Hidroxiestearato de macrogolglicerol / aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado Cubierta de la cápsula Negro óxido de hierro (E172) Dióxido de titanio (E171) Glicerol 85% Propilenglicol Gelatina

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Impresión Ácido carmínico (E120) Contenido de la cápsula Alfa-tocoferol Etanol anhidro Propilenglicol Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz Hidroxiestearato de macrogolglicerol / aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado Cubierta de la cápsula Dióxido de titanio (E171) Glicerol 85% Propilenglicol Gelatina Impresión Ácido carmínico (E120) Contenido de la cápsula Alfa-tocoferol Etanol anhidro Propilenglicol Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz Hidroxiestearato de macrogolglicerol / aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado Cubierta de la cápsula Negro óxido de hierro (E172) Dióxido de titanio (E 171) Glicerol 85% Propilenglicol Gelatina Impresión Ácido carmínico (E 120) 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años 6.4 Precauciones especiales de conservación Las cápsulas de Sandimmun Neoral deben almacenarse a temperatura ambiente sin exceder los 25°C. Incrementos en la temperatura de hasta 30°C por un máximo de 3 meses en total, no afectan a la calidad del producto. Las cápsulas de Sandimmun Neoral deben mantenerse en su envase blister hasta que se vayan a tomar. Cuando se abre el blister, se percibe un olor característico, que es totalmente normal y no quiere decir que la cápsula esté en mal estado. 6.5 Naturaleza y contenido del envase El envase blister está formado por una lámina doble de aluminio, una inferior y otra cobertora. [Para completar a nivel nacional] 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

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Ninguna en especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I – para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO [Para completar a nivel nacional] La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de {nombre de MS/Agencia}

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 100 mg/ml solución oral [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de solución oral contiene 100 mg de ciclosporina. Excipientes con efecto conocido: Etanol: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral solución oral contiene 12% v/v etanol (9,5% m/v). Propilenglicol: 94,70 mg/ml. Hidroxiestearato de macrogolglicerol: 383,70 mg/ml. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución oral Solución trasparente de ligeramente amarillenta a amarillo marronosa. La formulación de Sandimmun Neoral es un preconcentrado para microemulsión. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Indicaciones en trasplantes Trasplante de órgano sólido Prevención del rechazo del injerto tras un trasplante de órgano sólido. Tratamiento del rechazo celular en pacientes trasplantados que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores. Trasplante de médula ósea Prevención del rechazo del injerto tras un trasplante alogénico de médula ósea y células madre. Prevención o tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Otras indicaciones Uveítis endógena Tratamiento de la uveítis intermedia o posterior con riesgo de pérdida de visión de etiología no infecciosa en pacientes en los que ha fallado el tratamiento convencional o causó efectos secundarios inaceptables. Tratamiento de la uveítis de la enfermedad de Behçet con ataques inflamatorios repetidos involucrando la retina en pacientes sin manifestaciones neurológicas. Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico secundario a enfermedades glomerulares primarias tales como nefropatía de cambios mínimos, glomerulosclerosis focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa, en pacientes dependientes de esteroides o resistentes a los mismos.

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Sandimmun Neoral puede utilizarse para inducir y mantener remisiones. También puede utilizarse para mantener la remisión inducida por esteroides, permitiendo la retirada de los mismos. Artritis reumatoide Tratamiento de la artritis reumatoide activa grave. Psoriasis Tratamiento de la psoriasis grave en pacientes en quienes la terapia convencional resulta inadecuada o ineficaz. Dermatitis atópica Sandimmun Neoral está indicado en pacientes con dermatitis atópica grave cuando se requiera una terapia sistémica. 4.2 Posología y forma de administración Posología Los límites de dosificación descritos para administración oral, sirven únicamente a título de recomendación. La dosis diaria de Sandimmun Neoral debe administrarse dividida en dos dosis que deben estar igualmente distribuidas a lo largo del día. Se recomienda que Sandimmun Neoral se administre de una manera consistente en cuanto al momento del día y en cuanto a la relación con las comidas. Sandimmun Neoral debe ser prescrito únicamente, o en estrecha colaboración con un médico experimentado en tratamiento inmunosupresor y/o trasplante de órganos. Trasplantes Trasplante de órgano sólido El tratamiento con Sandimmun Neoral debe iniciarse durante las 12 horas antes del trasplante a una dosis de 10 a 15 mg/kg administrada en 2 dosis divididas. Esta dosis debe mantenerse como la dosis diaria durante 1 - 2 semanas después de la operación, siendo reducida gradualmente en función de los niveles plasmáticos, de acuerdo con los protocolos inmunosupresores locales, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento recomendada de 2 - 6 mg/kg aproximadamente, que debe administrarse dividida en 2 dosis. Cuando Sandimmun Neoral se administra con otros inmunosupresores (p.ej. con corticosteroides o como parte de una terapia medicamentosa triple o cuádruple), se pueden usar dosis más bajas (p.ej. 3 a 6 mg/kg divididas en 2 dosis para el tratamiento inicial). Trasplante de médula ósea La dosis inicial debe administrarse el día antes del trasplante. En la mayoría de los casos, para esta dosis inicial es preferible Sandimmun concentrado para solución para perfusión. La dosis intravenosa recomendada es de 3 a 5 mg/kg/día. La perfusión se continúa a este nivel de dosis durante el periodo postrasplante inmediato hasta 2 semanas, antes de cambiar a la terapia de mantenimiento oral con Sandimmun Neoral a la dosis diaria de 12,5 mg/kg aproximadamente, administrada en 2 dosis divididas. El tratamiento de mantenimiento debe continuarse durante al menos 3 meses (y preferiblemente durante 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al año después del trasplante. Si Sandimmun Neoral se utiliza para iniciar el tratamiento, la dosis diaria recomendada es de 12,5 a 15 mg/kg administrada en 2 dosis divididas, empezando el día antes del trasplante. En presencia de alteraciones gastrointestinales, las cuales hacen disminuir la absorción, pueden ser necesarias dosis más elevadas de Sandimmun Neoral, o bien, el uso de tratamiento con Sandimmun intravenoso.

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En algunos pacientes, aparece la EICH tras la interrupción del tratamiento con ciclosporina, pero normalmente responde favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. En estos casos, debe administrarse una dosis de carga oral inicial de 10 a 12,5 mg/kg, seguido por una administración oral diaria de la dosis de mantenimiento que se había encontrado previamente como satisfactoria. Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada, deben usarse dosis más bajas de Sandimmun Neoral. Otras indicaciones Cuando utilizamos Sandimmun Neoral en cualquiera de las indicaciones establecidas distintas de trasplantes, se deberán tener en cuenta las siguientes normas generales: Antes de iniciar el tratamiento se debe establecer un nivel basal fiable de la función renal mediante dos determinaciones como mínimo. Se puede utilizar la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) usando la fórmula MDRD para hacer una estimación de la función renal en adultos y se debe usar una fórmula adecuada para niños para valorar la TFGe en pacientes pediátricos. Debido a que Sandimmun Neoral puede ocasionar deterioro de la función renal, es preciso controlar frecuentemente la función renal. Se debe reducir la dosis de Sandimmun Neoral en un 25-50% si la TFGe disminuye en más del 25% por debajo del nivel basal en más de una determinación. Si el descenso del TFGe en relación al nivel basal está por encima del 35% , se deberá considerar una reducción posterior de la dosis de Sandimmun Neoral. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores de los pacientes todavía se encuentran dentro del intervalo normal del laboratorio. Si la reducción de dosis no consigue mejorar la TFGe en un mes, debe interrumpirse el tratamiento con Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Es necesario monitorizar con regularidad la presión sanguínea. Antes de iniciar el tratamiento se requiere la determinación de la bilirrubina y de los parámetros que valoran la función hepática y se recomienda una monitorización estrecha durante el tratamiento. Es aconsejable la determinación de los lípidos séricos, potasio, magnesio y ácido úrico antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo. La monitorización ocasional de los niveles de ciclosporina en sangre puede ser relevante en indicaciones distintas de trasplantes, p. ej. cuando Sandimmun Neoral se administra conjuntamente con sustancias que pueden interferir con la farmacocinética de ciclosporina, o en el caso de una respuesta clínica anormal (p. ej. falta de eficacia o aumento de intolerancia al fármaco, como es la disfunción renal). La vía de administración normal es la vía oral. Si se utiliza el concentrado para solución para perfusión, se debe prestar una cuidadosa atención para administrar una dosis intravenosa adecuada que corresponda a la dosis oral. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el uso de ciclosporina. Excepto en pacientes con uveítis endógena con riesgo de pérdida de visión y en niños con síndrome nefrótico, la dosis diaria total no debe ser nunca superior a 5 mg/kg. En el tratamiento de mantenimiento se debe determinar individualmente la dosis mínima eficaz y bien tolerada. En pacientes en los que en el tiempo determinado (para información específica ver a continuación) no se alcanza una respuesta adecuada o la dosis eficaz no es compatible con las guías de seguridad establecidas, se debe interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral. Uveítis endógena Para inducir la remisión, inicialmente se recomienda administrar una dosis oral de 5 mg/kg/día repartida en 2 dosis, hasta conseguir la remisión de la inflamación uveal activa y la mejoría de la agudeza visual. La dosis podrá aumentarse hasta 7 mg/kg/día en casos refractarios durante un periodo de tiempo limitado.

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En aquellos casos en los que la administración de Sandimmun Neoral en monoterapia, a las dosis recomendadas resultase insuficiente, podrá añadirse un tratamiento sistémico con corticoides a dosis diarias de 0,2 a 0,6 mg/kg de prednisona o equivalente para alcanzar la remisión inicial o impedir los ataques inflamatorios oculares. Después de 3 meses, la dosis de corticosteroides se puede reducir a la dosis mínima eficaz. En el tratamiento de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima eficaz, la cual durante las fases de remisión, no debe exceder los 5 mg/kg/día. Antes de que se puedan usar los inmunosupresores se deben descartar las causas infecciosas de la uveítis. Síndrome nefrótico Para inducir la remisión, la dosis diaria recomendada se administra en dos dosis orales divididas. Si la función renal (excepto en caso de proteinuria) es normal, se recomienda la siguiente dosis diaria: - adultos: 5 mg/kg - niños: 6 mg/kg En pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debe sobrepasar los 2,5 mg/kg/día. Si el efecto de Sandimmun Neoral en monoterapia no es satisfactorio, se recomienda la combinación de Sandimmun Neoral con dosis bajas de corticoides orales, especialmente en pacientes resistentes a los esteroides. El tiempo de mejora varia entre 3 y 6 meses dependiendo del tipo de glomerulopatía. Si no se observa mejoría después de este periodo de tiempo, debe interrumpirse la terapia con Sandimmun Neoral. La dosis debe ajustarse individualmente según la eficacia (proteinuria) y seguridad, pero no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día en adultos y los 6 mg/kg/día en niños. En el tratamiento de mantenimiento, debe reducirse lentamente la dosis a la mínima eficaz. Artritis reumatoide Durante las 6 primeras semanas de tratamiento la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día administrada por vía oral y repartida en dos dosis. Si el efecto no es suficiente, puede aumentarse gradualmente la dosis diaria hasta que la tolerancia lo permita, pero no deben sobrepasarse los 5 mg/kg/día. Para lograr la eficacia completa pueden necesitarse hasta 12 semanas de tratamiento con Sandimmun Neoral. En el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual al nivel mínimo efectivo, según la tolerancia de cada paciente. Sandimmun Neoral puede administrarse en combinación con dosis bajas de corticoides y/o fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (AINEs) (ver sección 4.4). Sandimmun Neoral también puede combinarse semanalmente con dosis bajas de metotrexato en pacientes que responden insuficientemente a metotrexato solo, utilizando inicialmente 2,5 mg/kg/día de Sandimmun Neoral, repartidos en dos dosis, con la opción de incrementar la dosis hasta que la tolerancia lo permita. Psoriasis El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis. Debido a la variabilidad de este proceso, el tratamiento debe ser individualizado. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día administrada vía oral repartida en dos dosis. Si pasado 1 mes no se observa mejoría, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente, pero sin exceder los 5 mg/kg/día. En los pacientes que no pueda lograrse una respuesta suficiente de las lesiones psoriásicas durante 6 semanas con 5 mg/kg/día o en quienes la dosis efectiva no sea compatible con las normas de seguridad establecidas (ver sección 4.4) deberá suspenderse el tratamiento.

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Dosis iniciales de 5 mg/kg/día están justificadas solo en aquellos pacientes en los que se precise una rápida mejoría. El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser interrumpido cuando se obtenga una respuesta satisfactoria, debiéndose reiniciar el mismo en la recidiva subsiguiente, a la dosis previa eficaz. En algunos pacientes puede ser necesaria una terapia de mantenimiento. En el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse de forma individual al nivel mínimo efectivo, y no debe sobrepasar los 5 mg/kg/día. Dermatitis atópica El tratamiento con Sandimmun Neoral debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. Debido a la variabilidad de este proceso, el tratamiento debe ser individualizado. La dosis diaria recomendada oscila entre 2,5 y 5 mg/kg repartida en dos dosis por vía oral. Si con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no se alcanza una respuesta satisfactoria en dos semanas de tratamiento, la dosis diaria puede incrementarse hasta un máximo de 5 mg/kg. En casos muy graves es más probable que se produzca un control rápido y adecuado de la enfermedad, con dosis de inicio de 5 mg/kg/día. En cuanto se obtenga una respuesta satisfactoria, se debe reducir gradualmente la dosis y, siempre que sea posible, interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral, debiéndose reiniciar el mismo en la recidiva subsiguiente. Si bien 8 semanas de terapia pueden ser suficientes para conseguir el aclaramiento de las lesiones, el tratamiento de hasta 1 año de duración ha mostrado ser eficaz y bien tolerado, siempre que se sigan las instrucciones de monitorización. Conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral Los datos disponibles indican que después de una conversión 1:1 de Sandimmun a Sandimmun Neoral, las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre total son comparables. Sin embargo, en algunos pacientes se pueden obtener concentraciones máximas (Cmax) más elevadas y un aumento de la exposición a la sustancia activa (AUC). En un pequeño porcentaje de pacientes, estos cambios son más marcados y pueden ser de significancia clínica. Además, la absorción de ciclosporina del Sandimmun Neoral es menos variable y la correlación entre concentraciones mínimas de ciclosporina y exposición (en términos de AUC) es más fuerte que con Sandimmun. Debido a que la conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral puede dar como resultado una mayor exposición a ciclosporina, deberán tenerse en cuenta las siguientes normas: En pacientes trasplantados, Sandimmun Neoral se debe iniciar a la misma dosis diaria que se utilizó previamente con Sandimmun. Se deben monitorizar las concentraciones mínimas de Ciclosporina en sangre total inicialmente entre 4 y 7 días después de la conversión a Sandimmun Neoral. Además, los parámetros clínicos de seguridad tales como función renal y presión sanguínea, se deben monitorizar durante los primeros 2 meses después de la conversión. Si los niveles plasmáticos mínimos de ciclosporina están más allá del intervalo terapéutico y/o si se produce empeoramiento de los parámetros clínicos de seguridad, la dosis debe ajustarse adecuadamente. En pacientes tratados en otras indicaciones, Sandimmun Neoral se debe iniciar con la misma dosis diaria que la utilizada con Sandimmun. Dos, 4 y 8 semanas después de la conversión, se deberá monitorizar la función renal y la presión sanguínea. Si la presión sanguínea excede significativamente el nivel preconversión o si la TFGe disminuye en más del 25% por debajo del valor medido antes del tratamiento con Sandimmun en más de una determinación, deberá reducirse la dosis (ver también “Precauciones adicionales” en la sección 4.4). En el caso de toxicidad inesperada o ineficacia de ciclosporina, se deberán monitorizar asimismo los niveles mínimos en sangre. Conversión entre diferentes formulaciones de ciclosporina oral La conversión de una formulación de ciclosporina oral a otra debe realizarse bajo la supervisión de un médico, incluyendo monitorización de los niveles plasmáticos de ciclosporina en pacientes trasplantados.

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Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal Todas las indicaciones La ciclosporina sufre una eliminación renal mínima y su farmacocinética no se ve ampliamente afectada por la insuficiencia renal (ver sección 5.2). Sin embargo, debido a su potencial nefrotóxico (ver sección 4.8), se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal (ver sección 4.4). Otras indicaciones distintas de trasplantes Con excepción de los pacientes tratados para síndrome nefrótico, los pacientes con función renal alterada no deben recibir ciclosporina (ver subsección sobre precauciones adicionales en otras indicaciones en la sección 4.4). En los pacientes con síndrome nefrótico con función renal alterada, la dosis inicial no debe ser superior a 2,5 mg/kg/día. Pacientes con insuficiencia hepática La ciclosporina se metaboliza ampliamente por el hígado. En pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento en la exposición a ciclosporina de 2 a 3 veces aproximadamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener los niveles plasmáticos dentro del intervalo recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2) y se recomienda monitorizar los niveles sanguíneos de ciclosporina hasta alcanzar niveles estables. Población pediátrica Los ensayos clínicos han incluido niños a partir de 1 año de edad. En varios ensayos, los pacientes pediátricos necesitaron y toleraron dosis más elevadas de ciclosporina por kg de peso corporal que las utilizadas en adultos. No se puede recomendar el uso de Sandimmun Neoral en niños para las otras indicaciones distintas de trasplantes a excepción del síndrome nefrótico (ver sección 4.4). Población de edad avanzada (a partir de 65 años) La experiencia con Sandimmun Neoral en pacientes de edad avanzada es limitada. En ensayos clínicos de artritis reumatoide con ciclosporina, los pacientes a partir de 65 años, era más probable que desarrollasen hipertensión sistólica bajo tratamiento, y más probable que mostrasen aumentos de creatinina sérica 50% por encima del valor basal después de 3-4 meses de tratamiento. La selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe realizarse con precaución, normalmente empezando por el límite inferior del intervalo de dosis, reflejando la mayor frecuencia de la función hepática, renal o cardiaca disminuida, así como la existencia de enfermedades u otros tratamientos concomitantes y la mayor susceptibilidad para infecciones. Forma de administración Via oral Sandimmun Neoral solución oral debe diluirse preferentemente con zumo de naranja o de manzana. No obstante, pueden usarse otras bebidas no alcohólicas, según el gusto individual de cada paciente. Inmediatamente antes de ingerir la solución oral, deberá agitarse bien. El pomelo o zumo de pomelo no debe utilizarse para la dilución, por su posible interferencia con el sistema enzimático del citocromo P450-dependiente (ver sección 4.5). La jeringa no debe entrar en contacto con el diluyente. Si se tiene que limpiar la jeringa, no enjuagarla, pero limpiar el exterior con un pañuelo de papel seco (ver sección 6.6). Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

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Combinación con productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (ver sección 4.5). Combinación con medicamentos que son sustratos de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P o de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con reacciones adversas graves y/o amenazantes para la vida, p.ej. bosentano, dabigatran etexilato y aliskiren (ver sección 4.5). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Supervisión médica Sandimmun Neoral debe ser prescrito sólo por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado, que incluya examen físico completo regular, monitorización de la presión arterial y control de los parámetros de seguridad de laboratorio. Los pacientes trasplantados tratados con este medicamento deben ser controlados en centros asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitario experimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir la información completa para el seguimiento del paciente. Linfomas y otras patologías malignas Al igual que otros inmunosupresores, la ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples (incluido ciclosporina) ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatal pronóstico. En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con Sandimmun Neoral, en particular aquellos tratados para psoriasis o dermatitis atópica, deben evitar el exceso de exposición solar sin protección y no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Infecciones Al igual que otros inmunosupresores, la ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Se ha observado en pacientes tratados con ciclosporina la activación de infecciones por poliomavirus latentes que pueden conducir a nefropatía asociada a poliomavirus (NAPV), especialmente a nefropatía por virus BK (BKVN), o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas situaciones están a menudo relacionadas con una carga inmunosupresora total elevada y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales. Deberán emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo. Toxicidad renal Una complicación frecuente y potencialmente grave que puede aparecer durante el tratamiento con Sandimmun Neoral es un aumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes e inicialmente reversibles y responden generalmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunos pacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial), los cuales, en pacientes trasplantados de riñón, deben diferenciarse de los cambios debidos a un rechazo crónico. Se requiere, por lo tanto, una monitorización frecuente de la función renal, de acuerdo con la guías locales para la indicación en cuestión (ver secciones 4.2 y 4.8). Hepatotoxicidad

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Sandimmun Neoral puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica y de los enzimas hepáticos (ver sección 4.8). Se han obtenido informes espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial hepatotoxicidad. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.8). Se requiere una estrecha monitorización de los parámetros que evalúan la función hepática y los valores anormales pueden precisar una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 5.2). Población de edad avanzada (a partir de 65 años) En pacientes de edad avanzada, se debe prestar especial atención a la monitorización de la función renal. Monitorización de los niveles de ciclosporina (ver sección 4.2) La monitorización rutinaria de los niveles plasmáticos de ciclosporina es una medida importante de seguridad, cuando se utiliza Sandimmun Neoral en pacientes trasplantados. Para determinar los niveles de ciclosporina en sangre total, es preferible el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado); aunque se puede determinar asimismo mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), que también determina el principio activo inalterado. Si la determinación se realiza en plasma o suero, se debe seguir un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes con trasplante de hígado se debe utilizar los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión adecuada. En pacientes no trasplantados, se recomienda la determinación ocasional de los niveles plasmáticos de ciclosporina, p. ej. cuando Sandimmun Neoral se administra conjuntamente con sustancias que pueden interferir con la farmacocinética de ciclosporina, o en el caso de una respuesta clínica inusual (p.ej. falta de eficacia o mayor intolerancia al fármaco como es el caso de disfunción renal). Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio. Hipertensión Es necesario realizar con regularidad una monitorización de la presión sanguínea durante el tratamiento con Sandimmun Neoral. Si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse tratamiento antihipertensivo adecuado. Se debe dar preferencia a un agente antihipertensivo que no interfiera con la farmacocinética de ciclosporina, p.ej. isradipino (ver sección 4.5). Aumento de los lípidos en sangre Debido a que se ha descrito que Sandimmun Neoral induce a un aumento ligero y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos se debe valorar una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción de la dosis de Sandimmun Neoral. Hiperpotasemia La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administra conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a una dieta rica en potasio. En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

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Hipomagnesemia La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante, particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario, se debe administrar un suplemento de magnesio. Hiperuricemia Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia. Vacunas vivas atenuadas Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5). Interacciones Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con fármacos que incrementan o disminuyen sustancialmente las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, mediante la inhibición o inducción del CYP3A4 y/o glicoproteína-P (ver sección 4.5). Se debe monitorizar la toxicidad renal cuando se inicia el uso de ciclosporina junto con sustancias activas que incrementan los niveles de ciclosporina o con sustancias que exhiben sinergia nefrotóxica (ver sección 4.5). Se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus (ver sección 4.5). La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO), y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador. Se debe prestar atención cuando se administra conjuntamente ciclosporina con estos fármacos o bien evitar el uso conjunto de los mismos (ver sección 4.5). La ciclosporina incrementa la exposición a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Cuando se administra conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las estatinas y se debe evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de sus Fichas Técnicas. Es necesario interrumpir temporalmente o discontinuar el tratamiento con estatinas en pacientes con signos y síntomas de miopatía o en aquellos con factores de riesgo de predisposición a daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis (ver sección 4.5). Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, debe evitarse la combinación simultánea de ciclosporina y lercanidipino. La administración de ciclosporina 3 horas después de lercanidipino no produce cambios en el AUC de lercanidipino, sin embargo, el AUC de ciclosporina aumentó en un 27%. Por lo tanto, esta combinación debe administrarse con precaución con un intervalo de 3 horas como mínimo. Excipientes especiales: Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado Sandimmun Neoral puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado. Excipientes especiales: Etanol Sandimmun Neoral contiene aproximadamente 12% de etanol en volumen (alcohol). Una dosis de 500 mg de Sandimmun Neoral contiene 500 mg de etanol, equivalente a cerca de 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades del hígado o epilepsia. Precauciones adicionales en otras indicaciones distintas de trasplantes

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Los pacientes con función renal alterada (excepto pacientes con síndrome nefrótico con un grado permisible de insuficiencia renal), hipertensión no controlada, infecciones no controladas, o cualquier tipo de proceso maligno, no deben recibir ciclosporina. Antes de iniciar el tratamiento se debe establecer una valoración basal fiable de la función renal mediante dos determinaciones como mínimo de la TFGe. Se debe valorar frecuentemente la función renal durante el tratamiento para permitir un ajuste de dosis (ver sección 4.2). Precauciones adicionales en uveítis endógena Sandimmun Neoral se debe administrar con precaución en pacientes con síndrome de Behcet neurológico. Se debe monitorizar cuidadosamente el estado neurológico de estos pacientes. Existe experiencia limitada con el uso de Sandimmun Neoral en niños con uveítis endógena. Precauciones adicionales en síndrome nefrótico Los pacientes con la función renal anormal en el valor de basal se deben tratar inicialmente con 2,5 mg/kg/día y se deben monitorizar cuidadosamente. En algunos pacientes puede resultar difícil detectar una disfunción renal inducida por Sandimmun Neoral debido a cambios de la función renal relacionados con el propio síndrome nefrótico. Esto explica que en raras ocasiones las alteraciones renales estructurales asociadas con Sandimmun Neoral hayan sido observadas sin incrementos de la creatinina sérica. Debe considerarse la biopsia renal en pacientes con nefropatía de cambios mínimos dependiente de los esteroides, cuya terapia con Sandimmun Neoral se ha mantenido durante más de 1 año. En pacientes con síndrome nefrótico tratados con inmunosupresores (incluido ciclosporina), se ha notificado ocasionalmente la aparición de procesos malignos (incluido linfoma de Hodgkin). Precauciones adicionales en artritis reumatoide Después de 6 meses de tratamiento, es necesario valorar la función renal cada 4 a 8 semanas dependiendo de la estabilidad de la enfermedad y de las comedicaciones y enfermedades concomitantes. Son necesarios controles más frecuentes cuando se incrementa la dosis de Sandimmun Neoral o cuando se inicia un tratamiento concomitante con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o se incrementan sus dosis. También puede ser necesaria la interrupción de Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el tratamiento no puede ser controlada con una terapia adecuada. Al igual que con otros tratamientos inmunosupresores a largo plazo, debe tenerse en cuenta un mayor riesgo de alteraciones linfoproliferativas. Se debe tener especial precaución si Sandimmun Neoral se utiliza en combinación con metotrexato debido a la sinergia nefrotóxica. Precauciones adicionales en psoriasis Se recomienda la interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el mismo no puede ser controlada con una terapia adecuada. Los pacientes de edad avanzada se deben tratar únicamente en presencia de psoriasis incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal. Se dispone de experiencia limitada con el uso de Sandimmun Neoral en niños con psoriasis. Se ha notificado el desarrollo de procesos malignos (en particular de la piel) en pacientes psoriásicos recibiendo ciclosporina, así como en pacientes que recibieron una terapia convencional inmunosupresora. Antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral se debe realizar una biopsia de las lesiones cutáneas atípicas de la psoriasis en las que se sospeche malignidad o premalignidad. Los pacientes con alteraciones de la piel malignas o premalignas sólo se deben tratar con Sandimmun Neoral después de recibir tratamiento adecuado de tales lesiones y siempre que no exista otra opción terapéutica.

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Algunos pacientes psoriásicos tratados con Sandimmun Neoral desarrollaron procesos linfoproliferativos, los cuales respondieron a una interrupción inmediata del fármaco. Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Precauciones adicionales en dermatitis atópica Se recomienda la interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral si la hipertensión desarrollada durante el mismo no puede ser controlada con una terapia adecuada. La experiencia con Sandimmun Neoral en niños con dermatitis atópica es limitada. Los pacientes de edad avanzada se deben tratar únicamente en presencia de dermatitis atópica incapacitante, debiéndose prestar especial atención a la monitorización de la función renal. La linfadenopatía benigna está generalmente asociada a las erupciones en la dermatitis atópica, y desaparece invariablemente de forma espontánea o con la mejora general de la enfermedad. La linfadenopatía observada en el tratamiento con ciclosporina se debe monitorizar regularmente. Si la linfadenopatía persiste a pesar de la mejora en la enfermedad, se debe examinar mediante biopsia como medida preventiva, con la finalidad de garantizar la ausencia de linfoma. Las infecciones activas por herpes simplex deben estar curadas antes de iniciar el tratamiento con Sandimmun Neoral, pero no es necesariamente una razón para interrumpir el tratamiento en caso de que aparezca durante el mismo, excepto si se trata de una infección grave. Las infecciones de la piel por Staphylococcus aureus no son una contraindicación absoluta para el tratamiento con Sandimmun Neoral, pero deben ser controladas con agentes antibacterianos apropiados. Se debe evitar la eritromicina oral, ya que se conoce posee potencial para incrementar la concentración de ciclosporina en sangre (ver sección 4.5). Si no hay alternativa, se recomienda una monitorización estricta de los niveles de ciclosporina en sangre, de la función renal y de los efectos secundarios de ciclosporina. Los pacientes tratados con Sandimmun Neoral no deben recibir de forma concomitante irradiación ultravioleta B o fotoquimioterapia PUVA. Uso pediátrico en otras indicaciones distintas de trasplantes Excepto para el tratamiento de síndrome nefrótico, no se dispone de experiencia adecuada con Sandimmun Neoral. No se recomienda su uso en niños menores de 16 años de edad para otras indicaciones distintas de trasplantes a excepción del síndrome nefrótico. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones con otros medicamentos De los fármacos que se ha notificado interaccionan con ciclosporina, se describen a continuación aquellos cuyas interacciones están adecuadamente justificadas y se considera que tienen implicaciones clínicas. Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plasmáticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto del CYP3A4. La ciclosporina es también un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO) y puede incrementar los niveles plasmáticos de medicaciones administradas concomitantemente que son sustrato de este enzima y/o transportador.

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Medicamentos que se conoce reducen o incrementan la biodisponibilidad de ciclosporina: En pacientes trasplantados se requiere la determinación frecuente de los niveles de ciclosporina y, si es necesario, se ajusta la dosis de la misma, particularmente durante la introducción o retirada de la medicación concomitante. En pacientes no trasplantados la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos está menos establecida. Si se conoce que se administran concomitantemente medicamentos que incrementan los niveles de ciclosporina, puede ser más apropiada una valoración frecuente de la función renal y una monitorización cuidadosa de las reacciones adversas relacionadas con ciclosporina, que la determinación de los niveles plasmáticos. Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina Es de esperar que todos los inductores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P disminuyan los niveles de ciclosporina. Ejemplos de fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina: Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina intravenosa, probucol, orlistat, hypericum perforatum (hierba de San Juan), ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano. Los productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan) no se deben utilizar concomitantemente con Sandimmun Neoral debido al riesgo de disminución de los niveles sanguíneos de ciclosporina y por consiguiente de un efecto reducido (ver sección 4.3). La rifampicina induce el metabolismo intestinal y hepático de la ciclosporina. Puede ser necesario aumentar la ciclosporina entre 3 a 5 veces durante la coadministración. La octreotida disminuye la absorción oral de ciclosporina y puede ser necesario un aumento del 50% de la dosis de ciclosporina o un cambio a la administración intravenosa. Fármacos que aumentan los niveles de ciclosporina Es de esperar que todos los inhibidores del CYP3A4 y/o glicoproteína-P aumenten los niveles de ciclosporina. Ejemplos: Nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (dosis elevada), alopurinol, ácido cólico y derivados, inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina, nefazodona. Antibióticos macrólidos: La eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina entre 4 a 7 veces, resultando a veces en nefrotoxicidad. Se ha notificado que la claritromicina duplica la exposición de ciclosporina. La azitromicina aumenta los niveles de ciclosporina en el 20% aproximadamente. Antibióticos azoles: Ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol pueden más que duplicar la exposición a ciclosporina. El verapamilo aumenta la concentración plasmática de ciclosporina entre 2 a 3 veces. La administración concomitante con telaprevir da como resultado un aumento de 4,64 veces aproximadamente la dosis normalizada de exposición a ciclosporina (AUC). La amiodarona aumenta sustancialmente la concentración plasmática de ciclosporina conjuntamente con un aumento de la creatinina sérica. Esta interacción se puede producir durante un largo periodo de tiempo después de retirar la amiodarona, debido a su semivida muy larga (aproximadamente 50 días). Se ha notificado que el danazol aumenta la concentración plasmática de ciclosporina en el 50% aproximadamente. El diltiazem (a dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina hasta un 50%. El imatinib puede aumentar la exposición a ciclosporina y la Cmax en el 20% aproximadamente.

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Interacción con los alimentos Se ha notificado que la ingesta concomitante de pomelo y zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina. Combinaciones con mayor riesgo de nefrotoxicidad Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que presentan sinergia nefrotóxica como son: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol); derivados del ácido fíbrico (p.ej. benzafibrato, fenofibrato); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco); melfalán antagonistas del receptor H2 de la histamina (p.ej. cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver sección 4.4). Durante el uso concomitante de un fármaco que puede presentar sinergia nefrotóxica, se debe realizar una monitorización estrecha de la función renal. Si se produce una alteración significativa de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento administrado concomitantemente o considerar un tratamiento alternativo. Se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus debido al riesgo de nefrotoxicidad e interacción farmacocinética vía el CYP3A4 y/o gP-P (ver sección 4.4). Efectos de la ciclosporina sobre otros fármacos La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4, de la bomba de flujo multifármaco glicoproteína-P (gp-P) y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (PTAO). La coadministración de fármacos que son sustratos del CYP3A4, gp-P y PTAO con ciclosporina puede incrementar los niveles plasmáticos de las medicaciones concomitantes que son sustrato de esta enzima y/o transportador. A continuación se describen algunos ejemplos: La ciclosporina puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y etopósido. Si alguno de estos fármacos se usa concomitantemente con ciclosporina, se requiere una observación clínica estrecha con el fin de permitir una detección temprana de las manifestaciones tóxicas de los medicamentos, seguida por una reducción de la dosis o bien de su retirada. Cuando las estatinas se administran conjuntamente con ciclosporina, se debe reducir la dosis de las mismas y evitar el uso concomitante de ciertas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de su Ficha Técnica. En la Tabla 1 se resumen los cambios en la exposición de estatinas utilizadas comúnmente con ciclosporina. El tratamiento con estatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis. Tabla 1 Resumen de los cambios en la exposición de las estatinas utilizadas comúnmente con

ciclosporina

Estatinas Dosis disponibles Número de veces

que cambia la exposición con ciclosporina

Atorvastatina 10-80 mg 8-10 Simvastatina 10-80 mg 6-8 Fluvastatina 20-80 mg 2-4 Lovastatina 20-40 mg 5-8 Pravastatina 20-80 mg 5-10 Rosuvastatina 5-40 mg 5-10 Pitavastatina 1-4 mg 4-6

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Se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino (ver sección 4.4). Tras la administración concomitante de ciclosporina y aliskiren, un sustrato gp-P, la Cmax de aliskiren se incrementó en aproximadamente 2,5 veces y el AUC en aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no se vio significativamente alterado. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina y aliskiren (ver sección 4.3). No se recomienda la administración conjunta de dabigatran etexilato debido a la actividad inhibitoria de la gp-P de la ciclosporina (ver sección 4.3). La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola. Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, con la posible consecuencia de alteración de la función renal reversible. Lo más probable es que el incremento en la biodisponibilidad de diclofenaco sea causado por una reducción de su elevado efecto de primer paso. Si los antiinflamatorios no esteroideos con un bajo efecto de primer paso (p.ej. ácido acetilsalicílico) se administran conjuntamente con ciclosporina, no se espera un incremento de su biodisponibilidad. Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus. Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) o fármacos conteniendo potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4). La ciclosporina puede incrementar las concentraciones plasmáticas de repaglinida y por lo tanto, incrementar el riesgo de hipoglucemias. La administración conjunta de bosentano y ciclosporina en voluntaries sanos resultó en un incremento de varias veces en la exposición de bosentano y en un descenso del 35% en la exposición de ciclosporina. No se recomienda la administración conjunta de ciclosporina con bosentano (ver la subsección descrita anteriormente “Fármacos que disminuyen los niveles de ciclosporina” y la sección 4.3). La administración de dosis múltiple de ambrisentano y ciclosporina en voluntarios sanos resultó en un incremento de 2 veces aproximadamente en la exposición a ambrisentano, mientras que la exposición a ciclosporina se vio marginalmente incrementada (10% aproximadamente). En pacientes oncológicos se observó una exposición significativamente incrementada a los antibióticos antraciclinas (p.ej doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) con la administración conjunta de antibióticos antraciclinas y dosis muy elevadas de ciclosporina. Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas. Población pediátrica Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

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Embarazo Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción en ratas y conejos. La experiencia con Sandimmun Neoral en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres embarazadas en tratamiento inmunosupresor después del trasplante, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, tienen un riesgo de parto prematuro (37 semanas). Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta que cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presión sanguínea fueron normales. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y, por lo tanto, Sandimmun Neoral no se debe utilizar durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. También se debe tener en cuenta en mujeres embarazadas el contenido en etanol de las formulaciones de Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Lactancia La ciclosporina pasa a la leche materna. También se debe tener en cuenta en mujeres en periodo de lactancia el contenido en etanol de las formulaciones de Sandimmun Neoral (ver sección 4.4). Las madres en tratamiento con Sandimmun Neoral no deben utilizar la lactancia debido al potencial de Sandimmun Neoral para causar reacciones adversas graves en los lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Existen datos limitados acerca del efecto de Sandimmun Neoral sobre la fertilidad en humanos (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No existen datos acerca de los efectos de Sandimmun Neoral sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las principales reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos y asociadas con la administración de ciclosporina incluyen disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión, diarrea, anorexia, nauseas y vómitos. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis. En las diferentes indicaciones el espectro global de reacciones adversas es esencialmente el mismo; existen, sin embargo, diferencias en cuanto a incidencia e intensidad. Debido a que después de un trasplante se requieren dosis iniciales más elevadas y un tratamiento de mantenimiento más prolongado, las reacciones adversas son más frecuentes y normalmente más intensas en pacientes trasplantados que en pacientes tratados para otras indicaciones. Tras la administración intravenosa se han observado reacciones anafilactoides (ver sección 4.4). Infecciones e infestaciones Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de infecciones (vírica, bacteriana, fúngica, parasitaria) (ver sección 4.4). Pueden producirse infecciones tanto generalizadas como localizadas. Asimismo, pueden agravarse las infecciones preexistentes y la reactivación de las infecciones por poliomavirus puede conducir a nefropatía asociada a poliomavirus (NAPV) o a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Se han notificado desenlaces graves y/o fatales.

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Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos) Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas o alteraciones linfoproliferativas y otras enfermedades malignas, especialmente de la piel. La frecuencia de enfermedades malignas incrementa con la intensidad y duración del tratamiento (ver sección 4.4). Algunas enfermedades malignas pueden ser fatales. Resumen tabulado de reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos Las reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos (Tabla 1) se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clasificación de órganos del sistema, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada intervalo de frecuencia, se describen en orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla 1: Reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente Leucopenia Poco frecuentes

Trombocitopenia, anemia

Raras Síndrome hemolítico urémico, anemia hemolítica microangiopática Frecuencia no conocida*

Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitipénica trombótica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Hiperlipidemia Frecuentes Hiperglucemia, anorexia, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Temblor, cefalea Frecuentes Convulsiones, parestesia Poco frecuentes

Encefalopatía incluyendo Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES), signos y síntomas tales como convulsiones, confusión, desorientación, capacidad de respuesta disminuida, agitación, insomnio, alteraciones de la visión, ceguera cortical, coma, paresia y ataxia cerebelar

Rara Polineuropatía motora Muy rara Edema del disco óptico, incluyendo papiloedema, con posible deterioro visual

secundario a una hipertensión intracraneal Frecuencia no conocida*

Migraña

Trasnornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión Frecuente Rubor Trastornos gastrointestinales Frecuentes Nauseas, vómitos, malestar/dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival, úlcera

péptica Rara Pancreatitis Trastornos hepatobiliares Frecuente Función hepática anormal (ver sección 4.4) Frecuencia no conocida *

Hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con algún desenlace fatal (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuente Hirsutismo Frecuentes Acné, hipertricosis Poco frecuente Erupción cutánea alérgica Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes Mialgia, calambres musculares

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Raras Debilidad muscular, miopatía Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Disfunción renal (ver sección 4.4) Trastornos del aparato reproductor y de la mama Raras Alteración menstrual, ginecomastia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Pirexia, fatiga Poco frecuentes

Edema, aumento de peso

* Reacciones adversas notificadas a partir de la experiencia poscomercialización donde la frecuencia de reacciones adversas no es conocida debido a la falta de un denominador real. Otras reacciones adversas a partir de la experiencia poscomercialización Se han obtenido informes espontáneos y requeridos de hepatotoxicidad y lesión hepática incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes incluyeron pacientes con comorbilidades significativas, estados subyacentes y otros factores de confusión incluyendo complicaciones infecciosas y medicaciones concomitantes con potencial hepatotoxicidad. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se ha notificado desenlace fatal (ver sección 4.4). Nefrotoxicidad aguda y crónica Los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la calcineurina (ICN), incluido ciclosporina y regímenes conteniendo ciclosporina, presentan un mayor riesgo de nefrotoxicidad aguda o crónica. Han habido informes de ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización que establecen la asociación con el uso de Sandimmun Neoral. Casos de nefrotoxicidad aguda reportaron trastornos de la homeostasis de iones, tales como hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperuricemia. Casos reportando cambios morfológicos crónicos, incluido hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial (ver sección 4.4). Población pediátrica Los ensayos clínicos han incluido niños desde 1 año de edad utilizando dosis de ciclosporina estándar con un perfil de seguridad comparable a adultos. 4.9 Sobredosis La DL50 vía oral de ciclosporina es de 2.329 mg/kg en ratones, 1.480 mg/kg en ratas y >1.000 mg/kg en conejos. La DL50 vía intravenosa es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas, y 46 mg/kg en conejos. Síntomas La experiencia con sobredosis aguda de ciclosporina es limitada. Se han tolerado dosis orales de ciclosporina de hasta 10 g (150 mg/kg aproximadamente) con consecuencias clínicas relativamente menores, tales como, vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en pocos pacientes, deterioro de la función renal reversible, moderadamente grave. Sin embargo, se han notificado síntomas graves de intoxicación tras una sobredosis parenteral accidental con ciclosporina en neonatos prematuros. Tratamiento En todos los casos de sobredosis, se deben seguir medidas de soporte generales y aplicar tratamientos sintomáticos. Durante las primeras horas después de la ingesta oral puede ser valiosa la emesis forzada y el lavado gástrico. La ciclosporina no es dializable en gran medida y no es bien aclarada mediante hemoperfusión con carbón. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas

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Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD01 La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos. Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos. Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando ciclosporina para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped. La ciclosporina también se ha utilizado con éxito en receptores de trasplante hepático, tanto con virus de la hepatitis C (VHC) positivo como VHC negativo. También se han demostrado los efectos beneficiosos de la ciclosporina en una variedad de enfermedades que son o pueden considerarse de origen autoinmune. Población pediátrica: Se ha demostrado que la ciclosporina es eficaz en el síndrome nefrótico dependiente de esteroides. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras la administración oral de Sandimmun Neoral, las concentraciones plasmáticas máximas de ciclosporina se alcanzan entre 1-2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de ciclosporina tras la administración oral de Sandimmun Neoral es del 20 al 50%. Se observó un descenso del 13 y 33% aproximadamente en AUC y Cmax cuando Sandimmun Neoral se administró con una comida rica en grasa. La relación entre la dosis administrada y la exposición (AUC) de ciclosporina es lineal dentro del intervalo de dosis terapéuticas. La variabilidad inter e intraindividual para el AUC y Cmax es aproximadamente del 10-20%. Sandimmun Neoral solución y cápsulas de gelatina blanda son bioequivalentes. La administración de Sandimmun Neoral da como resultado una Cmax un 59% más elevada y una biodisponibilidad el 29% aproximadamente más elevada que Sandimmun. Los datos disponibles indican que tras una conversión 1:1 de Sandimmun cápsulas de gelatina blanda a Sandimmun Neoral cápsulas de gelatina blanda, las concentraciones mínimas en sangre total son comparables y permanecen en el intervalo terapéutico deseado. La administración de Sandimmun Neoral mejora la linealidad de la dosis en cuanto a la exposición de ciclosporina (AUCB). Proporciona un perfil de absorción más uniforme, con una menor influencia de la ingesta concomitante de alimentos y del ritmo diurno que Sandimmun. Distribución La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo, con un volumen de distribución aparente medio de 3,5 l/kg. En la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aproximadamente está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas. Biotransformación La ciclosporina se metaboliza ampliamente dando lugar a la formación de 15 metabolitos aproximadamente. El metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado vía el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y las vías principales del metabolismo consisten en una mono y dihidroxilación y N-

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demetilación en varias posiciones de la molécula. Todos los metabolitos identificados hasta ahora contienen la estructura de péptido intacta del compuesto original; algunos poseen una débil actividad inmunosupresora (hasta una décima parte comparado con el fármaco inalterado). Eliminación La eliminación se realiza principalmente por vía biliar. Solo un 6% de la dosis oral se elimina por la orina y solo el 0,1% en forma de fármaco inalterado. Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la semivida terminal de la ciclosporina, que depende del método aplicado para la valoración y de la población diana. La semivida terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4). La semivida de eliminación en pacientes con trasplante renal fue de 11 horas aproximadamente, con un rango entre 4 y 25 horas Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal terminal, el aclaramiento sistémico fue aproximadamente de dos tercios del aclaramiento sistémico medio en pacientes con función renal normal. Menos del 1% de la dosis administrada se elimina por diálisis. Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática se puede observar un incremento de 2 a 3 veces aproximadamente en la exposición a ciclosporina. En un estudio realizado en pacientes con disfunción hepática grave con cirrosis demostrada por biopsia, la semivida terminal fue de 20,4 horas (rango entre 10,8 y 48,0 horas) comparado con 7,4 a 11,0 horas en voluntarios sanos. Población pediátrica Los datos farmacocinéticos de pacientes pediátricos a los que se les administró Sandimmun Neoral o Sandimmun son muy limitados. En 15 pacientes trasplantados renales de 3-16 años de edad, el aclaramiento en sangre total de ciclosporina después de la administración intravenosa de Sandimmun fue de 10,6±3,7 ml/min/kg (valoración: RIA específico ciclo-trac). En un ensayo de 7 pacientes trasplantados renales de 2-16 años de edad, el aclaramiento de ciclosporina osciló entre 9,8-15,5 ml/min/kg. En 9 pacientes trasplantados hepáticos de 0,6-5,6 años de edad, el aclaramiento fue de 9,3±5,4 ml/min/kg (valoración: HPLC). En comparación con la población adulta trasplantada, las diferencias en la biodisponibilidad entre Sandimmun Neoral y Sandimmun en la población pediátrica son comparables a las observadas en adultos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos en los sistemas de ensayo estándar (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg por día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral), la ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del esqueleto. En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina in utero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35 de edad. Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces la dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia de malformación septal ventricular. Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para los humanos. No se ha demostrado alteración de la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra. La ciclosporina se analizó en un número de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo sin evidencia de potencial mutagénico clínicamente relevante.

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Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, que excedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Alfa–tocoferol Etanol anhidro Propilenglicol Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz Hidroxiestearato de macrogolglicerol / Aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Sandimmun Neoral solución oral debe conservarse entre 15 y 30ºC, preferiblemente no por debajo de 20ºC durante periodos de más de 1 mes, puesto que contiene componentes oleosos de origen natural que tienden a solidificar a bajas temperaturas. Por debajo de 20ºC puede aparecer una formación de tipo gelatinoso, que no obstante es reversible a temperaturas superiores hasta 30ºC. Aún después podría observarse un pequeño sedimento o alguna partícula. Estos fenómenos no afectan a la eficacia ni a la seguridad del producto, y la dosificación mediante la pipeta sigue siendo adecuada. Después de abierto, Sandimmun Neoral solución oral se debe utilizar en un periodo de 2 meses. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Frasco de vidrio ámbar de 50 ml con una cápsula de aluminio y tapón de goma. Además está provisto de un equipo dosificador. [Para completar a nivel nacional] 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Sandimmun Neoral solución oral se suministra con dos jeringas para medir la dosis. La jeringa de 1 ml se utiliza para medir dosis inferiores o iguales a 1 ml (cada graduación de 0,05 ml corresponde a 5 mg de ciclosporina). La jeringa de 4 ml se utiliza para medir dosis desde 1 ml hasta 4 ml (cada graduación de 0,1 ml corresponde a 10 mg de ciclosporina).

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Uso inicial de Sandimmun Neoral solución oral 1. Levantar la tapa en el centro del anillo de cierre de metal.

2. Arrancar por completo el anillo de cierre.

3. Retirar el tapón negro y desechar.

4. Introducir y presionar con fuerza el tubo con tapón blanco en el

cuello del frasco.

5. Escoger la jeringa dependiendo del volumen prescrito. Para

volúmenes inferiores o iguales a 1 ml, utilizar la jeringa de 1 ml. Para volúmenes superiores a 1 ml, utilizar la jeringa de 4 ml. Introducir la punta de la jeringa en el tapón blanco.

6. Extraer el volumen prescrito de solución (colocar la parte

inferior del anillo del émbolo en frente de la graduación correspondiente al volumen prescrito).

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7. Eliminar las burbujas de gran tamaño, subiendo y bajando el émbolo varias veces antes de retirar la jeringa conteniendo la dosis prescrita del frasco. La presencia de algunas pequeñas burbujas carece de importancia y no afecta en modo alguno a la dosis.

8. Expulsar el medicamento de la jeringa a un vaso de vidrio con

algo de líquido, que no sea zumo de pomelo. Evitar cualquier contacto entre la jeringa y el líquido del vaso. El medicamento puede mezclarse justo antes de tomarlo. Agitar y beber la mezcla en el mismo momento. Tomar el medicamento inmediatamente después de su preparación.

9. Después de su uso, limpiar sólo el exterior de la jeringa con un

paño seco y volver a colocarla en su envoltura. El tapón blanco y el tubo deben permanecer en el frasco. Cerrar el frasco con el tapón que se incluye.

Uso posterior Empezar en el punto 5. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I – para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} <{tel}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN [Para completar a nivel nacional]

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO [Para completar a nivel nacional] La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de {nombre de MS/Agencia}

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ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTONAJE 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 10 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 25 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 50 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 100 mg cápsulas blandas [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] Ciclosporina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Ciclosporina [Para completar a nivel nacional] 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene etanol (para mayor información consultar el prospecto). [Para completar a nivel nacional] 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Cápsulas blandas [Para completar a nivel nacional] 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. [Para completar a nivel nacional] 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. [Para completar a nivel nacional] 7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

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[Para completar a nivel nacional] 8. FECHA DE CADUCIDAD [Para completar a nivel nacional] 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN [Para completar a nivel nacional] 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA) [Para completar a nivel nacional] 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} {tel} {fax} {e-mail 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 13. NÚMERO DE LOTE [Para completar a nivel nacional] 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN [Para completar a nivel nacional] 15. INSTRUCCIONES DE USO [Para completar a nivel nacional] 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE [Para completar a nivel nacional]

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INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS BLÍSTERS 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 10 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 25 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 50 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 100 mg cápsulas blandas [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] Ciclosporina 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] {Nombre} 3. FECHA DE CADUCIDAD [Para completar a nivel nacional] 4. NÚMERO DE LOTE [Para completar a nivel nacional] 5. OTROS [Para completar a nivel nacional]

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CARTONAJE Y ETIQUETA DEL FRASCO 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Sandimmun Neoral y denominaciones asociadas (ver Anexo I) 100 mg/ml solución oral [Ver Anexo I – Para completar a nivel nacional] Ciclosporina 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada ml contiene 100 mg de ciclosporina. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Contiene etanol (para mayor información consultar el prospecto). 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Solución oral conteniendo 100 mg de ciclosporina por ml. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía oral Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. [Para completar a nivel nacional] 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños. [Para completar a nivel nacional] 7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO [Para completar a nivel nacional] 8. FECHA DE CADUCIDAD [Para completar a nivel nacional]

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN [Para completar a nivel nacional] 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA) [Para completar a nivel nacional] 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Ver Anexo I - Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} {tel} {fax} {e-mail 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN [Para completar a nivel nacional] 13. NÚMERO DE LOTE [Para completar a nivel nacional] 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN [Para completar a nivel nacional] 15. INSTRUCCIONES DE USO [Para completar a nivel nacional] 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE [Para completar a nivel nacional]

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PROSPECTO

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Prospecto: Información para el paciente

Sandimmun Neoral 10 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral 25 mg cápsulas blandas Sandimmun Neoral 50 mg cápsulas blandas


ciclosporina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas

aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles. - Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de

efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Contenido del prospecto: 1. Qué es Sandimmun Neoral y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sandimmun Neoral 3. Cómo tomar Sandimmun Neoral 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Sandimmun Neoral 6. Contenido del envase e información adicional 1. Qué es Sandimmun Neoral y para qué se utiliza Qué es Sandimmun Neoral El nombre de su medicamento es Sandimmun Neoral. Contiene el principio activo ciclosporina. Pertenece a un grupo de medicamentos conocido como inmunosupresores. Estos medicamentos se utilizan para disminuir las reacciones inmunológicas del organismo. Para qué se utiliza Sandimmun Neoral y como funciona Si usted ha sido sometido a un trasplante de órgano, de médula ósea y células madre, la

función de Sandimmun Neoral es la de controlar el sistema inmune de su organismo. Sandimmun Neoral previene el rechazo de órganos trasplantados frenando el desarrollo de ciertas células que normalmente atacarían al tejido trasplantado.

Si usted padece una enfermedad autoinmune, en la cual la respuesta inmune de su organismo ataca a las propias células de su organismo, Sandimmun Neoral frena esta reacción inmune. Estas enfermedades incluyen problemas en los ojos que pueden afectar a su visión (uveítis endógena, incluida uveítis de Behçet), casos graves de ciertas enfermedades de la piel (dermatitis atópica, o eczema, y psoriasis), artritis reumatoide grave y una enfermedad renal denominada síndrome nefrótico.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sandimmun Neoral Si usted está tomando Sandimmun Neoral tras un trasplante, solo se lo puede haber prescrito un médico con experiencia en trasplantes y/o enfermedades autoinmunes. Las recomendaciones en este prospecto pueden variar dependiendo de si usted está tomando el medicamento para un trasplante o para una enfermedad autoinmune.

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Siga detalladamente todas las instrucciones de su médico. Pueden diferir de la información general contenida en este prospecto. No tome Sandimmun Neoral: - si es alérgico a la ciclosporina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento

(incluidos en la sección 6). - con productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan). - con productos conteniendo dabigatran etexilato (utilizado para evitar coágulos de sangre tras la

cirugía) o bosentano y aliskiren (utilizados para reducir la presión sanguínea elevada). Si esto le aplica a usted, no tome Sandimmun Neoral e informe a su médico. Si no está seguro, consulte con su médico antes de tomar Sandimmun Neoral. Advertencias y precauciones Antes y durante el tratamiento con Sandimmun Neoral, informe a su médico inmediatamente: si presenta cualquier signo de infección, tal como fiebre o dolor de garganta. Sandimmun Neoral

suprime el sistema inmune pudiendo además influir sobre la capacidad de su organismo para luchar contra las infecciones.

si tiene problemas de hígado. si tiene problemas de riñón. Su médico le realizará análisis de sangre con regularidad y podría

ajustar su dosis en caso necesario. si presenta presión sanguínea elevada. Su médico controlará su presión sanguínea con

regularidad y podría administrarle un medicamento para bajar la presión arterial en caso que fuese necesario.

si presenta niveles bajos de magnesio en su organismo. Su médico puede administrarle suplementos de magnesio, especialmente justo después de su operación si usted ha padecido un trasplante.

si tiene niveles elevados de potasio en sangre. si sufre de gota. si necesita recibir una vacuna. Si antes o durante el tratamiento con Sandimmun Neoral sufre alguna de las situaciones anteriores, informe a su médico inmediatamente. Protección solar y luz solar Sandimmun Neoral suprime su sistema inmune. Esto puede incrementar el riesgo de desarrollar cáncer, principalmente de la piel y del sistema linfoide. Por lo tanto, debe limitar su exposición al sol y a los rayos UV de la siguiente forma: Llevando ropa protectora adecuada. Aplicando frecuentemente un filtro solar con un alto factor de protección. Consulte con su médico antes de tomar Sandimmun Neoral: si tiene o ha tenido problemas relacionados con el alcohol. si padece de epilepsia. si tiene cualquier problema hepático. si está embarazada. si está en periodo de lactancia. si este medicamento se prescribe a un niño. Si alguna de estas situaciones le aplica a usted (o no está seguro), informe a su médico antes de tomar Sandimmun Neoral. Esto es debido a que este medicamento contiene alcohol (ver sección más adelante, “Sandimmun Neoral contiene etanol”). Monitorización durante su tratamiento con Sandimmun Neoral Su médico controlará: los niveles de ciclosporina en sangre, especialmente si ha sido sometido a un trasplante, su presión sanguínea antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante el mismo,

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como están funcionando su hígado y riñones, su nivel de lípidos en sangre (grasas). Si tiene alguna pregunta de como funciona Sandimmun Neoral o de por qué se le ha prescrito este medicamento, consulte con su médico. Además, si está tomando Sandimmun Neoral para una enfermedad distinta de un trasplante (uveítis intermediaria o posterior y uveítis de Behçet, dermatitis atópica, artritis reumatoide grave o síndrome nefrótico), no tome Sandimmun Neoral: si tiene problemas de riñón (excepto para síndrome nefrótico). si tiene una infección que no está controlada con medicación. si tiene algún tipo de cáncer. si tiene presión sanguínea elevada (hipertensión) que no está controlada con medicación. Si

sufre presión sanguínea elevada durante el tratamiento y no se puede controlar, su médico debe interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral.

Si alguna de estas situaciones le aplica a usted, no tome Sandimmun Neoral. Si no está seguro, consulte con su médico o farmacéutico antes de tomar Sandimmun Neoral. Si usted está siendo tratado para la uveítis de Behçet, su médico le controlará cuidadosamente, en especial si presenta síntomas neurológicos (por ejemplo: olvido aumentado, cambios en la personalidad observado con el tiempo, trastornos psiquiátricos o del estado de ánimo, sensación de ardor en las extremidades, disminución de la sensibilidad en las extremidades, sensación de hormigueo en las extremidades, debilidad de las extremidades, alteraciones motoras, dolor de cabeza con o sin náuseas y vómitos, trastornos de la visión incluyendo movimientos restringidos del globo ocular). Su médico le controlará estrechamente si usted es una persona de edad avanzada y le están tratando para psoriasis o dermatitis atópica. Si le han prescrito Sandimmun Neoral para tratar su psoriasis o dermatitis atópica, no deben exponerse a los rayos UVB o fotoquimioterapia durante el tratamiento. Niños y adolescentes Sandimmun Neoral no debe administrarse a niños para otras indicaciones distintas del trasplante, excepto para el tratamiento del síndrome nefrótico. Población de edad avanzada (a partir de 65 años de edad) Existe experiencia limitada con Sandimmun Neoral en pacientes de edad avanzada. Su médico debe controlar como funcionan sus riñones. Si usted es mayor de 65 años y padece de psoriasis o dermatitis atópica, únicamente debe ser tratado con Sandimmun Neoral si su estado es especialmente grave. Toma de Sandimmun Neoral con otros medicamentos Comunique a su médico o farmacéutico que está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. En particular informe a su médico o farmacéutico si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos antes o durante el tratamiento con Sandimmun Neoral: Medicamentos que pueden afectar sus niveles de potasio. Estos incluyen medicamentos que

contienen potasio, suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, y algunos medicamentos que disminuyen su presión sanguínea.

Metotrexato. Se utiliza para tratar tumores, psoriasis grave y artritis reumatoide grave. Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles de ciclosporina (el principio activo

de Sandimmun Neoral) en su sangre. Su médico podría comprobar el nivel de ciclosporina en su sangre cuando inicie o interrumpa el tratamiento con otros medicamentos. - Los medicamentos que pueden aumentar el nivel de ciclosporina en su sangre incluyen:

antibióticos (tales como eritromicina o azitromicina), antifúngicos (voriconazol, itraconazol), medicamentos utilizados para los trastornos del corazón o presión sanguínea elevada (diltiazem, nicardipino, verapamilo, amiodarona), metoclopramida (utilizada para detener los mareos), anticonceptivos orales, danazol (utilizado para tratar los trastornos menstruales), medicamentos utilizados para tratar la gota (alopurinol), ácido cólico y

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derivados (utilizado para tratar los cálculos biliares), inhibidores de la proteasa utilizados para tratar el VIH, imatinib (utilizado para tratar la leucemia o tumores), colchicina, telaprevir (utilizado para tratar la hepatitis C).

- Los medicamentos que pueden disminuir el nivel de ciclosporina en su sangre incluyen: barbitúricos (utilizados para ayudarle a dormir), ciertos medicamentos anticonvulsivos (tales como carbamacepina o fenitoina), octreotida (utilizada para tratar la acromegalia o los tumores neuroendocrinos en el intestino), medicamentos antibacterianos utilizados para tratar la tuberculosis, orlistat (utilizado para ayudar a perder peso), medicamentos a base de plantas medicinales conteniendo hierba de San Juan, ticlopidina (utilizado después de un accidente cerebrovascular), ciertos medicamentos que disminuyen la presión sanguínea (bosentano), y terbinafina (un medicamento antifúngico utilizado para tratar infecciones de los dedos de los pies y las uñas).

Medicamentos que pueden afectar sus riñones. Estos incluyen: medicamentos antibacterianos (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacino), medicamentos antifúngicos conteniendo anfotericina B, medicamentos utilizados para infecciones del tracto urinario conteniendo trimetoprim, medicamentos para cáncer conteniendo melfalán, medicamentos utilizados para reducir la cantidad de ácido en su estómago (inhibidores de la secreción ácida del tipo antagonistas del receptor H2), tacrolimus, analgésicos (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tal como diclofenaco), medicamentos de ácido fíbrico (utilizados para reducir la cantidad de grasa en la sangre).

Nifedipino. Se utiliza para tratar la presión sanguínea elevada y el dolor en el pecho. Podría tener las encías inflamadas que podrían crecer sobre sus dientes, si está tomando nifedipino durante su tratamiento con ciclosporina.

Digoxina (utilizada para tratar trastornos cardiacos), medicamentos que reducen el colesterol (inhibidores de la HMG-CoA reductasa también llamados estatinas), prednisolona, etopósido (utilizado para tratar el cáncer), repaglinida (un medicamento antidiabético), inmunosupresores (everolimus, sirolimus), ambrisentano y medicamentos contra el cáncer específicos denominados antraciclinas (tal como doxorrubicina).

Si alguna de estas situaciones le aplica a usted (o no está seguro), informe a su médico o farmacéutico antes de tomar Sandimmun Neoral. Toma de Sandimmun Neoral con alimentos y bebidas No tome Sandimmun Neoral con pomelo o zumo de pomelo. Esto es debido a que puede afectar al funcionamiento de Sandimmun Neoral. Embarazo y lactancia Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento. Su médico le comentará los riesgos potenciales de tomar Sandimmun Neoral durante el embarazo. Informe a su médico si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada. La

experiencia con Sandimmun Neoral en mujeres embarazadas es limitada. En general, Sandimmun Neoral no debe administrarse durante el embarazo. Si es necesario para usted tomar este medicamento, su médico le comentará los beneficios y riesgos potenciales de tomarlo durante el embarazo.

Informe a su médico si está en periodo de lactancia. La lactancia no está recomendada durante el tratamiento con Sandimmun Neoral. Esto es debido a que la ciclosporina, el principio activo, pasa a la leche materna y podría afectar a su niño.

Conducción y uso de máquinas Sandimmun Neoral contiene alcohol. Esto puede afectar a su capacidad para conducir o manejar maquinaria. Sandimmun Neoral contiene ethanol Sandimmun Neoral contiene aproximadamente 12,0 % de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 500 mg por dosis usada en pacientes trasplantados, lo que equivale a aproximadamente 15 ml de cerveza o 5 ml de vino.

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El alcohol puede ser perjudicial si usted padece alcoholismo, epilepsia, lesión cerebral, enfermedades del hígado o si está embarazada o en periodo de lactancia. También puede ser perjudicial si se administra a niños. Sandimmun Neoral contiene aceite de ricino Sandimmun Neoral puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino. 3. Cómo tomar Sandimmun Neoral Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico. No tome más de la dosis recomendada. Su médico ajustará cuidadosamente la dosis de este medicamento a sus necesidades individuales. Demasiada cantidad de este medicamento puede afectar a sus riñones. Se le harán análisis de sangre regulares y visitas al hospital, especialmente después del trasplante. Esto le permitirá consultar con su médico acerca de su tratamiento y de cualquier problema que pueda tener. Qué cantidad de Sandimmun Neoral debe tomar Su médico le indicará la dosis correcta de Sandimmun Neoral para usted. Esto depende de su peso corporal y de para qué está tomando este medicamento. Asimismo, su médico le informará con qué frecuencia debe tomar su medicamento. En adultos:

Trasplante de órganos, médula ósea o células madre - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 2 mg y 15 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. - Normalmente, las dosis elevadas se utilizan antes y justo después de su trasplante. Las

dosis más bajas se utilizan una vez su órgano trasplantado o médula ósea están estabilizados.

- Su médico le ajustará la dosis a una que sea ideal para usted. Para ello, puede que su médico necesite hacerle algún análisis de sangre.

Uveítis endógena - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 5 mg y 7 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. Síndrome nefrótico - La dosis diaria total para adultos es normalmente de 5 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. En pacientes con alteraciones renales, la primera dosis diaria tomada no debe exceder de 2,5 mg por kilogramo de peso corporal.

Artritis reumatoide grave - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 3 mg y 5 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. Psoriasis y dermatitis atópica - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 2,5 mg y 5 mg por kilogramo de

peso corporal. Ésta se divide en dos dosis. En niños:

Síndrome nefrótico - La dosis diaria total para niños es normalmente de 6 mg por kilogramo de peso corporal.

Ésta se divide en dos dosis. En pacientes con alteraciones renales, la primera dosis diaria tomada no debe exceder de 2,5 mg por kilogramo de peso corporal.

Siga exactamente las instrucciones de su médico y no cambie nunca la dosis usted mismo, aunque se encuentre bien. Conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral

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Puede que usted ya haya estado tomando otro medicamento denominado Sandimmun cápsulas de gelatina blanda o Sandimmun solución oral. Puede que su médico decida cambiarle a Sandimmun Neoral solución oral. Todos estos medicamentos contienen ciclosporina como principio activo. Sandimmun Neoral es una formulación diferente y mejorada de ciclosporina comparado con

Sandimmun. La ciclosporina se absorbe mejor en la sangre con Sandimmun Neoral y es menos probable que se vea afectada por la ingesta del medicamento con alimentos. Esto significa que los niveles de ciclosporina en la sangre permanecen más constantes con Sandimmun Neoral que con Sandimmun.

Si su médico le cambia de Sandimmun a Sandimmun Neoral: No vuelva a tomar Sandimmun a no ser que su médico se lo indique. Tras la conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral, su médico le controlará más

estrechamente durante un corto periodo de tiempo. Esto es debido al cambio en como la ciclosporina se absorbe en la sangre. Su médico se asegurará de que tome la dosis correcta de acuerdo con sus necesidades individuales.

Puede presentar algunos efectos adversos. Si esto ocurre, informe a su médico o farmacéutico. Puede ser necesario reducir su dosis. Nunca reduzca su dosis usted mismo, a menos que se lo indique un médico.

Si su médico le cambia de una formulación oral de ciclosporina a otra Después de que usted cambie de una formulación oral de ciclosporina a otra: Su médico le controlará más estrechamente durante un corto periodo de tiempo. Puede presentar algunos efectos adversos. Si esto ocurre, informe a su médico o farmacéutico.

Puede ser necesario modificar su dosis. Nunca modifique su dosis usted mismo, a menos que se lo indique un médico.

Cuándo tomar Sandimmun Neoral Tome Sandimmun Neoral en el mismo momento cada día. Esto es muy importante si usted ha sido sometido a un trasplante. Cómo tomar Sandimmun Neoral Su dosis diaria se debe administrar siempre dividida en 2 dosis. Extraiga las cápsulas del blister. Trague las cápsulas enteras con un vaso de agua. Cuánto tiempo tomar Sandimmun Neoral Su médico le indicará durante cuanto tiempo necesita tomar Sandimmun Neoral. Esto depende de si lo está tomando después de un trasplante o para el tratamiento de enfermedades graves de la piel, artritis reumatoide, uveítis o síndrome nefrótico. En el caso de erupción cutánea grave, el tratamiento dura normalmente 8 semanas. Continúe tomando Sandimmun Neoral durante todo el tiempo que su médico se lo indique. Si tiene dudas acerca del tiempo que debe tomar Sandimmun Neoral, consulte con su médico o farmacéutico. Si toma más Sandimmun Neoral del que debiera Si accidentalmente toma una dosis excesiva del medicamento, informe a su médico inmediatamente, o acuda a la unidad de emergencias del hospital más cercano. Puede necesitar atención médica. Si olvidó tomar Sandimmun Neoral Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto se acuerde. Sin embargo, si está cerca de la siguiente

dosis, salte la dosis olvidada. Luego continúe como anteriormente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si interrumpe el tratamiento con Sandimmun Neoral

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No interrumpa el tratamiento con Sandimmun Neoral a menos que su médico así se lo indique. Continúe tomando Sandimmun Neoral incluso si se encuentra bien. La interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral puede incrementar el riesgo de rechazo de su órgano trasplantado. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico. 4. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentos, Sandimmun Neoral puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos efectos adversos pueden ser graves Informe a su médico inmediatamente si nota alguno de los siguientes efectos adversos graves: Al igual que otros medicamentos que actúan sobre el sistema inmune, la ciclosporina puede

influir sobre la capacidad de su organismo para combatir ciertas infecciones y puede causar tumores u otras enfermedades malignas, especialmente de la piel. Signos de infección podrían ser fiebre o dolor de garganta.

Alteraciones de la visión, falta de coordinación, torpeza, pérdida de memoria, dificultad para hablar o entender lo que otros dicen, y debilidad muscular. Estos podrían ser signos de una infección en el cerebro denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Problemas en el cerebro con signos como convulsiones, confusión, sensación de desorientación, menor sensibilidad, cambios de personalidad, agitación, falta de sueño, alteraciones de la visión, ceguera, coma, parálisis de parte o todo el cuerpo, tortícolis, falta de coordinación con o sin discurso inusual o movimiento de los ojos.

Inflamación en el fondo del ojo que puede estar asociada con visión borrosa. Puede asimismo afectar su visión debido a un incremento en la presión dentro de la cabeza (hipertensión intracraneal benigna).

Lesión y alteración hepáticas con o sin coloración amarilla en los ojos o piel, náuseas, pérdida de visión y orina oscura.

Problemas renales, que pueden reducir en gran medida la cantidad de orina que produce. Disminución del número de glóbulos rojos o plaquetas. Estos signos incluyen piel pálida,

cansancio, falta de aliento, orina oscura (signo de descomposición de los glóbulos rojos), sangrado o hematomas sin razones aparentes, confusión, desorientación, falta de atención y problemas renales.

Otros efectos adversos incluyen: Muy frecuentes: Pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes. Problemas renales. Presión sanguínea elevada. Dolor de cabeza. Agitación del cuerpo que no se puede controlar. Crecimiento excesivo del vello facial y corporal. Aumento de lípidos en sangre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Frecuentes: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100 pacientes. Ataques (convulsiones). Problemas hepáticos. Aumento de azúcar en sangre. Cansancio. Pérdida de apetito. Náuseas (sensación de mareo), vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea.

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Crecimiento excesivo del vello. Acné, sofocos. Fiebre. Disminución del número de glóbulos blancos. Sensación de entumecimiento u hormigueo. Dolor en los músculos, espasmos musculares. Úlcera de estómago. Crecimiento excesivo del tejido de las encías que pueden cubrir sus dientes. Exceso de ácido úrico o potasio en la sangre, disminución de los niveles de magnesio en la

sangre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Poco frecuentes: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes. Síntomas de alteraciones en el cerebro incluyendo ataques repentinos, confusión mental, falta de

sueño, desorientación, alteración de la visión, inconsciencia, sensación de debilidad en las extremidades, deterioro del movimiento.

Erupción cutánea. Inflamación generalizada. Aumento de peso. Disminución del número de glóbulos rojos y plaquetas en sangre que pueden dar lugar a un

mayor riesgo de sangrado. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Raros: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes. Alteración de los nervios con entumecimiento u hormigueo en los dedos de manos y pies. Inflamación del páncreas con dolor grave de la parte superior del estómago. Debilidad muscular, pérdida de fuerza muscular, dolor en los músculos de las piernas o las

manos o cualquier parte del cuerpo. Destrucción de glóbulos rojos, involucrando problemas renales con síntomas como hinchazón

de la cara, estómago, manos y/o pies, disminución de la orina, dificultad para respirar, dolor de pecho, ataques, inconsciencia.

Cambios en el ciclo menstrual, aumento de las mamas en el hombre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Muy raros: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100.000 pacientes. Inflamación en el fondo del ojo que puede estar asociada con un incremento en la presión dentro

de la cabeza y deterioro visual. Si esto le afecta gravemente, informe a su médico. Otros efectos adversos con frecuencia no conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles. Problemas hepáticos graves con y sin coloración amarilla en los ojos o piel, náuseas (sensación

de mareo), pérdida de apetito, coloración oscura de la orina, inflamación de la cara, pies, manos y/o cuerpo entero.

Sangrado por debajo de la piel o manchas en la piel de color púrpura, sangrado repentino sin causa aparente.

Migraña o dolor de cabeza grave a menudo con mareo o sensación del mismo (náuseas, vómitos) y sensibilidad a la luz.

Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Otros efectos adversos en niños y adolescentes No se esperan efectos adversos adicionales en niños y adolescentes comparado con adultos.

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5. Conservación de Sandimmun Neoral Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. No conserve las cápsulas en lugar cálido (temperatura máxima 25°C). Conserve las cápsulas en el blister. Extraígalas únicamente en el momento que vaya a tomar su

medicamento. Cuando se abre el blister, se percibe un olor característico, que es totalmente normal y no quiere

decir que la cápsula esté en mal estado. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. En caso de duda pregunte a

su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Sandimmun Neoral El principio activo es ciclosporina. Cada cápsula contiene 10 mg de ciclosporina. Los demás componentes son:

o Contenido de la cápsula: alfa-tocoferol, etanol anhidro, propilenglicol, mono-di-triglicéridos de aceite de maíz, hidroxiestearato de macrogolglicerol/aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado.

o Cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E 171), glicerol 85%, propilenglicol, gelatina. o Impresión: ácido carmínico (E 120).

El principio activo es ciclosporina. Cada cápsula contiene 25 mg de ciclosporina. Los demás componentes son:


o Cubierta de la cápsula: Negro óxido de hierro (E172), dióxido de titanio (E171), glicerol 85%, propilenglicol, gelatina.

o Impresión: ácido carmínico (E 120). El principio activo es ciclosporina. Cada cápsula contiene 50 mg de ciclosporina. Los demás componentes son:


o Cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E 171), glicerol 85%, propilenglicol, gelatina. o Impresión: ácido carmínico (E 120).

El principio activo es ciclosporina. Cada cápsula contiene 100 mg de ciclosporina. Los demás componentes son:


o Cubierta de la cápsula: Negro óxido de hierro (E172), dióxido de titanio (E171), glicerol 85%, propilenglicol, gelatina.

o Impresión: ácido carmínico (E 120). Aspecto de Sandimmun Neoral y contenido del envase Sandimmun Neoral 10 mg cápsulas blandas, son cápsulas ovaladas, de color blanco-amarillento, con la impresión “NVR 10” en rojo. Sandimmun Neoral 25 mg cápsulas blandas, son cápsulas ovaladas, de color gris-azulado, con la impresión “NVR 25mg” en rojo.

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Sandimmun Neoral 50 mg cápsulas blandas, son cápsulas oblongas, de color blanco-amarillento, con la impresión “NVR 50mg” en rojo. Sandimmun Neoral 100 mg cápsulas blandas, son cápsulas oblongas, de color gris-azulado, con la impresión “NVR 100mg” en rojo. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación [Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} {teléfono} {fax} {e-mail} Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con los siguientes nombres:> {Nombre del estado miembro} {Nombre del medicamento} {Nombre del estado miembro} {Nombre del medicamento} Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/YYYY} {mes YYYY}. [Para completar a nivel nacional]

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Prospecto: Información para el paciente

Sandimmun Neoral 100 mg/ml solución oral

ciclosporina

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted. - Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas

aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles. - Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de

efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Contenido del prospecto: 1. Qué es Sandimmun Neoral y para qué se utiliza 2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sandimmun Neoral 3. Cómo tomar Sandimmun Neoral 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Sandimmun Neoral 6. Contenido del envase e información adicional 1. Qué es Sandimmun Neoral y para qué se utiliza Qué es Sandimmun Neoral El nombre de su medicamento es Sandimmun Neoral. Contiene el principio activo ciclosporina. Pertenece a un grupo de medicamentos conocido como inmunosupresores. Estos medicamentos se utilizan para disminuir las reacciones inmunológicas del organismo. Para qué se utiliza Sandimmun Neoral y como funciona Si usted ha sido sometido a un trasplante de órgano, de médula ósea y células madre, la

función de Sandimmun Neoral es la de controlar el sistema inmune de su organismo. Sandimmun Neoral previene el rechazo de órganos trasplantados frenando el desarrollo de ciertas células que normalmente atacarían al tejido trasplantado.

Si usted padece una enfermedad autoinmune, en la cual la respuesta inmune de su organismo ataca a las propias células de su organismo, Sandimmun Neoral frena esta reacción inmune. Estas enfermedades incluyen problemas en los ojos que pueden afectar a su visión (uveítis endógena, incluida uveítis de Behçet), casos graves de ciertas enfermedades de la piel (dermatitis atópica, o eczema, y psoriasis), artritis reumatoide grave y una enfermedad renal denominada síndrome nefrótico.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Sandimmun Neoral Si usted está tomando Sandimmun Neoral tras un trasplante, solo se lo puede haber prescrito un médico con experiencia en trasplantes y/o enfermedades autoinmunes. Las recomendaciones en este prospecto pueden variar dependiendo de si usted está tomando el medicamento para un trasplante o para una enfermedad autoinmune. Siga detalladamente todas las instrucciones de su médico. Pueden diferir de la información general contenida en este prospecto.

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No tome Sandimmun Neoral: - si es alérgico a la ciclosporina o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento

(incluidos en la sección 6). - con productos conteniendo Hypericum perforatum (hierba de San Juan). - con productos conteniendo dabigatran etexilato (utilizado para evitar coágulos de sangre tras la

cirugía) o bosentano y aliskiren (utilizados para reducir la presión sanguínea elevada). Si esto le aplica a usted, no tome Sandimmun Neoral e informe a su médico. Si no está seguro, consulte con su médico antes de tomar Sandimmun Neoral. Advertencias y precauciones Antes y durante el tratamiento con Sandimmun Neoral, informe a su médico inmediatamente: si presenta cualquier signo de infección, tal como fiebre o dolor de garganta. Sandimmun Neoral

suprime el sistema inmune pudiendo además influir sobre la capacidad de su organismo para luchar contra las infecciones.

si tiene problemas de hígado. si tiene problemas de riñón. Su médico le realizará análisis de sangre con regularidad y podría

ajustar su dosis en caso necesario. si presenta presión sanguínea elevada. Su médico controlará su presión sanguínea con

regularidad y podría administrarle un medicamento para bajar la presión arterial en caso que fuese necesario.

si presenta niveles bajos de magnesio en su organismo. Su médico puede administrarle suplementos de magnesio, especialmente justo después de su operación si usted ha padecido un trasplante.

si tiene niveles elevados de potasio en sangre. si sufre de gota. si necesita recibir una vacuna. Si antes o durante el tratamiento con Sandimmun Neoral sufre alguna de las situaciones anteriores, informe a su médico inmediatamente. Protección solar y luz solar Sandimmun Neoral suprime su sistema inmune. Esto puede incrementar el riesgo de desarrollar cáncer, principalmente de la piel y del sistema linfoide. Por lo tanto, debe limitar su exposición al sol y a los rayos UV de la siguiente forma: Llevando ropa protectora adecuada. Aplicando frecuentemente un filtro solar con un alto factor de protección. Consulte con su médico antes de tomar Sandimmun Neoral: si tiene o ha tenido problemas relacionados con el alcohol. si padece de epilepsia. si tiene cualquier problema hepático. si está embarazada. si está en periodo de lactancia. si este medicamento se prescribe a un niño. Si alguna de estas situaciones le aplica a usted (o no está seguro), informe a su médico antes de tomar Sandimmun Neoral. Esto es debido a que este medicamento contiene alcohol (ver sección más adelante, “Sandimmun Neoral contiene etanol”). Monitorización durante su tratamiento con Sandimmun Neoral Su médico controlará: los niveles de ciclosporina en sangre, especialmente si ha sido sometido a un trasplante, su presión sanguínea antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante el mismo, como están funcionando su hígado y riñones, su nivel de lípidos en sangre (grasas).

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Si tiene alguna pregunta de como funciona Sandimmun Neoral o de por qué se le ha prescrito este medicamento, consulte con su médico. Además, si está tomando Sandimmun Neoral para una enfermedad distinta de un trasplante (uveítis intermediaria o posterior y uveítis de Behçet, dermatitis atópica, artritis reumatoide grave o síndrome nefrótico), no tome Sandimmun Neoral: si tiene problemas de riñón (excepto para síndrome nefrótico). si tiene una infección que no está controlada con medicación. si tiene algún tipo de cáncer. si tiene presión sanguínea elevada (hipertensión) que no está controlada con medicación. Si

sufre presión sanguínea elevada durante el tratamiento y no se puede controlar, su médico debe interrumpir el tratamiento con Sandimmun Neoral.

Si alguna de estas situaciones le aplica a usted, no tome Sandimmun Neoral. Si no está seguro, consulte con su médico o farmacéutico antes de tomar Sandimmun Neoral. Si usted está siendo tratado para la uveítis de Behçet, su médico le controlará cuidadosamente, en especial si presenta síntomas neurológicos (por ejemplo: olvido aumentado, cambios en la personalidad observado con el tiempo, trastornos psiquiátricos o del estado de ánimo, sensación de ardor en las extremidades, disminución de la sensibilidad en las extremidades, sensación de hormigueo en las extremidades, debilidad de las extremidades, alteraciones motoras, dolor de cabeza con o sin náuseas y vómitos, trastornos de la visión incluyendo movimientos restringidos del globo ocular). Su médico le controlará estrechamente si usted es una persona de edad avanzada y le están tratando para psoriasis o dermatitis atópica. Si le han prescrito Sandimmun Neoral para tratar su psoriasis o dermatitis atópica, no deben exponerse a los rayos UVB o fotoquimioterapia durante el tratamiento. Niños y adolescentes Sandimmun Neoral no debe administrarse a niños para otras indicaciones distintas del trasplante, excepto para el tratamiento del síndrome nefrótico. Población de edad avanzada (a partir de 65 años de edad) Existe experiencia limitada con Sandimmun Neoral en pacientes de edad avanzada. Su médico debe controlar como funcionan sus riñones. Si usted es mayor de 65 años y padece de psoriasis o dermatitis atópica, únicamente debe ser tratado con Sandimmun Neoral si su estado es especialmente grave. Toma de Sandimmun Neoral con otros medicamentos Comunique a su médico o farmacéutico que está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. En particular informe a su médico o farmacéutico si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos antes o durante el tratamiento con Sandimmun Neoral: Medicamentos que pueden afectar sus niveles de potasio. Estos incluyen medicamentos que

contienen potasio, suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, y algunos medicamentos que disminuyen su presión sanguínea.

Metotrexato. Se utiliza para tratar tumores, psoriasis grave y artritis reumatoide grave. Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles de ciclosporina (el principio activo

de Sandimmun Neoral) en su sangre. Su médico podría comprobar el nivel de ciclosporina en su sangre cuando inicie o interrumpa el tratamiento con otros medicamentos. - Los medicamentos que pueden aumentar el nivel de ciclosporina en su sangre incluyen:

antibióticos (tales como eritromicina o azitromicina), antifúngicos (voriconazol, itraconazol), medicamentos utilizados para los trastornos del corazón o presión sanguínea elevada (diltiazem, nicardipino, verapamilo, amiodarona), metoclopramida (utilizada para detener los mareos), anticonceptivos orales, danazol (utilizado para tratar los trastornos menstruales), medicamentos utilizados para tratar la gota (alopurinol), ácido cólico y derivados (utilizado para tratar los cálculos biliares), inhibidores de la proteasa utilizados

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para tratar el VIH, imatinib (utilizado para tratar la leucemia o tumores), colchicina, telaprevir (utilizado para tratar la hepatitis C).

- Los medicamentos que pueden disminuir el nivel de ciclosporina en su sangre incluyen: barbitúricos (utilizados para ayudarle a dormir), ciertos medicamentos anticonvulsivos (tales como carbamacepina o fenitoina), octreotida (utilizada para tratar la acromegalia o los tumores neuroendocrinos en el intestino), medicamentos antibacterianos utilizados para tratar la tuberculosis, orlistat (utilizado para ayudar a perder peso), medicamentos a base de plantas medicinales conteniendo hierba de San Juan, ticlopidina (utilizado después de un accidente cerebrovascular), ciertos medicamentos que disminuyen la presión sanguínea (bosentano), y terbinafina (un medicamento antifúngico utilizado para tratar infecciones de los dedos de los pies y las uñas).

Medicamentos que pueden afectar sus riñones. Estos incluyen: medicamentos antibacterianos (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacino), medicamentos antifúngicos conteniendo anfotericina B, medicamentos utilizados para infecciones del tracto urinario conteniendo trimetoprim, medicamentos para cáncer conteniendo melfalán, medicamentos utilizados para reducir la cantidad de ácido en su estómago (inhibidores de la secreción ácida del tipo antagonistas del receptor H2), tacrolimus, analgésicos (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tal como diclofenaco), medicamentos de ácido fíbrico (utilizados para reducir la cantidad de grasa en la sangre).

Nifedipino. Se utiliza para tratar la presión sanguínea elevada y el dolor en el pecho. Podría tener las encías inflamadas que podrían crecer sobre sus dientes, si está tomando nifedipino durante su tratamiento con ciclosporina.

Digoxina (utilizada para tratar trastornos cardiacos), medicamentos que reducen el colesterol (inhibidores de la HMG-CoA reductasa también llamados estatinas), prednisolona, etopósido (utilizado para tratar el cáncer), repaglinida (un medicamento antidiabético), inmunosupresores (everolimus, sirolimus), ambrisentano y medicamentos contra el cáncer específicos denominados antraciclinas (tal como doxorrubicina).

Si alguna de estas situaciones le aplica a usted (o no está seguro), informe a su médico o farmacéutico antes de tomar Sandimmun Neoral. Toma de Sandimmun Neoral con alimentos y bebidas No tome Sandimmun Neoral con pomelo o zumo de pomelo. Esto es debido a que puede afectar al funcionamiento de Sandimmun Neoral. Embarazo y lactancia Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento. Su médico le comentará los riesgos potenciales de tomar Sandimmun Neoral durante el embarazo. Informe a su médico si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada. La

experiencia con Sandimmun Neoral en mujeres embarazadas es limitada. En general, Sandimmun Neoral no debe administrarse durante el embarazo. Si es necesario para usted tomar este medicamento, su médico le comentará los beneficios y riesgos potenciales de tomarlo durante el embarazo.

Informe a su médico si está en periodo de lactancia. La lactancia no está recomendada durante el tratamiento con Sandimmun Neoral. Esto es debido a que la ciclosporina, el principio activo, pasa a la leche materna y podría afectar a su niño.

Conducción y uso de máquinas Sandimmun Neoral contiene alcohol. Esto puede afectar a su capacidad para conducir o manejar maquinaria. Sandimmun Neoral contiene ethanol Sandimmun Neoral contiene aproximadamente 12,0 % de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 500 mg por dosis usada en pacientes trasplantados, lo que equivale a aproximadamente 15 ml de cerveza o 5 ml de vino.

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El alcohol puede ser perjudicial si usted padece alcoholismo, epilepsia, lesión cerebral, enfermedades del hígado o si está embarazada o en periodo de lactancia. También puede ser perjudicial si se administra a niños. Sandimmun Neoral contiene aceite de ricino Sandimmun Neoral puede producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino. 3. Cómo tomar Sandimmun Neoral Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico. No tome más de la dosis recomendada. Su médico ajustará cuidadosamente la dosis de este medicamento a sus necesidades individuales. Demasiada cantidad de este medicamento puede afectar a sus riñones. Se le harán análisis de sangre regulares y visitas al hospital, especialmente después del trasplante. Esto le permitirá consultar con su médico acerca de su tratamiento y de cualquier problema que pueda tener. Qué cantidad de Sandimmun Neoral debe tomar Su médico le indicará la dosis correcta de Sandimmun Neoral para usted. Esto depende de su peso corporal y de para qué está tomando este medicamento. Asimismo, su médico le informará con qué frecuencia debe tomar su medicamento. En adultos:

Trasplante de órganos, médula ósea o células madre - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 2 mg y 15 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. - Normalmente, las dosis elevadas se utilizan antes y justo después de su trasplante. Las

dosis más bajas se utilizan una vez su órgano trasplantado o médula ósea están estabilizados.

- Su médico le ajustará la dosis a una que sea ideal para usted. Para ello, puede que su médico necesite hacerle algún análisis de sangre.

Uveítis endógena - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 5 mg y 7 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. Síndrome nefrótico - La dosis diaria total para adultos es normalmente de 5 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. En pacientes con alteraciones renales, la primera dosis diaria tomada no debe exceder de 2,5 mg por kilogramo de peso corporal.

Artritis reumatoide grave - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 3 mg y 5 mg por kilogramo de peso

corporal. Ésta se divide en dos dosis. Psoriasis y dermatitis atópica - La dosis diaria total se encuentra normalmente entre 2,5 mg y 5 mg por kilogramo de

peso corporal. Ésta se divide en dos dosis. En niños:

Síndrome nefrótico - La dosis diaria total para niños es normalmente de 6 mg por kilogramo de peso corporal.

Ésta se divide en dos dosis. En pacientes con alteraciones renales, la primera dosis diaria tomada no debe exceder de 2,5 mg por kilogramo de peso corporal.

Siga exactamente las instrucciones de su médico y no cambie nunca la dosis usted mismo, aunque se encuentre bien. Conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral

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Puede que usted ya haya estado tomando otro medicamento denominado Sandimmun cápsulas de gelatina blanda o Sandimmun solución oral. Puede que su médico decida cambiarle a Sandimmun Neoral solución oral. Todos estos medicamentos contienen ciclosporina como principio activo. Sandimmun Neoral es una formulación diferente y mejorada de ciclosporina comparado con

Sandimmun. La ciclosporina se absorbe mejor en la sangre con Sandimmun Neoral y es menos probable que se vea afectada por la ingesta del medicamento con alimentos. Esto significa que los niveles de ciclosporina en la sangre permanecen más constantes con Sandimmun Neoral que con Sandimmun.

Si su médico le cambia de Sandimmun a Sandimmun Neoral: No vuelva a tomar Sandimmun a no ser que su médico se lo indique. Tras la conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral, su médico le controlará más

estrechamente durante un corto periodo de tiempo. Esto es debido al cambio en como la ciclosporina se absorbe en la sangre. Su médico se asegurará de que tome la dosis correcta de acuerdo con sus necesidades individuales.

Puede presentar algunos efectos adversos. Si esto ocurre, informe a su médico o farmacéutico. Puede ser necesario reducir su dosis. Nunca reduzca su dosis usted mismo, a menos que se lo indique un médico.

Si su médico le cambia de una formulación oral de ciclosporina a otra Después de que usted cambie de una formulación oral de ciclosporina a otra: Su médico le controlará más estrechamente durante un corto periodo de tiempo. Puede presentar algunos efectos adversos. Si esto ocurre, informe a su médico o farmacéutico.

Puede ser necesario modificar su dosis. Nunca modifique su dosis usted mismo, a menos que se lo indique un médico.

Cuándo tomar Sandimmun Neoral Tome Sandimmun Neoral en el mismo momento cada día. Esto es muy importante si usted ha sido sometido a un trasplante. Cómo tomar Sandimmun Neoral Su dosis diaria se debe administrar siempre dividida en 2 dosis. - Para uso inicial, siga los pasos del 1 al 9. - Para uso posterior, siga los pasos del 5 al 9. Instrucciones para empezar un nuevo frasco de Sandimmun Neoral solución oral 1. Levante la tapa en el centro del anillo de cierre de metal.

2. Arranque por completo el anillo de cierre.

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3. Retire el tapón negro y deséchelo.

4. Introduzca y presione con fuerza el tubo con tapón blanco en el

cuello del frasco.

Medición de la dosis 5. Escoja la jeringa dependiendo de cuanto medicamento necesita

medir: - Para volúmenes de 1 ml o menos de medicamento, use la

jeringa de 1 ml. - Para volúmenes superiores a 1 ml de medicamento, use la

jeringa de 4 ml. Introduzca la punta de la jeringa en el tapón blanco.

6. Levante el émbolo hasta que extraiga la cantidad correcta de

medicamento. - La parte inferior del anillo del émbolo debe estar en frente

de la marca de la jeringa que muestra la cantidad de medicamento.

7. Presione hacia abajo y levante el émbolo varias veces.

- Esto le permitirá eliminar las burbujas de gran tamaño. La presencia de algunas pequeñas burbujas en la jeringa carece de importancia. Esto no afectará en modo alguno a la dosis.

Asegúrese de que la cantidad correcta de medicamento está contenida en la jeringa. Posteriormente, retire la jeringa del frasco.

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8. Expulse el medicamento de la jeringa a un vaso de vidrio con algo de líquido, preferiblemente zumo de naranja o manzana. - Asegúrese de que la jeringa no entra en contacto con el

líquido del vaso. - Agite y beba el contenido completo del vaso

inmediatamente.

9. Después de su uso, limpie sólo el exterior de la jeringa con un paño seco. - Después, vuelva a colocar la jeringa en su envoltura. - Conserve el tapón blanco y el tubo en el frasco. - Cierre el frasco con el tapón que se incluye.

Cuánto tiempo tomar Sandimmun Neoral Su médico le indicará durante cuanto tiempo necesita tomar Sandimmun Neoral. Esto depende de si lo está tomando después de un trasplante o para el tratamiento de enfermedades graves de la piel, artritis reumatoide, uveítis o síndrome nefrótico. En el caso de erupción cutánea grave, el tratamiento dura normalmente 8 semanas. Continúe tomando Sandimmun Neoral durante todo el tiempo que su médico se lo indique. Si tiene dudas acerca del tiempo que debe tomar Sandimmun Neoral, consulte con su médico o farmacéutico. Si toma más Sandimmun Neoral del que debiera Si accidentalmente toma una dosis excesiva del medicamento, informe a su médico inmediatamente, o acuda a la unidad de emergencias del hospital más cercano. Puede necesitar atención médica. Si olvidó tomar Sandimmun Neoral Si olvidó tomar una dosis, tómela tan pronto se acuerde. Sin embargo, si está cerca de la siguiente

dosis, salte la dosis olvidada. Luego continúe como anteriormente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si interrumpe el tratamiento con Sandimmun Neoral No interrumpa el tratamiento con Sandimmun Neoral a menos que su médico así se lo indique. Continúe tomando Sandimmun Neoral incluso si se encuentra bien. La interrupción del tratamiento con Sandimmun Neoral puede incrementar el riesgo de rechazo de su órgano trasplantado. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico. 4. Posibles efectos adversos Al igual que todos los medicamentos, Sandimmun Neoral puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

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Algunos efectos adversos pueden ser graves Informe a su médico inmediatamente si nota alguno de los siguientes efectos adversos graves: Al igual que otros medicamentos que actúan sobre el sistema inmune, la ciclosporina puede

influir sobre la capacidad de su organismo para combatir ciertas infecciones y puede causar tumores u otras enfermedades malignas, especialmente de la piel. Signos de infección podrían ser fiebre o dolor de garganta.

Alteraciones de la visión, falta de coordinación, torpeza, pérdida de memoria, dificultad para hablar o entender lo que otros dicen, y debilidad muscular. Estos podrían ser signos de una infección en el cerebro denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Problemas en el cerebro con signos como convulsiones, confusión, sensación de desorientación, menor sensibilidad, cambios de personalidad, agitación, falta de sueño, alteraciones de la visión, ceguera, coma, parálisis de parte o todo el cuerpo, tortícolis, falta de coordinación con o sin discurso inusual o movimiento de los ojos.

Inflamación en el fondo del ojo que puede estar asociada con visión borrosa. Puede asimismo afectar su visión debido a un incremento en la presión dentro de la cabeza (hipertensión intracraneal benigna).

Lesión y alteración hepáticas con o sin coloración amarilla en los ojos o piel, náuseas, pérdida de visión y orina oscura.

Problemas renales, que pueden reducir en gran medida la cantidad de orina que produce. Disminución del número de glóbulos rojos o plaquetas. Estos signos incluyen piel pálida,

cansancio, falta de aliento, orina oscura (signo de descomposición de los glóbulos rojos), sangrado o hematomas sin razones aparentes, confusión, desorientación, falta de atención y problemas renales.

Otros efectos adversos incluyen: Muy frecuentes: Pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes. Problemas renales. Presión sanguínea elevada. Dolor de cabeza. Agitación del cuerpo que no se puede controlar. Crecimiento excesivo del vello facial y corporal. Aumento de lípidos en sangre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Frecuentes: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100 pacientes. Ataques (convulsiones). Problemas hepáticos. Aumento de azúcar en sangre. Cansancio. Pérdida de apetito. Náuseas (sensación de mareo), vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea. Crecimiento excesivo del vello. Acné, sofocos. Fiebre. Disminución del número de glóbulos blancos. Sensación de entumecimiento u hormigueo. Dolor en los músculos, espasmos musculares. Úlcera de estómago. Crecimiento excesivo del tejido de las encías que pueden cubrir sus dientes. Exceso de ácido úrico o potasio en la sangre, disminución de los niveles de magnesio en la

sangre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Poco frecuentes: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes.

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Síntomas de alteraciones en el cerebro incluyendo ataques repentinos, confusión mental, falta de sueño, desorientación, alteración de la visión, inconsciencia, sensación de debilidad en las extremidades, deterioro del movimiento.

Erupción cutánea. Inflamación generalizada. Aumento de peso. Disminución del número de glóbulos rojos y plaquetas en sangre que pueden dar lugar a un

mayor riesgo de sangrado. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Raros: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes. Alteración de los nervios con entumecimiento u hormigueo en los dedos de manos y pies. Inflamación del páncreas con dolor grave de la parte superior del estómago. Debilidad muscular, pérdida de fuerza muscular, dolor en los músculos de las piernas o las

manos o cualquier parte del cuerpo. Destrucción de glóbulos rojos, involucrando problemas renales con síntomas como hinchazón

de la cara, estómago, manos y/o pies, disminución de la orina, dificultad para respirar, dolor de pecho, ataques, inconsciencia.

Cambios en el ciclo menstrual, aumento de las mamas en el hombre. Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Muy raros: Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100.000 pacientes. Inflamación en el fondo del ojo que puede estar asociada con un incremento en la presión dentro

de la cabeza y deterioro visual. Si esto le afecta gravemente, informe a su médico. Otros efectos adversos con frecuencia no conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles. Problemas hepáticos graves con y sin coloración amarilla en los ojos o piel, náuseas (sensación

de mareo), pérdida de apetito, coloración oscura de la orina, inflamación de la cara, pies, manos y/o cuerpo entero.

Sangrado por debajo de la piel o manchas en la piel de color púrpura, sangrado repentino sin causa aparente.

Migraña o dolor de cabeza grave a menudo con mareo o sensación del mismo (náuseas, vómitos) y sensibilidad a la luz.

Si alguno de ellos le afecta gravemente, informe a su médico. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Otros efectos adversos en niños y adolescentes No se esperan efectos adversos adicionales en niños y adolescentes comparado con adultos. 5. Conservación de Sandimmun Neoral Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. Conservar a temperatura ambiente (15°C a 30°C). No conservar en la nevera. No conservar por debajo de 20°C durante más de 1 mes. Esto es

debido a que este producto contiene aceites que pueden volverse sólidos a bajas temperaturas. Si el medicamento se coloca en la nevera por error, déjelo a temperatura ambiente antes de

utilizarlo de nuevo. Copos o pequeñas partículas (sedimentos) en el medicamento no afectan al funcionamiento del mismo o a la seguridad de su uso. La dosis aún puede medirse correctamente con la jeringa.

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El contenido del frasco es estable durante 2 meses después de abierto. Transcurridos 2 meses, debe usar un nuevo frasco.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. En caso de duda pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Sandimmun Neoral El principio activo es ciclosporina. Un ml de solución oral contiene 100 mg de ciclosporina. Los demás componentes son: DL-alfa-tocoferol, etanol anhidro, propilenglicol, mono-di-

triglicéridos de aceite de maíz, hidroxiestearato de macrogolglicerol (F.Eur.)/aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado (USP).

Aspecto de Sandimmun Neoral y contenido del envase Sandimmun Neoral se presenta en forma de una solución oral. Es un líquido trasparente, de color ligeramente amarillento a marronoso. Está disponible en un frasco de vidrio de 50 ml, con dos jeringas para medir la dosis. La jeringa de 1 ml se utiliza para medir dosis inferiores o iguales a 1 ml. Cada graduación de 0,05 ml

corresponde a 5 mg de ciclosporina. La jeringa de 4 ml se utiliza para medir dosis desde 1 ml hasta 4 ml. Cada graduación de 0,1 ml

corresponde a 10 mg de ciclosporina. Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación [Para completar a nivel nacional] {Nombre y dirección} {teléfono} {fax} {e-mail} Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con los siguientes nombres:> {Nombre del estado miembro} {Nombre del medicamento} {Nombre del estado miembro} {Nombre del medicamento} Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/YYYY} {mes YYYY}. [Para completar a nivel nacional]

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ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL ...ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/...Marca de fantasía Dosis Forma farmacéutica Vía de administración Contenido (Concentración)