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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Aclasta 5 mg solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato. 1 ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro equivalentes a 0,0533 mg de ácido zoledrónico monohidrato. Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. 4.2 Posología y forma de administración Aclasta sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa de 5 mg de ácido zoledrónico (anhidro) en 100 ml de solución acuosa, administrada mediante un sistema de perfusión con toma de aire a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Para más información sobre la perfusión de Aclasta, ver el apartado 6.6. Deberá hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmente importante para los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Se recomienda una adecuada ingesta de vitamina D asociada con la administración de Aclasta. Además, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día en pacientes con enfermedad de Paget, durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver el apartado 4.4). Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: no se dispone de datos específicos respecto a la repetición de tratamiento. Tras un único tratamiento de la enfermedad de Paget con Aclasta, se observa un periodo de remisión prolongado en pacientes respondedores (ver el apartado 5.1). Pacientes con alteración renal (ver el apartado 4.4) No se recomienda el uso de Aclasta en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min debido a la falta de experiencia clínica adecuada en este grupo de población.

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No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min. Pacientes con alteración hepática No es necesario ningún ajuste de dosis (ver el apartado 5.2). Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No es necesario ajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y eliminación fueron similares en pacientes ancianos y en individuos más jóvenes. Niños y adolescentes No se ha estudiado el uso de Aclasta en niños y adolescentes y por lo tanto no deberá utilizarse en estos grupos de edad. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Aclasta está contraindicado para pacientes con hipocalcemia (ver el apartado 4.4). Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver el apartado 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante 15 minutos como mínimo. No se recomienda administrar Aclasta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debido a la falta de experiencia clínica adecuada en esta población. Deberá hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es especialmente importante para los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Se indica precaución cuando se administra Aclasta de forma concomitante con medicamentos que pueden afectar significativamente la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación), ver el apartado 4.5. Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta deberá tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante la ingesta adecuada de calcio y vitamina D (ver el apartado 4.3). También deberán tratarse eficazmente otras alteraciones del metabolismo mineral. Una característica de la enfermedad ósea de Paget es el elevado recambio óseo. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de la perfusión de Aclasta (ver el apartado 4.8). Se recomienda una adecuada ingesta de vitamina D asociada con la administración de Aclasta. Además, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día en pacientes con enfermedad de Paget, durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver el apartado 4.2). Se deberá informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deberán recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver el apartado 5.2). El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 56% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al

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desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas. El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra Aclasta conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación). 4.6 Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Estudios en animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver el apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Se desconoce si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna. Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de lactancia (ver el apartado 4.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas La administración intravenosa de Aclasta se ha asociado más frecuentemente con los siguientes síntomas, que se sospecha que están relacionados con el medicamento en estudio y que normalmente aparecen durante los tres días siguientes a la administración de Aclasta: síntomas similares a la gripe (11,9%), fiebre (6,8%), cefalea (6,2%), náusea (5,6%), dolor óseo (4,5%), mialgia (6,2%) y artralgia (4,0%). La mayoría de estos síntomas se resuelven durante los 4 días posteriores al inicio del acontecimiento. En la Tabla 1 se presenta una lista de las reacciones adversas muy frecuentes (> 1/10) y frecuentes (≥ 1/100, < 1/10) que se sospecha que están relacionadas con el medicamento (valoración del investigador), y que aparecen más de una vez en pacientes de Paget que reciben Aclasta durante un periodo de estudio de 6 meses, clasificada por órgano del sistema. Tabla 1 Reacciones adversas que se sospecha* que están relacionadas con el fármaco y que

aparecen más de una vez en pacientes de Paget tratados con Aclasta durante un período de seguimiento de 6 meses.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente Hipocalcemia Trastornos del sistema nervioso Frecuente Cefalea, letargia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente Disnea

Trastornos gastrointestinales Frecuente Diarrea, náuseas, dispepsia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuente Dolor óseo, artralgia, mialgia

Muy frecuente Síntomas similares a la gripe Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuente Pirexia, escalofríos, fatiga, dolor, astenia

* Valoración del investigador Hallazgos de laboratorio: Se han observado frecuentemente descensos de los niveles séricos de calcio y fosfato de aparición temprana y transitorios. La hipocalcemia puede ser sintomática en algunos pacientes (ver el apartado 4.2 y el apartado 4.4). Efectos de clase:

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Alteración renal: Se ha observado alteración renal tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con compromiso renal previo o factores de riesgo adicionales (p.ej. pacientes oncológicos con quimioterapia, medicación nefrotóxica concomitante, deshidratación grave, etc). Iritis/uveítis/epiescleritis/conjuntivitis: Se han notificado casos de iritis, uveítis y epiescleritis en pacientes tratados con bisfosfonatos, aunque no se ha notificado ningún caso en los estudios con la enfermedad de Paget. Se ha registrado casos de conjuntivitis en pacientes tratados con ácido zoledrónico. Osteonecrosis de la mandíbula:Se ha descrito osteonecrosis de la mandíbula (ONM) especialmente en pacientes con cáncer que reciben tratamientos que incluyen bisfosfonatos. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo bien documentados, que incluyen un diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, deficiente higiene bucal, infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los casos reportados se han asociado con procedimientos dentales, tales como extracciones dentarias. No se ha establecido una relación causal entre la utilización de bisfosfonatos y la ONM. No se ha observado ONM en los ensayos clínicos con la enfermedad de Paget. 4.9 Sobredosis No existe experiencia de intoxicación aguda con Aclasta. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, el restablecimiento puede lograrse con un suplemento oral de calcio y/o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08 El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos. La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se distribuye rápidamente al hueso y, como otros bisfosfonatos, se localiza preferentemente en los lugares de resorción ósea. El objetivo molecular principal del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. En estudios a largo plazo en animales con deficiencia estrogénica, el ácido zoledrónico inhibió la resorción ósea y aumentó la masa ósea a un intervalo de dosis de 0,03 a 8 veces la dosis equivalente en humanos. Se demostró un aumento de la fuerza ósea y de otras propiedades mecánicas del hueso dependiente de la dosis. A dosis de 0,8 a 8 veces las dosis equivalentes en humanos, mejoraron las propiedades mecánicas del hueso en animales ovarectomizados respecto a controles no ovariectomizados. Los análisis histomorfométricos muestran la típica respuesta del hueso a un agente antiresortivo, con una reducción en la actividad osteoclástica dependiente de la dosis y una activación de la frecuencia de nuevos sitios de remodelación en el hueso trabecular y Haversiano. Se ha observado una remodelación ósea continuada en muestras de hueso de todos los animales tratados con dosis clínicamente relevantes de ácido zoledrónico. En los animales tratados no se halló evidencias de un defecto de mineralización, ni de una acumulación anormal de osteoide ni de hueso dañado. Enfermedad ósea de Paget: Aclasta se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget principalmente de leve a moderada (nivel mediano de fosfatasa alcalina en suero 2,6–3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el estudio), confirmada por evidencia radiográfica. En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. La respuesta

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terapéutica se definió o bien como una normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) o como una reducción de al menos un 75% del valor basal en el exceso de SAP total al final de los 6 meses. El exceso de SAP se definió como la diferencia entre el nivel hallado y el punto medio del intervalo normal. En ambos ensayos Aclasta demostró una respuesta terapéutica superior y más rápida comparado con risedronato, tal como se evidencia por los marcadores bioquímicos de la formación (SAP, propéptido N-terminal sérico del colágeno tipo I (P1NP)) y de la resorción (CTx 1 sérico (C-telopéptidos unidos-cruzados de colágeno tipo I) y α-CTx en orina). En los datos combinados de ambos ensayos, después de 2 meses, Aclasta mostró una respuesta terapéutica superior del 90% (158/176) y una tasa de normalización de SAP de 63% (111/176) comparado al 47% (81/171) y 26% (45/171) respectivamente para risedronato (todas las p < 0.001). Después de 6 meses, Aclasta mostró un 96% (169/176) y un 89% (156/176) de respuesta y de tasas de normalización, comparado al 74% (127/171) y 58% (99/171) para risedronato (todas las p < 0,001). En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Aclasta y risedronato. En la Tabla 2 se presenta la respuesta terapéutica por subgrupos. Tabla 2 Proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta terapéutica a los 6 meses por

factores de la enfermedad Subgrupo Aclasta

n/N (Proporción) Risedronato

n/N (Proporción) Valor p

para diferencia de tratamiento

SAP Basal < 3xLSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 ≥ 3xLSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Último tratamiento para Paget Bisfosfatos orales* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 Bisfosfatos IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA Otros 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Sin tratamiento previo 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = fosfatasa alcalina sérica. LSN = límite superior de la normalidad. Una respuesta terapéutica se define como una normalización de SAP o una reducción de ≥ 75% del valor basal en el exceso de SAP. N = Número de pacientes con medidas de SAP en el nivel basal y al menos una medida post-basal. n = número de pacientes con respuesta terapéutica en la visita. * Incluyendo tratamiento previo con risedronato Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del estudio principal de 6 meses fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 143 pacientes tratados con Aclasta y los 107 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras una duración mediana de seguimiento de 18 meses desde el momento de la administración, 141 pacientes tratados con Aclasta mantuvieron su respuesta terapéutica comparado con 71 pacientes tratados con risedronato. La tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el periodo de extensión de seguimiento se muestra en la Figura 1. Figura 1 Tasa acumulada de mantenimiento de respuesta terapéutica en el tiempo

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*Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica: la aparición de un nivel de SAP que deje de cumplir el criterio de una respuesta terapéutica (menos del 75% de reducción en el exceso de SAP y/o SAP por encima del límite superior del intervalo de normalidad). Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos resultados fueron consecuentes con la evidencia de los marcadores bioquímicos de normalización del recambio óseo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis. Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas. Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo,

0 90 180 270 360 450 540 630

Time to first loss of therapeutic response from the end of the core study

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0T

asa

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Aclasta Risedronato

Test de Wald valor de p

Tiempo hasta la primera pérdida de respuesta terapéutica desde el final del estudio principal (Días)*

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edad, raza ni peso corporal. Se observó que las variaciones inter e intra individuales del aclaramiento plasmático del ácido zoledrónico fueron de 36% y 34% respectivamente. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo. No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco con ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que la sustancia tiene escaso o nulo efecto inhibidor sobre las enzimas del P450 actuando directamente y/o como inhibidor irreversible dependiente del metabolismo, es improbable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de las sustancias que se metabolizan mediante los sistemas de enzimas del citocromo P450. El ácido zoledrónico no se une de forma importante a las proteínas plasmáticas (aproximadamente unido un 56%) y la unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, son improbables las interacciones resultantes de un desplazamiento de fármacos altamente ligados a proteínas. Poblaciones especiales (ver apartado 4.2) El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatininia, representando el aclaramiento renal un 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en la AUC(0-24hr), de alrededor del 30% al 40% en la alteración renal de leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y falta de acumulación del fármaco con dosis múltiples independientemente de la función renal, sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de ácido zoledrónico en caso de alteración renal leve (Clcr = 50–80 ml/min) y moderada (Clcr = 30–50 ml/min). No es posible establecer recomendaciones de dosis para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), puesto que se dispone de datos limitados en esta población. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda La dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas. En los estudios de perfusión en dosis única en perros, 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humana recomendada basado en la AUC) administrada durante 15 minutos fue bien tolerada, sin efectos renales. Toxicidad crónica y subcrónica En los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis veces en total (para una dosis acumulada que correspondió a niveles de AUC unas 6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2–3 semanas (una dosis acumulada que correspondió a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios intravenosos en bolus, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros, respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas. La administración repetida a más largo plazo a exposiciones acumuladas que exceden la exposición humana propuesta máxima, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal e hígado, y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del compuesto. Toxicidad en la reproducción Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis ≥ 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna

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fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles de calcio séricos. Mutagenicidad y potencial carcinogénico El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol Citrato de sodio Agua para inyección 6.2 Incompatibilidades No se debe dejar que Aclasta entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se debe mezclar o administrar Aclasta por vía intravenosa con cualquier otro medicamento. 6.3 Periodo de validez Frasco sin abrir: 30 meses Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador y no deberían ser normalmente más de 24 horas a 2°C - 8°C. 6.4 Precauciones especiales de conservación El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Frasco de 100 ml, de plástico (polímero cicloolefínico) transparente cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de cierre de aluminio/polipropileno con una lengüeta. Aclasta se presenta como envases conteniendo un frasco. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Para un único uso. Deberá descartarse cualquier parte de la solución no utilizada. Sólo deberá utilizarse la solución transparente y libre de partículas y de coloración. La solución, si se ha refrigerado, deberá alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración. Durante la preparación de la perfusión deberán seguirse técnicas asépticas. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

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West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Alemania B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante la presente decisión.

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO CAJA Y ETIQUETA DEL FRASCO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Aclasta 5 mg solución para perfusión Ácido zoledrónico 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Un frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol, citrato de sodio y agua para inyección. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Un frasco con 100 ml de solución para perfusión. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa. Para un único uso. Lea el prospecto de paciente antes de su utilización. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD {MM/AAAA} Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C. 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación.

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10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO

UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Titular de la Autorización de Comercialización: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote {número} 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. 15. INSTRUCCIONES DE USO

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le sea administrado Aclasta. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermera. En este prospecto: 1. Qué es Aclasta y para qué se utiliza 2. Antes de que le sea administrado Aclasta 3. Cómo se utiliza Aclasta 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Aclasta 6. Información adicional Aclasta 5 mg solución para perfusión Ácido zoledrónico - El principio activo es el ácido zoledrónico. Cada frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de

ácido zoledrónico anhidro, equivalentes a 5,330 mg de ácido zoledrónico monohidrato. 1 ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro equivalentes a 0,05330 mg de ácido zoledrónico monohidrato.

- Los demás componentes son manitol, citrato de sodio y agua para inyección. Titular de la autorización de comercialización: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido Fabricante: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Alemania 1. QUÉ ES ACLASTA Y PARA QUÉ SE UTILIZA Aclasta se presenta en frascos de plástico de 100 ml como solución para perfusión preparada para su uso. Aclasta se presenta en envases que contienen un frasco. Aclasta se administra como una perfusion única en la vena por un médico o enfermera. Pertenece a un grupo de medicamentos denominados bisfosfonatos y se utiliza para tratar la enfermedad ósea de Paget. Enfermedad ósea de Paget: Es normal que el hueso viejo se rompa y sea sustituido por material de hueso nuevo. Este proceso se llama remodelado. En la enfermedad de Paget, el material del hueso se rompe demasiado, y el nuevo material del hueso crece demasiado rápido y de forma desordenada. El material del hueso que se forma es más débil de lo normal. Si no se trata la enfermedad, los huesos

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pueden deformarse y ser dolorosos, y pueden romperse. Aclasta funciona retornando el proceso de remodelado a la normalidad y restaurando la fuerza del hueso. 2. ANTES DE QUE LE SEA ADMINISTRADO ACLASTA Asegúrese que bebe suficiente cantidad de líquidos (al menos uno o dos vasos) antes y después del tratamiento con Aclasta, tal como le indicará su médico. Esto le va a ayudar a prevenir la deshidratación. Siga cuidadosamente las instrucciones que le dé su médico antes de que le administren Aclasta. No se le debe administrar Aclasta: - si es alérgico (hipersensible) a ácido zoledrónico o a cualquiera de los demás componentes de

Aclasta. - si tiene hipocalcemia (esto significa que los niveles de calcio en la sangre son demasiado bajos). - si está embarazada o tiene la intención de quedarse embarazada. - si está en periodo de lactancia. Antes de que se le administre Aclasta, informe a su médico: - si tiene o ha tenido un problema de riñón. Embarazo No se le debe administrar Aclasta si está embarazada o tiene la intención de quedarse embarazada. Consulte a su médico, farmacéutico o enfermera antes de tomar un medicamento. Lactancia No se le debe administrar Aclasta si está dando el pecho. Consulte a su médico, farmacéutico o enfermera antes de tomar un medicamento. Pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores) Aclasta puede administrarse a pacientes de edad avanzada. Niños y adolescentes No está recomendado el uso de Aclasta en menores de 18 años. No se ha estudiado el uso de Aclasta en niños y adolescentes. Conducción y uso de máquinas Aclasta no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Uso de otros medicamentos Informe a su médico, farmacéutico o enfermera si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Es particularmente importante que su médico sepa si está tomando algún medicamento que se sepa que puede afectar a sus riñones. 3. CÓMO SE UTILIZA ACLASTA La dosis habitual es de 5 mg, que se le administra como una perfusión única en la vena, por su médico o enfermera. La perfusión dura al menos 15 minutos. Dado que Aclasta actúa durante un periodo prolongado, puede ser que no necesite otra dosis de Aclasta durante un año o más tiempo. Siga cuidadosamente las instrucciones de su médico o enfermera.

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Su médico puede aconsejarle que tome suplementos de calcio y de vitamina D durante al menos los diez primeros días después de la administración de Aclasta. Es importante que siga estrictamente esta recomendación para reducir el riesgo de hipocalcemia (demasiado bajo nivel de calcio en la sangre) en el periodo después de la perfusión. Su médico le informará respecto de los síntomas asociados con la hipocalcemia. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Aclasta puede tener efectos adversos. En la mayoría de los casos, no se requiere un tratamiento específico. Efectos adversos frecuentes – probablemente afectan entre 1 y 10 de cada 100 pacientes – son: - Fiebre y resfriado - Cansancio, debilidad - Dolor de cabeza - Dificultad para respirar - Diarrea, indigestión o mareo - Dolor de los músculos, huesos o articulaciones - Síntomas debidos a un bajo nivel de calcio en la sangre, tales como espasmos musculares,

adormecimiento u hormigueo especialmente en el área alrededor de la boca Si aprecia alguno de estos efectos adversos, informe a su médico. Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico, farmacéutico o enfermera. 5. CONSERVACIÓN DE ACLASTA Su médico, farmacéutico o enfermera saben cómo se debe conservar correctamente Aclasta. Ver también el apartado «Información para el profesional sanitario» al final de este prospecto. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

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Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

Este prospecto fue aprobado el {fecha}

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INFORMACIÓN PARA EL PROFESIONAL SANITARIO La siguiente información sólo está destinada a profesionales médicos o sanitarios: La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante al menos 15 minutos. No está recomendada la administración de Aclasta en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debido a la falta de experiencia clínica adecuada en esta población. Los pacientes deben hidratarse adecuadamente antes de la administración de Aclasta, siendo esto especialmente importante para pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Está indicada precaución cuando se administra Aclasta conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación). Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta deberá tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante la ingesta adecuada de calcio y vitamina D. También deberán tratarse eficazmente otras alteraciones del metabolismo mineral. Una característica de la enfermedad ósea de Paget es el elevado recambio óseo. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de la perfusión de Aclasta (ver el apartado 4.8). Se recomienda una adecuada ingesta de vitamina D asociada con la administración de Aclasta. Además, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día en pacientes con enfermedad de Paget, durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver el apartado 4.2). Se deberá informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deberán recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. Cómo preparar y administrar Aclasta - Aclasta 5 mg solución para perfusión está preparado para el uso. Para un único uso. Deberá descartarse cualquier parte de solución no utilizada. Sólo deberá utilizarse la solución transparente y libre de partículas y de coloración. Aclasta no se debe mezclarse o administrarse por vía intravenosa con ninguna otra medicación y debe administrarse mediante una línea de perfusión con toma de aire separada a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. No se debe dejar que Aclasta entre en contacto con cualquier solución que contenga calcio. Si se ha refrigerado, dejar que la solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de la administración. Durante la preparación de la perfusión deberán seguirse técnicas asépticas. La perfusión debe realizarse según la práctica clínica habitual. Cómo conserver Aclasta - Mantener Aclasta fuera del alcance y de la vista de los niños. - No utilizar Aclasta después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en el frasco. - El frasco sin abrir no requiere ninguna condición especial de conservación. - Tras abrir el frasco, el producto debe utilizarse inmediatamente con el fin de evitar contaminación

microbiana. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas a 2°C - 8°C. Dejar que la solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de la administración.