Anti Hip Erg Lucem i Antes

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Dr. Jorge R. Cialzeta Cátedra de Farmacología – Medicina – UNNE- 2009

Antidiabéticos Orales



q 15 millones de personas con DM en LA y esta cifra llegará a 20 millones en 10 años.

qLa P de DM2 en < de 30 años (< al 5%); > 60 años (>20%).

q La DM2 se diagnostica tarde.

q Alrededor de un 30 a 50% de las personas desconocen su problema por meses o años (en zonas rurales casi en el 100%).

q Los estudios de sujetos con DM2 recién diagnosticada, la prevalencia de retinopatía (16 y 21%), la de nefropatía (12 y 23%) y la de neuropatía (25 y 40%).

q La DM2 ocupa uno de los primeros 10 lugares como causa de consulta y de mortalidad en la población adulta.

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q Alteración metabólica caracterizada por un ↑ Glu crónico, que se acompaña en mayor o menor medida de modificaciones en el metabolismo de los H de C, proteinas y lípidos.

q Enfermedad incurable y progresiva.

q Prevalencia de 6.6 % entre los 20-74 años.

qAl momento del Dx 40 %: microangiopatía.

35% micro o macroalbuminuria.

15% retinopatía establecida.



q El agresivo control glucémico ha demostrado disminuir las complicaciones microvasculares.

Microvasculares

q Nefropatía DBT.

q Retinopatía DBT.

q Neuropatía periférica.

Macrovasculares

q Enf. Coronaria.

q Enf. Cerebrovascular.

q Arteriopatía periférica.


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q La DBT tipo 2 es cada vez es más frecuente en niños y jóvenes.

q El 80-90% de todos los diabéticos.

q Caracterizada por defectos:

en la secreción de insulina o

resistencia a la acción periférica (músculo, hígado y tejido adiposo).

q El 80% son obesos; obesidad abdominal genera resistencia a la insulina.



q Clasificacion de la DIABETES MELLITUS

q Diabetes tipo 1 (DM1)

q Diabetes tipo 2 (DM2)

q Otros tipos específicos de diabetes

q Diabetes gestacional (DMG)


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q Clasificacion de la DIABETES MELLITUS



q DIABETES MELLITUS: es un grupo de enfermedades metabólicas provocadas por una deficiente secreción o acción de la insulina y caracterizados por hiperglucemia sostenida.


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Normal IGT diabetes tipo 2

Glucemia pos prandial Intolerancia anormal

a la glucosa

Insulino resistencia

Incremento insulinoresistencia

Glucemia en ayunas

Hiperglucemia

Insulinosecrecion

Hiperinsulinemia,luego falla secrecion

Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.


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q Fisiopatología compleja.

q La Insulinoresistencia, en la mayoría de los DBT tipo 2.

q IR: alt a nivel del R y de sus mediadores intracelulares.

q Se manifiesta en diferentes tejidos:




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Festa A et al. Circulation 2000; 102:42–47; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.

Disfuncion endotelial

Microalbuminuria

Hipertension

Hiperglucemia

Dislipidemia

Hipofibrinolisis

Inflamacion

Aterosclerosis, enfermedad cardiovascular

INSULINORESISTENCIA



ADA (American Diabetes Asociation)

Objetivos Glucemicos

HbA1c < 7 %

Glu en ayuno < 130 y > 90 mg/dl.

Glu postprandial < 180 mg/dl


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Objetivos generales del tratamiento:

q Evitar las descompensaciones agudas.

q Prevenir o retrasar la aparición de las complicaciones tardías.

q Disminuir la mortalidad.

q Mejorara la calidad de vida.




Dieta/ejercicio/↓de peso

Monoterapia oral

Combinación oral

Insulina

Combinación de terapia agresiva temprana

Tratamiento escalonado

Oral +/- insulina


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Antidiabéticos Orales: Clasificación

q Fármacos estimulantes de la secreción de insulina (secretagogos):

Sulfonilureas y secretagogos de rápida acción.

q Fármacos que disminuyen la producción hepática de glucosa.

Biguanidas.

q Inhibidores de DPP – IV

q Fármacos que disminuyen la absorción intestinal de H de C.

Inhibidores de las ά glucosidasas.


Sulfonilureas: Mecanismo de acción

q Derivados de las sulfamidas.

qAmplio grupo de fármacos hipoglucemiantes que comparten

la propiedad de estimular la secreción de Insulina.

q Efecto 1º: cierre de canales de K ATP dependientes de las

células B, fijándose de manera especifica a la proteína SUR1

adjunta al canal.

q Estos canales participan en el mecanismo fisiológico que

culmina con la liberación insulina.


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q El canal K ATP es una estructura compleja constituida por 2 subunidades proteicas: Kir 6.2 y SUR.

q La subunidad SUR (Sulphonylureas Receptor) opera regulando la actividad del canal (Kir 6.2).

q Las SU se unen a la subunidad SUR promoviendo su cierre.


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La acción principal de

las SU es estimular la

SECRECION DE

INSULINA.


SU: Farmacocinética

q Buena absorción por vía oral.

q Se unen a proteínas plasmáticas 88-99 %.

q Concentraciones plasmáticas máximas antes 2-4 hs.

q Los de 2ª generación, < riesgo de interacción.

qMetabolismo hepático.

q Excreción renal y en menor medida biliar.

qAtraviesan barrera placentaria.


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Sulfonilureas Dosis/d Vida 1/2 Dur. acción Metabolis Prot P Eliminación

1° Generación

Clorpropramida 100-500 > 24 hs 24-60 Renal 70% Renal >90%

Tolbutamida500-2000

6-12 hs 6-12 Hepático 96% Renal 100%

2° Generación

Glibenclamida 2.5-15 3-5 hs 16-24 Hepático 99% Biliar 50%

Glipizida 2.5-20 1-5 hs 12-24 Hepático 98% Renal 70%

Gliquidona 15-180 12-24 hs 12-24 99% Biliar >95%

Glicazide 40-320 6-12 hs 12-24 Hepático 96% Renal >65%

3° Generación

Glimepiride 1-6 10 hs 16-24 Hepático Renal >80%

Sulfonilureas: propiedades


Sulfonilureas: Eficacia

q Ptes DBT tipo 2, no obesos, que no han alcanzado o mantenido el control glucémico con medidas no farmacológicas.

q Como monoterapia o asociadas.

q Comparadas con placebo, ↓ 1-1.5% HbA1c.

q Todas presentan una eficacia similar.

q El UKPDS demostró que el control glucémico intensivo (SU o I), ↓ significativa de las complicaciones microvasculares; análisis epidemiológicos posteriores: ↓ comp. macrovasculares.

q Iniciar con dosis bajas e ↑ c/ 2-4 semanas.

q Eficacia: directamente proporcional a la Glucemia basal.

q Fallo 2°: 5-10% por año.


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Anti-DBT Orales: Sulfonilureas

Drogas que potencian el efecto antihiperglucemiante de SU

Mecanismo Ejemplos

Desplazamiento desde proteínas plasmáticas

Salicilatos, Sulfonamidas, Warfarina, Fenilbutazona.

↓ metabolismo hepáticoWarfarina, IMAO, Cloranfenicol,

Fenilbutazona

↓ excreción renal Salicilatos, probenecid, allopurinol

Actividad hipoglucemiante intrínseca

Salicilatos, Etanol, IMAO


Sulfonilureas: Efectos adversos

q Hipoglucemia: 20% (UKPDS). Severa: 1% anual.

q El riesgo está asociado con todas las SU.

q FdeR: alimentación irregular, alcohol, ancianos e I Renal y/o hepática.

q Glicazide y Glimepiride, < asociación.

q ↑ peso: 2-5 kg.

q Hipersensibilidad y alergia.

q Trastornos GI y hepáticos.

q Reacción disulfirámica.

q Reacciones hematológicas.


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Sulfonilureas

q Diabetes tipo 1.

q Diabetes gestacional y durante la lactancia.

q DBT tipo 2 con tendencia a la cetosis.

q Acidosis y coma diabético.

q Diabetes asociada a stress y/o cirugías.

q Precaución en ptes con disfunción hepática, renal y e hipoalbuminémicos.

Contraindicaciones


Secretagogos de rápida acción

q Drogas de acción breve, que se ligan a la subunidad SUR del canal de K ATP en un sitio diferente al de SU.

q La magnitud de su efecto depende de la concentración de Glucosa plasmática.

q Estimulan la secreción de Insulina solo en el periodo postprandial.

q Administradas inmediatamente antes de cada comida permiten un buen control de las excursiones glucemicas prandiales con bajo riesgo de hipoglucemias interprandiales o nocturnas.


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Repaglinide: derivado del ácido benzoico.

q rápida y completa absorción oral.

q Concentración plasmática máxima: 1 hora.

q Rápido metabolismo hepático: metabolito inactivo.

q Excretado principalmente por vía biliar.

q 15-30 min antes de las comidas (efecto 3 hs).



q Para pacientes con hábitos alimenticios irregulares, alteración renal y ancianos.

q Bajo riesgo de hipoglucemia.

q Iniciar con bajas dosis 0.5 mg e incrementar c/ 2-4 semanas.

q Dosis máximas: 4 mg antes de c/ comida.

q ↓ total de la HbA1c similar a las SU.

q Nateglinide + Metformina: ↓ HbA1c > 1.5%.

q Efectos adversos: < tasa de hipoglucemia y de ↑ de peso.


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Anti-DBT Orales: Biguanidas

q Drogas que actúan directamente sobre la resistencia a la insulina, por lo que se denominan junto con la TZD drogas sensibilizantes de insulina.

q Entre 1957-1960 se introducen al mercado las biguanidas (Metformina, Fenformina y Buformina).

q En 1976 se retiran del mercado por su asociación con acidosis láctica.

q Desde 1995 se aprueba el uso de Metformina en USA.



Metformina:

q ↓ los niveles de glucemia por acciones extrapancraticas.

q Reduce la gluconeogenesis hepatica y en menor grado la glucogenolisis.

q Potencia los efectos de la Insulina en tejidos periféricos.

q ↓ la absorción intestinal de glucosa.

q Variedad de efectos metabólicos, que pueden conferir beneficios clínicos que se extienden más allá del descenso de la glucemia.


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Metformina:

q Es una droga anti-hiperglucemiante (↓Glu sin producir hipoglucemia).

q Requiere la presencia de insulina para ser eficaz clínicamente.

q No estimulan la secreción de insulina.




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Anti-DBT Orales: Metformina

q Se absorbe rápidamente en el intestino delgado.

q No se une a proteínas plasmáticos.

q Eliminación renal sin modificaciones.

q Pico plasmático: 2-3 hs post ingesta.

q Vida ½ plasmática: 2-6 hs.

q A las 12 hs se elimina por orina el 90%.

q Posología: 2-3 veces/día, con las comidas o inmediatamente antes.


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q De elección para ptes con sobrepeso u obesos.

q En estudios control-placebo, ↓ HbA1c 1-2%.

q Eficacia equivalente a las SU como monoterapia.

qMejoría leve en el perfil lipídico (↓TG, LDL y ↑ HDL).

q UKPDS trial: RR 39% IAM (p=0.01).

q Efecto cardioprotector (incierto).

q US DPP trial: metformina ↓ incidencia de nuevos casos de DBTen ptes con sobrepeso u obesos intolerantes a la glucosa en un 33 %.



q Alteraciones GI (30%): anorexia, nauseas, vómitos disconfort abdominal, y diarrea.

q Habitualmente al inicio del tto; transitorios.

q Trastorno en la absorción Vit B12.

qAc. láctica: 0.03 por 1000/año (Mort 30-40%).

q Sobredosificación, coexistencia de una disminución en la eliminación situaciones que produzcan ac láctico.

q No en IR (Creat > 1.4), hepatopatías avanzada, IR o IC graves, alcoholismo y situaciones de stress. Tampoco durante el embarazo ni la lactancia.

Efectos adversos y contraindicaciones


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Anti-DBT Orales: Tiazolidinedionas

q Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina, por acciones múltiples sobre la regulación de genes.

qActualmente en revision por efectos adversos serios.

q Guia ALAD: recomedacion de 2 y 3 linea.

q ROSIGLITAZONA.

q Actúan mediante la activación de receptores

nucleares específicos, conocidos como PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor), ↑ la transcripciónde genes de enzimas que normalmente son inducidospor la Insulina e intervienen en el metabolismohidrocarbonado y lipidico.



q Requiren la presencia de Insulina.

q gas que mejoran la sensibilidad a la insulina, por acciones múltiples sobre la regulación de genes.

q En 1997: TROGLITAZONA, la cual es retirada del mercado por hepatotoxicidad en el 2000.

qActualmente: ROSIGLITAZONA y PIOGLITAZONA.

q Actúan mediante la activación de receptores

nucleares específicos, conocidos como PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor), ↑ la transcripciónde genes que son reguladores de la diferenciación deadipocitos, de la homeostasis lipídica y de la acción dela insulina.


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Metabolic effects

Adipose tissue Muscle Liver

↑ Glucose uptake ↑ Glucose uptake ↓ Gluconeogenesis

↑ Fatty acid uptake ↑ Glycolisis ↓ Glycogenolysis

↑ Lipogenesis ↑ Glucose oxidation ↑ Lipogenesis

↑ Pre-adipocyte differentiation

↑ Glycogenesis ↑ Glucose uptake


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qAbsorbidos rápidamente. 1-2 hs máx concentración.

q ↓ su absorción cuando se administran con los alimentos.

q R: biodisponibilidad del 99%.

q Unión a proteínas plasmáticas 99 %.

qMetabolismo hepático: CYP2C8 y CYP3A4.

q R: excretada principalmente por orina P: bilis.

q Efectos metabólicos, luego de 2 semanas.

q Su acción es dependiente de la dosis.

qAdemás de ↓ Glu ayuno y posprandial, HbA1, modifican el perfil lipídico.


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q El efecto mas grave fue la hepatotoxicidad.

q R y P: solo disfunción hepática leve.

qAumento de peso y edemas.

q No a ptes con Insuficiencia cardiaca III-IV (ADA-AHA).

qAnemia dilucional.

q No a embarazadas ni tampoco en la lactancia.

q Pueden utilizarse en I renal leve-moderada.

Efectos adversos y precauciones:


Anti-DBT Orales: Incretinas

q Nuevo grupo de fármacos aprobados en la Unión europea en Marzo 2007, con un mecanismo de acción hasta cierto punto parecido al de la metformina.

q Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.

q Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) encargada de degradar de forma muy rápida las incretinas endógenas secretadas en las células L del intestino, aumentando el nivel de estas que son las que ejercen la acción antihiperglucemiantes.


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q Las incretinas endógenas son fundamentalmente dos, el GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) y GLP-1 (glucose likepeptide 1).

q El papel que juega el GIP permanece desconocido, siendo el GLP-1 el que actúa realmente sobre los niveles de glucemia inhibiendo la secreción de glucagón por las células a pancreáticas y aumentando la secreción de insulina por las celulas ß, y todo esto de forma glucosa dependiente.

q La magnitud del descenso de la glucemia es entre 0.5 y 0.8%. q No tienen efectos sobre los lípidos y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hipoglucemia., con aumento de los niveles de péptido C.



Las incretinas son hormonas segregadas por el aparato digestivo.El estímulo para la secreción es el alimento.

Acción principal: aumento de la secreción de insulina post prandial.

También actúa disminuyendo la producción de la glucosa hepática.

La hormona de este grupo mejor estudiada es el Péptido glucagon 1 (GLP-1). Esta incretina está marcadamente disminuída o ausente en pacientes con DBT 2, así como la pérdida del efecto insulino trópico del Polipéptido inhibitorio gástrico.

El control metabólico puede ser restituído o mejorado por la administración exógena de GLP-1; es inmediatamente degradado por la Ez dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) por lo que tendría poco valor clínico.


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Análogos resistentes del DPP-4 (incretinomiméticos) e inhibidores del DPP-4 han demostrado ser efectivos en proteger al GLP-1 endógeno y al GIP de la degradación.

Los incretinomiméticos producen un descenso de HbA1c en pacientes insuficientemente tratados con terapia oral convencional; a asociado con pérdida de peso.

Los inhibidores DPP-4 dados una ó dos veces por día por vía oral producen un efecto sobre la mejoría de la HbA1c y el efecto sobre el peso es neutral.

El P1 estimula la secreción de I inducida por Glu; tb todos los pasos de la biosíntesis de insulina e inhibe la secreción de glucagon.

Efectos sobre la secreción y motilidad GI con inhibición de la evacuación gástrica.



Tipos de Inhibidores DPP-IV

Compuesto Nombre comercialPresentación

(mg/comp)

Dosis inicial

(mg/dia)

Máximo (mg/día) Duración(horas)

€ / DDD

SitagliptinaJanuviaTesavelXelevia

100 mg (28 y 56 comp)

100 100 24 2€

VildagliptinaGalvusXiliarx

50 mg (2856 comp.)

50 100 122.5€2€

Saxagliptina Onglyza 5 mg (28 comp.) 5 5 24 2€


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Mecanismo de acción:qTienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas.

qSu principal mecanismo de acción: inhibiendo la enzima intestinal Dipeptidilpeptidasa 4, encargada de degradar de forma las incretinas secretadas por lascélulas L intestinales, que son las que ejercen el efecto hipoglucemiantemediante un efecto conocido como efecto incretina, que consiste en laobservación de que la administración de glucosa por vía endovenosa produceun pico de secreción de insulina menor que la misma cantidad por vía oral,debido fundamentalmente a la secreción de unas sustancias intestinalesconocidas como incretinas de las cuales existen dos tipos GIP y GLP-1.

qEl GLP-1 es el activo sobre la glucemia y aún se desconoce el papel exactoque juerga el GIP.


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Eficacia:

q Reducen la glu basal 30-60 mg/dl y la HbA 1c entre 0,5 – 0.8%.

q El efecto es mayor en ptes con HbA 1c mas altas iniciales.

q Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosadependiente, no producen hipoglucemias, y en general son fármacosbien tolerados.

Indicaciones:

qMonoterapia.

q Terapia oral doble en combinación con: Metformina, sulfonilurea.


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Efectos adversos:

Leves y bien tolerados. Los mas frecuentes: cefalea, constipación, mareos.

Contraindicaciones:

Absolutas: I Renal (FG < 50 ml/m ), alcoholismo, insuficiencia hepática grave, menores de 18 años. Hipersensibilidad al producto o alguno de sus componentes. Diabetes tipo 1 o con cetoacidosis diabética. Embarazo y lactancia.

Relativas: pacientes > de 75 años.




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Inhibidores de las α Glucosidasas

q Inhiben en forma competitiva y reversible las alfa-glucosidasas intestinales, retrasando y en parte impidiendo la absorción de los hidratos de carbono.

q Acción principal: ↓ la hiperglucemia posprandial.

q Drogas: Acarbosa - Miglitol




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qAbsorción < 2%. Se administra con las comidas.

q Degradada por amilasas en el intestino delgado.

qMonoterapia: ↓ HbA1c 0.5-1%.

q Stop-NIDDM trial: ↓ r de progresión desde IFG a DBT tipo2 (p=0.0015).

q Efectos adversos: diarrea y flatulencia.

q Contraindicados: enfermedades intestinales crónicas, embarazo, lactancia, cirrosis hepática e I renal.

Acarbosa




Fallo Primario: 30% (respuesta insuficiente a cualquiera de los fármacos antes de los 3 meses de inciado el tratamiento).

qMás frecuente en ptes con importante ↑Glu basal.

q Causas: falta de cumplimiento dietético, escasa reserva insulínica.

Fallo terapeutico secundario: dejan de responder luego de 6 meses de buen control metabólico.

q Refleja el deterioro progresivo de la capacidad de secreción de insulina por la célula beta y forma parte de la evolución natural de la DBT.


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