Anti Colin Erg i Cos

1FARMACOS ANTICOLINERGICOS

Generalidades: resumen ANTAGONISTAS COLINERGICOS

Son aquellos frmacos que antagonizan las acciones muscarnicas de la acetilcolina por un bloqueo de receptores. Se les llama tambin anticolinrgicos. Son ms importantes.

Son frmacos que inhiben las acciones de la Ach sobre las sinapsis autonmas Colinrgicas

Se denominan agentes antimuscarnicos o agentes bloqueantes colinrgicosmuscarnicos

Tambin se denominan Atropnicos porque los efectos de la mayora de los frmacos que componen este grupo tienen efectos similares a sta.

El efecto sobre los receptores nicotnicos es menor que en los muscarnicos

2Generalidades: resumen Naturales: alcaloides: atropina, escapolamina (origen vegetal). Son frmacos que son absorbidos fcilmente y

atraviesan la barrera hematoenceflica, pasan al SNC y producen acciones centrales: irritacin, ansiedad, nerviosismo (que son efectos indeseables).

Sintticos: hioscina, ipratropio. No alcanzan el sistema nervioso central

Farmacodinamia:- reducen secreciones salival, gstrica, bronquial y el sudor.

- reducen el tono muscular liso y el peristaltismo. - relajan la musculatura bronquial. - en el sistema cardiovascular, aumenta la actividad cardaca. - midriasis y produce ciclopejia (parlisis transitoria del msculo ciliar del ojo y existe falta de acomodacin del

ojo).

Indicaciones:- para la exploracin del ojo en forma de colirios para ver bien el fondo del ojo en midriasis.

- en anestesia para disminuir las secreciones para que no exista reflujo y reducir los reflejos vagales. - para disminuir secreciones generales: asma, rinitis. - tambin se usan como espasmolticos (disminuir el tono de la musculatura visceral), para tratar el dolor

producido por el aumento del tono muscular. - para el tratamiento de ciertas bradicardias. Se usa la atropina. - para la enfermedad de Parkinson. - cinetosis: enfermedad del mareo, por movimiento.

Efectos indeseables: el ms frecuente es la sequedad de boca y mucosa. Tambin visin borrosa y fotobia por la midriasis.

Los frmacos Anticolinrgicos bloquean los receptores de Ach. Puesto que la Acetilcolina es el neurotransmisor de:

- SNC, muscarnicos y nicotnicos. - Ganglios Simpticos y Parasimpticos - Fibra Postganglionar P.S. - Placa motora.

- Receptores muscarnicos en la pre y post-sinapsis: - Bloqueo R presinptico = Liberacin de Ach. - Bloqueo R postsinptico = Efecto anticolinrgico.

34 - DAMPGlndulas submucosas

AtropinaMsculo Liso general (va Area), exc. Esfinteres

M3

AtropinaMiocardioM2

PirenzepinaPresinapsis P.S., secreciones gstricas.

PirenzepinaGanglios autnomos

AtropinaCorteza cerebralM1

TIPO LOCALIZACIN PREFERENCIAL ANTAGONISTA

CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINERGICOS O PARASIMPATICOLITICOS.

1. NATURALES ATROPINA (D-L-HIOSCIAMINA) ESCOPOLAMINA (HIOSCINA)

2. SINTETICOS O SEMISINTETICOS

A. ANTICOLINRGICOS GENERALES METILNITRATO DE ATROPINA TANATO DE ATROPINA (ATATRANICA ) METILBROMURO DE ESCOPOLAMINA BUTILESCOPOLAMINA (BUSCAPINA) METILBROMURO DE HOMATROPINA (PARATROPINA) DIFENAMIL (PRANTAL) PROPINOXATO (SERTAL) METESCOPOLAMINA (MESCOPIL)

B. DE USO OFTALMOLGICO EUCATROPINA CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA

4CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINERGICOS O PARASIMPATICOLITICOS.

2. SINTETICOS O SEMISINTETICOS

C. ANTISECRETORES GSTRICOS ( ANTIULCEROSOS ) PIRENZEPINA TELENZEPINA

D. ANTIASMTICO (BRONCODILATADOR) IPRATROPIO, BROMURO (ATROVENT) FENOTEROL (BERODUAL)

E. ESPASMOLTICOS URINARIOS PRIFINIO (RIABAL) FLAVOXATO (BLADURIL)

F. ANTICOLINRGICOS ANTIPARKINSONIANOS CENTRALES: TRIEXIFENIDILO (ARTANE) BIPERIDENO (AKINETON) ORFENADRINA (DISTALENE)

Frmacos Anticolinrgicos Antimuscarnicos

Alcaloides Naturales: 1) Atropina (Atropa belladona). La forma levgira del frmaco es activa. En 1831 se aisl el principio

activo que es la 2) Escopolamina. 3) Homatropina

Ambos derivan de un amonio terciario, son apolares, pasan la barrera hematoenceflica y son bien absorbidos x va oral.

Mecanismo de accin de la Atropina: Bloqueo competitivo reversible. Se puede revertir si se aumentan las concentraciones de Ach o de

frmacos Colinrgicos. Posee alta afinidad por R.M. de la Ach Actividad intrnseca = 0 Antagonista en receptores; M1, M2 y M3.

Otros agentes Antimuscarnicos: Sintticos y semisintticos: generalmente son amonios 4 narios. Poseen las mismas acciones pero las diferencias son cuantitativas. Derivados de amonio 4 : nitrato de metil Atropina, bromuro de metil escopolamina, metilbromuro de

homatropina; Caractersticas: se absorben mal por va oral y no atraviesan la barrera hematoenceflica.

5 Efectos farmacolgicos: S.N.C. Atropina:

En Dosis Teraputicas: estimulacin leve En Dosis Mayores: excitacin manaca, alucinaciones, delirio. Dosis Txicas: depresin, coma, colapso respiratorio.

Sin aplicacin clnica.

Escopolamina: Dosis Teraputicas: depresin del SNC o euforia (adiccin) Dosis Altas: excitacin, delirio. Aplicacin Clnica: prevencin de cinetosis (mareo por movimiento).

ALCALOIDES DE LAS SOLANCEAS

N

H

OCO

CH3

CHCH2OH

N

H

OCO

CH3

CHCH2OH

O

Hiosciamina (-)Atropina (racmico)

(-) Escopolamina(sinnimo de hioscina)

6GRUPOS FARMACOLGICOS

N

H

OCO

CH3

CHPr

Pr

H3C

Metilbromuro de Anisotropina

N

H

OCO

CH3

CHCH2OH

O

CH3

Bromuro demetescopolamina

N

H

OCO

CH3

CHOH

Homatropina

En el aparato respiratorio: R M3 actan sobre la musculatura lisa bronquial y glndulas submucosas. Acciones:

Inhibicin de las secreciones La Atropina produce la inhibicin de la depuracin mucociliar. Broncodilatacin: va inhalatoria en enfermos con EPOC.

En el sistema cardiovascular: Sobre M2 miocrdicos produce: bloqueo del tono vagal del ndulo sinusal, esto produce taquicardia y aumento del gasto cardiaco. Dosis baja endovenosa; bradicardia. Vasodilatacin cutnea: rubor por Atropina, dosis altas.

7 Aparato Genitourinario: Urteres: disminucin del tono y motilidad. Vejiga: disminucin tono cuerpo vesical, aumento del tono del esfnter. Dosis

altas de Atropina pueden producir retencin urinaria ( contraindicados en pacientes con problemas prostticos).

Aparato Gastrointestinal. Dosis altas de Atropina: producen disminucin del tono y motilidad de la

musculatura lisa GI. Disminucin de la secrecin de mucina. Disminucin del tono y motilidad de la vescula y vas biliares: antiespasmdico. Derivados de amonio 4 de uso gastrointestinal:

metil bromuro de homatropina, butil bromuro de escopolamina, propantelina (Probantine), metantelina (Bantine), anisotropina (Valpin), pirenzepina (gastropin).

Efecto sobre Glndulas: Disminucin de las secreciones bronquiales, gstricas Inhibicin de las glndulas salivales y sudorparas....se puede producir fiebre

atropnica con dosis elevadas en adultos y dosis teraputicas en nios. Sensibilidad de los rganos a la Atropina.

Dosis crecientes: se inhiben glndulas salivales, ojo, corazn, aparato GI y GU, secrecin gstrica, efectos sobre SNC y finalmente intoxicacin.

Dosis Letal: es variable 10 mg. o ms en nios.

Derivados de amonio 4: poseen escasa absorcin por va oral. No atraviesan BHE, poseen escasa penetracin en la conjuntiva palpebral y poseen un mayor efecto bloqueador ganglionar.

8ANTICOLINRGICOS DE SNTESIS

extremo catinico y, a la vez, con grupos alquilo lipfilos.

nexozona funcionalizada (ester. OH)

N+Cadena principal (puede ser cclica)

Porcin voluminosa, generalmente cclica y lipfila.

ANTICOLINRGICOS DE SNTESIS

C N

A

B

D

cadena Amonio cuaternario amina terciaria protonada

Al menos un anillo aromtico y uno aliftico cclico cadena hidrocarbonada con interaccin hidrfoba

Puede incluir un ster (la mayora), un ter o un hidrocarburo

Grupos OH o CONH2 capaces de formarenlaces de H con el receptor

9 Estructura general comn a diversas acciones farmacolgicas: - bloqueantes ganglionares. - estimulantes o depresores del SNC - anestsicos locales,...

En la accin anticolinrgica, puede predominar la accin antiespasmdica, antisecretora o la midritica.

Sobre la acetilcolina, se puede obtener actividad antagonista- cambiando la cabeza catinica.- introduciendo radicales voluminosos en el acilo.

GRUPOS FARMACOLGICOS:Usos de SINTTICOS O SEMISINTTICOS

A. ANTICOLINRGICOS GENERALES METILNITRATO DE ATROPINA TANATO DE ATROPINA (ATATRANICA) METILBROMURO DE ESCOPOLAMINA BUTILESCOPOLAMINA (BUSCAPINA) METILBROMURO DE HOMATROPINA

(PARATROPINA) DIFENAMIL (PRANTAL) PROPINOXATO (SERTAL) METESCOPOLAMINA (MESCOPIL)

B. DE USO OFTALMOLGICO EUCATROPINA CICLOPENTOLATO TROPICAMIDA

C. ANTISECRETORES GSTRICOS ( ANTIULCEROSOS ) PIRENZEPINA TELENZEPINA

D. ANTIASMTICO (BRONCODILATADOR) IPRATROPIO, BROMURO (ATROVENT) FENOTEROL (BERODUAL)

E. ESPASMOLTICOS URINARIOS PRIFINIO (RIABAL) FLAVOXATO (BLADURIL)

F. ANTICOLINRGICOS ANTIPARKINSONIANOS CENTRALES: TRIEXIFENIDILO (ARTANE) BIPERIDENO (AKINETON) ORFENADRINA (DISTALENE)

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GRUPOS FARMACOLGICOS: Antimuscarnicos M2

steres de aminoalcoholes:

C CO

R1

R3

R2 O C C N

R4

R5

R6

R1 y R2 : fenilo o cicloalquiloR3 : H, OHR4 : H, OHR5 : Me, Et, PrR6 : H, alquilo

Ejemplos: Ciclopentolato, Adifenina.

GRUPOS FARMACOLGICOS:Antimuscarnicos M2

Aminoalcoholes:

C

R1

R2

OH

C C N

R3

R4

R3

R1 : fenilo (generalmente)R2 : cicloalquilo, alquiloR3 : Me, Et, Ciclos (piperidina,...)R4 : H o alquilo

Ejemplos: Trihexifenidilo, Prociclidina.

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Aminoamidas

C

R1

R2

CH2N

O

C C N

R3

R4

R5

R1 y R2 : generalmente feniloR3 : alquiloR4 : H o alquiloR5 : H, Me

Ejemplos: Isopramida, Aminopentamida.


SECRECIONES GSTRICAS LCERAPIRENZEPINA Antagonista Selectivo M1 (ganglio parasimptico) Inhibicin secreciones cidas

Sobredosificacin: M2 taquicardia M3 glndulas y msculo liso

TELENZEPINA

Antagonista M1 con afinidad y eficacia de 4 a 5 veces mayor que pirenzepina

NHN

SO

O

NNN

HNN

OO

NN

Pirenzepina Telenzepina

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CH

CH

COO-CH2-CH2-N

Me

MeEt

Et

Et

Bromuro de Valetamato

COO-CH2-CH2-N

SHO

MeEt

Et

Pentienato

COO-CH2-CH2-NEt2

OH

Ciclopentolato

COO-CH2-CH2-NEt2

Dicloverina


COH

COO

N

CH3

Br

Bromuro de Clidinio

CH

COO

N

Et

EtAdifenina

COH

COO

N

CH3

CH3

Glicopirrolato

CH

COO

N

CH2-CH3

Pipendolato

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ACCIN ANTIESPASMDICA

Grupo II - derivados de NH3 ADIFENINA DICICLOMINA TRIMEBUTINA

Caractersticas: Baja potencia Relajan msculo liso Administracin oral Uso en clicos y espasmos Accin vesical Incontinencia urinaria


ACCIN EN LAS VAS AREAS

IPRATROPIO (derivado de atropina) OXITROPIO (derivado de escopolamina)

Caractersticas: Tienen +NH4 Accin broncodilatadora Disminucin secreciones bronquiales

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ANTIMUSCARNICOS M2

Hay otros frmacos sintticos o semisintticos con N 3 que tienen efecto menor, (se usan para examen de fondo de ojo).

Estos son: Homatropina: duracin del efecto: 1-3 das Ciclopentolato: 6- 24 hrs. Tropicamida: 2- 6 hrs.

ANTIMUSCARNICOS M2

COH

COO CH2N

N

CH3Oxifenciclimina

COO

H

NEt2

Aminocarbofluoreno

COO

H

N

O

Me

R

R = Et Bromuro de MetantelinaR = iPr Bromuro de Propantelina

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ANTIMUSCARNICOS M2

COH

N

Trihexifenidilo Prociclidina

COH

N

CH

CH2

CONH2

CH2 N

CH3

CH(CH3)2

CH(CH3)2

CH

CH2

CONH2

CH

CH3

NCH3

CH3

Isopramida Aminopentamida

ANTIMUSCARNICOS M2

O OH

CH2 CH2 N

COClN MgBr

AlCl3

H3O+

Sntesis de Trihexifenidilo e Isopropamida:

PhCH2

Ph

PhCH

PhCOOEt

Ph

Ph

COOEt

CH2CH2NCH(CH3)2

CH(CH3)2

CH COOHPh

Ph1)BuLi2)CO23)H3O

+EtOH

H+

1)BuLi

2)ClCH2CH2N(iPr)2

1) NH3

2)CH3IIsopropamida

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ANTIMUSCARNICOS M3 (incontinencia urinaria).aminoamidas:

CONH2

N

O

NN

CONH2

CH3

Darifenazina KRP-197

ANTIMUSCARNICOS M3 (incontinencia urinaria).carbamatos:

N

NH

O

O

NH

CH3

NO

N

YM-58790 YM-905

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ANTIMUSCARNICOS M3 (incontinencia urinaria).aminas terciarias

N

OH

CH3

Tolterodine

Uso Clnico de los Anticolinrgicos

Examen de fondo de ojo Iritis aguda: miticos y midriticos. Clicos intestinales y biliares. Colon irritable. Intoxicacin por organofosforados. Cinetosis Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

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RESUMEN USOS CLNICOS

Antiespasmdicos (clicos biliar, renal)

lcera gastroduodenal

Premedicacin anestsica

Intervenciones odontolgicas

Cinetosis

Exmenes oftalmolgicos

Patologas cardiovasculares

Enfermedades respiratorias (EPOC)

Enfermedad de Parkinson

Sobredosis colinrgica

Intoxicacin organofosforados

Intox. exmen miastenia gravis

ANTICOLINRGICOS MUSCARNICOS

Antagonistas competitivos con acetilcolina por receptores muscarnicos.

1) alcaloides naturales: atropina y escopolamina; sustancias liposolubles que se absorben bien por va oral y atraviesan la BHE (especialmente la escopolamina); pueden causar intoxicaciones severas.

2) derivados sintticos: oxibutinina, tolterodina, trihexifenidilo, biperideno, tropicamida, butilescopolamina, ipratropio; los dos ltimos son escasamente liposolubles por lo que se absorben mal y apenas atraviesan la BHE. Todos ellos presentan la desventaja de ser escasamente selectivos.

Principales efectos farmacolgicos de carcter anticolinrgico: - cardiovasculares: taquicardia - sobre msculo liso GI, bronquial y vesical: atona y disminucin del

peristaltismo - glndulas exocrinas: inhibicin de la secrecin - oculares: midriasis y parlisis de la acomodacin (cicloplejia) - centrales: depresin vestibular, sedacin, hipertermia, delirium

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ANTICOLINRGICOS NICOTNICOS

No existen antagonistas especficos de los receptores nicotnicos del SNC. Existen frmacos selectivos sobre los receptores de los ganglios simpticos y parasimptico (bloqueantes ganglionares, hoy en desuso) y frmacos selectivos sobre los receptores de la placa motora (bloqueantes neuromusculares).

Bloqueantes neuromusculares - al impedir la accin de la acetilcolina sobre el msculo estriado provocan la parlisis del

mismo. - de acuerdo con su mecanismo de accin pueden subdividirse en dos grupos: A) No despolarizantes: se comportan como antagonistas competitivos de la acetilcolina,

provocando una parlisis flccida. Prototipo: pancuronio. B) Despolarizantes: se unen de forma persistente al receptor nicotnico provocando una

despolarizacin persistente por lo que al inicio de su efecto pueden provocar fasciculaciones musculares. Prototipo: succinilcolina.

- se emplean en anestesia para inducir una relajacin muscular completa (necesidad de ventilacin asistida)

TOXINA BOTULNICA Inhibe la liberacin presinptica de acetilcolina por lo que antagoniza los efectos de la

misma a todos los niveles. Se emplea exclusivamente en inyeccin local para el tratamiento de diversas afecciones que cursan con espasticidad muscular.


BLOQUEANTES GANGLIONARES: Ganglioplgicos.

Derivados de las sales de amonio cuaternario

O Cloruro de tetraetilamonio O Compuestos bisamnicos: cloruro de hexametonio. O Sales bisamnicas ms lipfilas: tartrato de pentolinio.

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Por modificacin de la longitud del espaciador carbonado en las sales de amonio doble resultaron una serie de anlogos que diferan de los compuestos anteriores en su selectividad frente al receptor nicotnico ganglionar.

Son sales de amonio dobles con un espaciador ms corto, lo que permite definir una distancia nicotnica de 0.7 nm como la ptima para este tipo de receptores.

Son los frmacos llamados ganglioplgicos y entre los ms conocidos tenemos hexametonio, pentametonio, azametonio y tiametonio.


CH3 CH3

CH3

CH3

N+CH3N+

CH3 hexametonio

2 X- CH3CH3 N+

CH3

XN+ CH3

CH3CH3

2 Br-

X = CH2 pentametonioX = NCH3 azametonioX = S tiametonio

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NEt

EtEtEt

+Cl - N N

(CH2)n

+ +

n = 6 Hexametonio

NCH3

NCH3

(CH2)5+ +

Tartrato de Pentolinio

NCH3

N CH3

CH3

ClCl

ClCl CH3

+ +

2 Cl-

Cloruro de Clorisondamina

NN

++

Metansulfonato de Trimetidinio

2 CH3SO4-



Carga positiva en otro heterotomo distinto al nitrgeno.

O Trimetafano.

. Aminas secundarias y terciarias.

O Mecamilamina, Pempidina.

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NN

S

O

bz bz

CH2SO3

ONHCH3

NCH3

-+

Camsilato de TrimetafanMecamilamina Pempidina


RELAJANTES MUSCULARES PERIFRICOS: Curarizantes.

Sales de amonio dobles.

Paquicurares: d-tubocurarina, Galamina (yoduro), Pancuronio Leptocurares: Decametonio, Succinilcolina, Prodeconio.

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BLOQUEADORES MUSCULARES

AGENTES COMPETITIVOS: Tubocurarina Alcuronio Betaeritroidina Pancuronio Galamina Atracurio

AGENTES DESPOLARIZANTES Succinilcolina Decametonio


a) Competitivos o estabilizantes:

N+

H2CH

O

N+

CH2H

OOH

CH3CH3

H3CO

HO

H3C

H

OCH3

N+

O

MeO

N+

MeR Me

H

H

H

H

Me O Me

O

R = H VecuronioR = CH3 Pancuronio

Esqueleto de la AcCo

(+)-Tubocurarina

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a) Competitivos o estabilizantes:

N

O

N+CH3 O

O

(CH2)5O

O

N+

H3C

H3CO

H3CO

H3COOCH3

OCH3

OCH3

OCH3OCH3

OH3CO

OO

O

N+Et

Et Et

N+EtEt

Et

N+EtEt Et

Betaeritroidina

Galamina

Atracurio


b) Despolarizantes:

N+O

ON+

O

O

2 Cl-

Dicloruro de succinilcolina Cloruro de suxetonio

N+N+

Decametonio

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