Antibióticos

Universidad Nacional San Luis Gonzaga

Facultad de Farmacia y Bioquímica

Farmacología:

Antimicrobianos

Q.F. Carmela Ferreyra Paredes

VIII Ciclo

Los antimicrobianos son sustancias que se obtienen por síntesis o

naturalmente a partir de los cultivos de microorganismos. Mediante

modificaciones de la estructura química de un agente obtenido

naturalmente, es posible producir agentes semisintéticos.

La historia de los quimioterápicos se inicia con Paul Ehrlich cuando

anunció la eficacia del salvarsán para el tratamiento de la sífilis, iniciando

la exploración sistemática de las bases moleculares de la qimioterapia

antimicrobiana. Años después Domagk introduce el Prontosil (un

colorante) con acción antibacteriana, que fue la primera sulfonamida.

En 1929 Fleming descubre la penicilina que representa el primer escalón

de un grupo enorme de drogas de gran actividad y uso extendido y

marca el inicio de una nueva etapa en la historia de la humanidad.

Antimicrobianos

A: Antibióticos: Sustancia química producida por un m.o. usada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros m.o. infecciosos.

• Naturales: PENICILINA (Penicillium)

B: Quimioterápico (Erhlich): Compuestos obtenidos por síntesis o semisíntesis química, que poseen actividad antimicrobiana.

- Sustancias sintéticas: SULFONAMIDAS

- Sustancias de semisíntesis de productos naturales:

AMPICILINA, AZITROMICINA, KANAMICINA

Antimicrobianos

Se usa de manera indistinta los términos: antibiótico, antimicrobiano, o quimioterápico, además antibiótico se usa como sinónimo de antibacteriano y quimioterápico se asocia a fármacos para el tratamiento del cáncer.

El ritmo de desarrollo de nuevos agentes AM ha sido generalmente más

lento que el aumento de la tasa de resistencia a los antimicrobianos, en

particular a bacterias gramnegativas. Los nuevos agentes

antimicrobianos, relativamente pocos, introducidos en la práctica clínica

en los últimos años tienen indicaciones clínicas específicas. Sin embargo,

se estudia su uso para otras indicaciones, en espera que sean utilizados

para indicaciones no aprobadas en los casos en que representen los

únicos agentes microbiológicamente activos, o si los agentes utilizados

tradicionalmente hayan fracasado o están contraindicados. Sin embargo,

los nuevos agentes deben utilizarse con prudencia en la práctica clínica

con el fin de lograr la máxima eficacia y seguridad. El uso clínico

apropiado de los nuevos agentes antimicrobianos puede evitar la

aparición de resistencias bacterianas

Las enormes diferencias que existen entre las células

bacterianas y las células de los mamíferos, hacen que, en

muchas oportunidades los blancos de los antimicrobianos en

una bacteria, no existan en las células del hospedador o, en

todo caso, que esos blancos sean suficientemente distintos

como para que las diferencias en afinidad sean tan marcadas

que expliquen la acción selectiva o toxicidad selectiva sobre la

bacteria, es decir deben “deben ser tóxicos para los invasores

e inocuos para el huésped”.

Bases moleculares de la quimioterapia

Los A.M. son ligandos cuyos receptores son las proteínas de los

m.o. Estas proteínas en la que ejercen su acción los AM pueden

ser estructuras celulares o reacciones bioquímicas esenciales

para el agente infeccioso, blancos que no existen en la célula del

mamífero, o si existen, los del m.o. son más vulnerables. Ej:

Blancos potenciales para el ataque de quimioterápicos:

• Pared celular (exclusivo de células procarióticas) La síntesis de

peptidoglucano puede ser inhibida por antibióticos

betalactámicos.

• Ribosomas: en las bacterias constan de subunidades 30S y

50S. La síntesis proteica puede ser inhibida selectivamente

por diversos antibióticos: tetraciclinas, aminoglucósidos

• Ácidos nucleicos:

-La síntesis de ácidos nucleicos puede inhibirse por quinolonas.

- Síntesis de folatos: se inhibe con sulfonamidas y TMP - Síntesis de timidilato: análogos de pirimidinas (fluoruracilo) y

de purinas (mercaptopurina) dan lugar a falsos nucleótidos

• Membrana plasmática: la membrana bacteriana no contiene

esteroles. En ciertas bacterias es más débil. Ej: Polimixinas:

Alteran estructura por interacción con fosfolípidos

• Microtúbulos: su formación es inhibida por benzoimidazoles

(antihlemíntico)

• Fibras musculares: Ej Pirantel (antihelmíntico) estimula receptor

nicotínico de nemátodos y produce parálisis muscular.

Clasificación:

A: SEGÚN LA CLASE DE M.O. SOBRE EL QUE ACTÚAN:

Antibacterianos Antivirales

Antimicóticos Antiparasitarios

B: SEGÚN SU ESTRUCTURA QUÍMICA:

Lactámicos Tetraciclinas Macrólidos

Aminoglucósidos Quinolonas Glucopétidos, etc

C: SEGÚN NIVEL DE ACCIÓN:

Local: Nistatina, Bacitracina

Sistémica: Penicilinas, macrólidos, aminoglucósidos

D: SEGÚN SU EFECTO ANTIBACTERIANO:

Bacteriostáticos: Exceden fácilmente la CIM, pero no superan CBM:

Tetraciclinas, Sulfonamidas, Cloranfenicol, macrólidos, lincosamidas

Bactericidas: Alcanzan cc séricas que superan la CBM

Aminoglucósidos, Quinolonas, lactámicos, Glucopéptidos,

macrólidos

Según la actividad y duración del efecto bactericida de los

antibióticos, estos se clasifican en:

Antibióticos dependientes de la concentración: Su eficacia se

relaciona con la concentración sérica: A > cc > efecto

bactericida. Ej: aminoglucósidos y Quinolonas.

Antibióticos dependiente del tiempo: Su eficacia se relaciona con el

tiempo en que sus concentraciones superan la CIM. Ej:

lactámicos, macrólidos, glucopéptidos.

Aminoglucósidos y Fluorquinolonas

Efecto bactericida dependiente de la concentración y Efecto Postantibiótico (EPA)

lavado

Tiempo (horas)

Lo

gar

itm

o d

el n

° d

e b

acte

ria

s v

iab

les

po

r m

L medio de cultivo

CIM

1 x CBM 2 x CBM

3 x CBMEPA

EPA

2 4 6 8

2

4

6

8

10

EPA: Persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano, después de la exposición del m.o. al agente antibacteriano.

Tiempo (horas)

lactámicos frente a bacilos gram negativos

Efecto bactericida dependiente del tiempo

Loga

ritm

o de

l n°

de b

acte

rias

viab

les

por

mL

CBM 5 x CBM de lactámico

2 4 6 8

2

4

6

8

10

lavado

Clasificación:

D: SEGÚN ESPECTRO DE ACCIÓN:

Amplio espectro: Gram (+) y Gram (-), micoplasmas,

clamidias, rickettsias, espiroquetas: Tetraciclinas,

Cloranfenicol, Carbapenems.

Espectro intermedio: número más limitado de especies:

Incluye la mayoría de antimicrobianos (macrólidos,

aminoglucósidos)

Espectro reducido o limitado: Pocos grupos de

microorganismos: Glucopéptidos: Vancomicina

Clasificación:

E: SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN: (la más usada)

Inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana:- lactámicos,

glucopéptidos, fosfomicina, cicloserina, bacitracina, INH, Etambutol,

antimicóticos imidazólicos

Alteración de la permeabilidad de membrana celular: Colistina,

Polimixina, Nistatina, Anfotericina B, Daptomicina, Triazoles.

Alteración de la función ribosomal: (síntesis proteica):

- Inhibición reversible (bacteriostáticos): Cloranfenicol, Tetraciclinas,

macrólidos, clindamicina, estreptograminas.

- Inhibición irreversible (bactericidas) 30-S: Aminoglucósidos

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos: Quinolonas,

Rifamicinas, Griseofulvina, pirazinamida, nitroimidazoles

Inhibición de vías metabólicas: Sulfonamidas, Trimetoprim.

Selección racional del antibiótico adecuado:

Microbiología de la infección

(agente causal más probable y sensibilidad a

AM)

Características del medicamento:

Farmacocinética

Farmacodinamia

Toxicología

Factores locales

Factores del huésped

- Edad- Severidad de infección- Mecanismos de defensa- Alergia- Factores genéticos- Gestación - Lactancia- Función renal, hepática

- Pus- pH reducido (abscesos)- Ambiente anaerobio

VARIABILIDAD FARMACOCINÉTICA:

- Penetración del ATB: En la mayoría de casos el patógeno invade un

órgano específico para ser eficaz debe llegar al compartimento

infectado. Algunos alcanzan en tejidos > cc que en plasma. Cp >

CIM

- La penetración como todo fármaco depende de: barreras (cel.

epiteliales y endoteliales), propiedades físico químicas,

transportadores de membranas (Glu P)

- El fármaco puede acumularse en Biocapa formada por bacterias y

hongos en prótesis valvulares, catéteres IV, prótesis óseas.

- En sitio de infección el fármaco puede sufrir procesos de eliminación

diferentes. Los patógenos, en estos compartimentos están

expuestos a cc dinámicas del fármaco.

Tipo de tratamiento antimicrobiano:

• Profiláctico o preventivo:

Objetivo:

- Evitar la infección en sujetos que aún no están infectados

- Impedir que se desarrolle alguna enfermedad en personas que muestran signos de infección.

Desarrollo cronológico del tratamiento antimicrobiano y la evolución de la enfermedad

• Profiláctico o preventivo:

• Quirúrgica: Se extiende desde 1 h antes de cirugía hasta las primeras 24 h del postoperatorio. Es casi obligatorio en cirugías altamente contaminadas o con alta probabilidad de contaminación

• Clínica: profilaxis después de la exposición

• 1aria: Prevención en áreas o sujetos susceptibles.

• 2daria: Para reducir manifestaciones de una enfermedad (sujetos inmunodeprimidos)

Las dosis suelen ser < a las usadas en tratamiento.

Presintomático:

• Dirigido a pacientes de alto riesgo con indicios clínicos o de laboratorio que a pesar de ser asintomáticos están infectados.

• Curativo:

• Empírico en paciente sintomático: Basada en datos

epidemiológicos y clínicos. Se puede usar combinaciones

de antibacterianos de amplio espectro, identificado el

agente causal cambiar a antib. más específico y espectro

más reducido.

• Tratamiento definitivo en pacientes diagnosticados:

Cuando se determina con certeza el patógeno causante

de la infección. Se prefiere monoterapia para reducir

riesgo de toxicidad y aparición de resistencia. Así mismo

debe ser lo más breve posible.

• Farmacoterapia supresora después de tratamiento:

Cuando no se ha erradicado del todo la infección y

persiste la inmunodepresión. Ej pac. transplantados

Resistencia bacteriana:

• Más del 70% de bacterias intrahospitalarias son resistentes a 1 ó más de fármacos “antiguos” antimicrobianos.

• En Europa 50% de cepas de neumococo son resistentes a penicilina

• Están en aumento las cepas de Haemophyllus y gonococo productores de lactamasa.

• Existen cepas de enterococos, pseudomonas y enterobacter resistentes a TODOS LOS ANTIBIÓTICOS que existen en E.U.

Resistencia bacteriana: Mecanismos bioquímicos:

Mecanismo molecular utilizado por la célula bacteriana para resistir la acción de los antimicrobianos.

a) Incapacidad de alcanzar el objetivo:

- Modificación de la permeabilidad que impide la entrada de la droga. Ej ausencia o mutación de porinas que disminuye ingreso de antibióticos hidrofílicos.

- Alteración de sistemas de transporte de la membrana celular para el ingreso a la célula bacteriana. Ej

gentamicina

- Existencia de bombas de salida que transportan fármacos hacia el exterior. Ej. tetraciclinas, macrólidos, quinolonas, etc.

b) Inactivación farmacológica: Producción de enzimas por la bacteria que inactivan al fármaco: Ej. lactamasas que inactiva a lactámicos. Enzimas modificantes.

Resistencia bacteriana: Mecanismos bioquímicos:

d) Objetivo alterado: Alteración de proteínas en las que actúa el fármaco. Ej. Mutación de ADN-girasa que disminuye unión a fluorquinolonas.

e) Desarrollo de vías metabólicas alternas, distintas a las inhibidas por el antibiótico: utilizando factores de crecimiento distintos de los de células resistentes.

f) Alteración de proteínas microbianas que transforman profármacos

Todas las formas de resistencia se deben a cambios en el genotipo:

- Sin material genético extraño: Debida a mutación en el cromosoma bacteriano

- Con material genético extraño: mediante transmisión de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a una receptora. Puede ser por Transformación, transducción o Conjugación.

Bombas de expulsión de antibióticos de las bacterias gram negativas. Están compuestas de al menos tres proteínas. La mayor expresión de estas bombas es causa importante de resistencia

Diferentes formas de resistencia mediada por plásmidos: a) Bombas de salida, b) Producción de enzimas que degradan al antibiótico, c) alteración de los blancos de unión

HUÉSPED (paciente)

PATÓGENO FÁRMACO

El pat

ógen

o in

fect

a al

hué

sped

El huésped puede

responder con

1

Acción sobre patógenos sensibles

2

3

a) Alergia

b) Alteraciones

farmacocinéticas

Los microbios pueden responder con

a) Resistencia bacteriana

b) Productos secundarios de la destrucción de bacterias

a) In

mun

idad

act

iva

b) R

eacc

ione

s de

defe

nsa

pasiv

a

c) E

nfer

med

ad

decla

rada

Fármaco adm

inistrado:

a) Toxicidad selectiva

b) Alteraciones biológicas

(flora no patógena)

Triángulo de Davis

ANTIBIÓTICOS BETA LACTÁMICOS

Actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular

bacteriana, constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la

más utilizada en la práctica clínica. Se trata de compuestos de acción

bactericida lenta, destruyendo las bacterias que están en crecimiento

activo, pero no a las que están en reposo. Su eficacia terapéutica se

relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades

suficientes por encima del nivel terapéutico, teniendo menos importancia

el pico sérico alcanzado.

El efecto post-antibiótico (EPA), es de pocas horas frente a los cocos

grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto

carbapenemes). Presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen

terapéutico.


Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los años por la

incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a los

bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias

adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en determinadas

situaciones. Aun así, la penicilina sigue siendo el tratamiento de elección

en un buen número de infecciones clásicas, las cefalosporinas lo son en la

profilaxis quirúrgica y en infecciones comunitarias graves, las

carbapenemas en infecciones nosocomiales mixtas y por bacterias

multirresistentes y los inhibidores de betalactamasas permiten el uso

eficaz de las amino y ureido penicilinas en infecciones de gran relevancia.

La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos

de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban

administrarse en infusión continuas o con intervalos breves.


Grupo de fármacos que poseen en común:

a) Estructura : anillo lactámico

Penicilinas

Cefalosporinas

Carbapenems

Monobactámicos

b) Mecanismo: Todos los -lactámicos tienen un mecanismo de acción

similar, que incluye:

1) Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial

para la vida de la bacteria, al interferir en el acoplamiento cruzado de

las cadenas peptídicas laterales de la misma, por unión covalente a las

proteínas fijadoras de penicilina (PFP ó PBP), con lo que se bloquea

la síntesis de peptidoglucano, principal componente de la pared

bacteriana.

2) Activación de sistemas autolíticos endógenos, ocasionando la

muerte de la bacteria.

Si la bacteria es deficitaria en autolisinas los antibióticos -

lactámicos pueden inhibir su crecimiento sin provocar destrucción

bacterias tolerantes a penicilina.

Acción de antibióticos lactámicos en Staphylococcus aureus. La pared bacteriana consiste en polímeros glucopéptidos unidos con puentes entre las cadenas laterales de aminoácidos. El enlace cruzado es catalizado por transpeptidasa

UDP-NAG UDP-NAM UDP-NAM-tripéptido D-Alanina-D-alanina

UDP-NAM-tripéptido-D-alanina-D-alanina

NAG-NAM-pentapéptido-P

NAG-NAM-tripéptido-P

D-Alanina

D-Alanina




Fosfomicina

Piruviltransferasa

Cicloresina

L.Alanina

D.Alanina

Bacitracina

Glucopéptidos

-Lactámicos

D.Alanina

Citoplasma

Membrana Citoplasmática

Pared Celular

--

-

-

-

-

Esquema de la proteína 2 de unión a penicilina (PBP 2) de S. aureus. PBP 2 posee 2 actividades enzimáticas indispensables para la síntesis de péptidoglucano, una transpeptidasa que cataliza enlaces cruzados y una glucosiltransferasa que une subunidades del polímero glucopéptido.

La conformación espacial de los -lactámicos es muy similar a la del

sustrato (dipéptido D-alanina) de transpeptidasas, los -lactámicos

acetilan el núcleo activo de la serina de las isoenzimas que se

transforman en isoenzimas peniciloil, inactivándolas de forma

irreversible.


Mecanismos de resistencia a betalactámicos:

- Hidrólisis enzimática del anillo lactámico por lactamasas

- Alteración de los lugares de unión (PBP): Estafilococo

meticilinoresistente

- Menor afinidad de PBP por el antibiótico (neumococo y

enterococo a penicilina)

- Incapacidad del agente de llegar a su sitio de acción (<

permeabilidad de membrana de gram (-)

- Salida activa por proteínas transportadoras producidas por

gram (-).

Modelo que ilustra la interacción entre los componentes que gobiernan la resistencia a los antibióticos lactámicos en Pseudomona aeruginosa

Comparación de la estructura y composición de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos

ANTIBIÓTICOS BETA LACTÁMICOS CARACTERÍSTICAS:

• Potente acción antibacteriana, principalmente bactericidas

• Amplio espectro de algunos derivados (Efecto tiempo dependiente)

• Preparados que resisten la inactivación enzimática causada por las bacterias, y de inhibidores enzimáticos con o sin actividad antibacteriana propia.

• Características farmacocinéticas favorables: absorción oral, buena difusión tisular y aumento muy notable de la

semivida logrado con algunos derivados. La mayoría se elimina sin cambios por el riñón útiles en ITU

• Poseen amplio margen terapéutico.

• Escasos efectos adversos (reacciones alérgicas (raro shock anafiláctico)

• Relativamente seguros en gestación.

A) PENICILINAS: ORIGEN, ESTRUCTURA

• Descubierta por Fleming en 1928 del penicillium notatun, contaminate de una colonia de stafilococus albus

• Uso clínico una 1941 (Florey y Chain producción a gran escala)

• Núcleo básico: ácido 6 amino penicilánico (6-APA)

• Las sustituciones en R dan lugar a las diversas penicilinas

lactamasa

A = Anillo tiazolidínico

Ácido 6-APA

A

B = Anillo lactámicoo

B

A) PENICILINAS: CLASIFICACIÓN

I: Penicilinas naturales o estándara) Inestables en medio ácido: NO vía oral

- Penicilina G o bencilpenicilina, soluble (i.v. i.m.), t ½ breve

- Penicilina G procaina: duración 12-24 h

- Penicilina G benzatínica: duración 3-4 semanas

- Penicilina Clemizol: 24-48 h.

b) Estables en medio ácido:

- Penicilina V o Fenoximetilpenicilina (cc 2-5 veces > a Pen.G)

II: Penicilinas resistentes a lactamasa o antiestafilocócicas:

- Meticilina (en desuso) i.v.

- Isoxazolil penicilinas: (v.o.) Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina (más activa) Espectro < que Pen. G


III: Penicilinas de amplio espectro: (susceptibles a lactamasa) Aminopenicilinas: Ampliación de espectro hacia

gram(-)

- Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina

IV: Penicilinas antipseudomonas o de espectro extendido:

a) Carboxipenicilinas: (3° Generación) < actividad frente a cocos (+) que aminopenicilinas, activas frente a Pseudomonas, Enterobacter, Proteus.

- Carbenicilina

- Ticarcilina

b) Ureidopenicilinas: (4° Generación) activas frente a Pseudomonas y otras gram (-)

- Mezlocilina

- Piperacilina

- Azlocilina


Espectro de actividad

El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es

amplio. Son activas contra bacterias gram positivas, negativas

y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias

grampositivas.

A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos

antibióticos, la penicilina sigue siendo altamente activa contra

muchos gérmenes y es de primera elección para el

tratamiento de enfermedades producidas por gérmenes

sensibles, como las infecciones estreptocóccicas,

enterocócicas, meningocócicas, leptospirosis, sífilis.

A) PENICILINAS: FARMACOCINÉTICA

• ABSORCIÓN:

• Oral variable, alimentos absorción (excepto amoxicilina). 1- 2 h. antes o después de alimentos.

• Parenteral rápida y completa

• DISTRIBUCIÓN: - La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células.

- Buena distribución en órganos y tejidos (pulmón , hígado, riñón)

- Unión proteica variable (Ej. 60% Penicilina G-Albúmina)

- Cantidades importantes en abscesos y líquidos corporales: articular, pericárdico, pleural, bilis, saliva, leche, placenta. <<

en próstata, SNC, ojo, aumentando en inflamación.

- LCR: < de 1% del plasma, mejora en meningitis y con Probenecid.

A) PENICILINAS: FARMACOCINÉTICA

• ELIMINACIÓN:

- Vida media breve. (< a 60min, 30 min para penicilina G)

- Poco o nada metabolizadas en el organismo

- Mayormente por excreción renal (60-90%)

- Filtración y secreción tubular renal (menor en

lactantes y neonatos)

- Pequeña fracción por bilis (importante para nafcilina,

oxacilina y ureidopenicilinas) y otras vías. (saliva,

leche)

- Las antiestafilocócicas renal y biliar.

A) PENICILINAS: RAM• Amplio margen terapéutico

• Reacciones de Hipersensibilidad: 0.7-4%

- Las más frecuentes, mayor causa de alergia a los medicamentos.

- Todas la misma capacidad alergizante

- En orden decreciente de frecuencia: erupción máculopapular, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Steven Johnson y anafilaxia. (0,004 a 0,04 % de pacientes)

- Las más graves: angioedema, edema de labios, cara, lengua, tejidos periorbitarios aveces sibilancias y pápulas gigantes.

- Con todo el grupo de penicilinas y por cualquier vía

- Fracción peniciloil es el producto antigénico más importante.

- Existe sensibilidad cruzada

• Otras: alteraciones hematológicas, flebitis, nauseas, vómitos. Los de amplio espectro V.O. infecciones sobreañadidas.

A) PENICILINAS: Usos

• Penicilinas estándar:

• Bencilpenicilina: infecciones por estreptococo, meningococo, enterococo, neumococo, estafilococo no productor de

beta lactamasa, Treponema pallidum, Clostridium, otros bacilos gram (+) y anaerobios gram (-) n.p.b.l.

• Penicilina benzatínica y procaínica efecto más prolongado.

• Penicilina V en infecciones menores por escasa biodisponibilidad.

• Penicilinas antiestafilocócicas

• Infecciones por estafilococos productores de beta lactamasa

• Infecciones leves a moderadas V.O.

• Infecciones sistémicas graves infusión IV

A) PENICILINAS: Usos

• Penicilinas de amplio espectro :

• Actividad contra gram (-)

• Amoxicilina mejor absorción V.O.

• I.T.U. sinusitis, otitis, infecciones de tracto respiratorio bajo,

Ampicilina en shigelosis.

• Infecciones por anaerobios, enterococos, cocos gram (-) y

bacilos como E. Coli y especies de salmonella, H.

influenzae

• NO en infecciones por aerobios gram (-)

• Penicilinas de espectro extendido:

• Ureidopenicilinas: bacilos gram (-): Klebsiella pneumoniae,

infecciones por pseudomona.

A) PENICILINAS: Usos Ejem:

• Meningitis bacteriana: Bencilpenicilina dosis altas vía I.V.

• Infecciones óseas y articulares: Dicloxacilina

• Infecciones cutáneas y de tejidos blandos: Penicilina G, dicloxacilina. Mordeduras de animales: amoxicilina + Ac. clavulánico

• Infecciones de vías respiratorias superiores: sinusitis, otitis, faringitis, bronquitis crónica: Amoxicilina V.O.

• Infecciones del tracto urinario: Amoxicilina V.O.

• Gonorrea: Amoxicilina + otros antibióticos

• Sífilis: Penicilina G benzatínica I.M. (1 vez x semana ,1-3 sem)

• Endocarditis: Penicilina G + aminoglucósido

• Infecciones graves por pseudomona: Piperacilina I.V.

B) CEFALOSPORINAS:

Las cefalosporinas son agentes antimicrobianos de buen espectro de

actividad, de eficacia probada y de perfil de seguridad favorable,

frecuentemente prescritos. Hay cuatro generaciones reconocidas de

cefalosporinas en función de su espectro de actividad, el cual se

amplía más con los agentes de cuarta generación que han

incrementado su actividad frente a gramnegativos en comparación

con los agentes de primera y de segunda generación, y una mayor

cobertura frente a grampositivos que los agentes de tercera

generación, así como actividad frente a Pseudomonas spp. y a

algunas Enterobacteriaceae, incluyendo las que producen

bectalactamasas.

B) CEFALOSPORINAS: ORIGEN, ESTRUCTURA

• Derivan del género cephalosporium

• Cefalosporina C : 1° cefalosporina aislada, débil acción

• 1962: Cefalotina => 1° Cefalosporina de utilidad clínica

• Núcleo básico: ácido cefalosporánico

• Las sustituciones en R y R’ dan lugar a las diversas cefalosporinas

B A

A = Anillo dihidrotiazina

B = Anillo lactámico

Ácido 7 amino cefalosporánico

‘‘COOH

AB

B) CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIÓN

I: CEFALOSPORINAS DE 1° GENERACIÓN:

- Cefalotina sódica - Cefadroxilo (VO)

- Cefazolina sódica - Cefradina (VO)

- Cefalexina (VO)

II: CEFALOSPORINAS DE 2° GENERACIÓN:

- Cefuroxima (VO) - Cefaclor (VO) - Cefamandol

- Cefoxitina sódica* (Cefamicinas con OCH3 en 7) - Cefprozilo

III: CEFALOSPORINAS DE 3° GENERACIÓN:

- Cefotaxima - Ceftazidima - Ceftriaxona

- Cefoperazona sódica - Cefixima (VO) - Cefpodoxima

IV: CEFALOSPORINAS DE 4° GENERACIÓN:

- Cefpirone - Cefepima

Las de 3° y 4° resisten mejor a lactamasa producida por gram (-)

B) CEFALOSPORINAS - FARMACOCINÉTICA

• ABSORCIÓN: - Vía oral: rápida y completa (algunas como cefradina, cefadroxilo, cefaclor, cefuroxima, ceftixima,

cefprozil)

- Vía parenteral: infusión IV la mayoría de 3° G y 4° Generación.

- Cefaclor: alimentos Cp a la mitad.

• DISTRIBUCIÓN: Ampliamente. Pasan a líquido pleural, sinovial, pericárdico, bilis (alta para ceftriaxona) y a través de la

placenta.

- LCR: Escaso para 1° y 2° G (excepto cefuroxima), mejor pasaje para 3° y 4° Generación. Aumenta en meningitis

- La mayoría alcanzan músculo, tejidos blandos, huesos.

- t 1/2 breve, mayor para 3° G (Ceftriaxona 8 h)

- Alto grado de unión a P. plasmáticas.

• METABOLISMO: Cefalotina, cefotaxima metabolitos < activos

• EXCRECIÓN: Renal, por filtración pocos por S.T, c/Prob.

- Cefoperazona: >/ por Bilis, también ceftriaxona

B) CEFALOSPORINAS:RAM

• Hipersensibilidad: Reacción cruzada con penicilinas (10%)

- Anafilaxia, urticaria, broncospamo, rash máculopapular.

• Potencialmente nefrotóxicos: con aminoglucósidos (cefradina)

- Cefalotina: necrosis tubular, especialmente en ancianos.

• Intolerancia al alcohol: Cefradina

• Por vía oral: vómitos, dolor abdominal

• Por vía I.V. Flebitis

• Diarrea con Cefoperazona

B) CEFALOSPORINAS:USOS

• 1° Generación: ITU no complicadas, celulitis y abscesos de tejidos blandos, colecistitis no complicadas, infecciones respiratorias altas, neumonías no hospitalarias, profilaxis quirúrgica (ortopédica, abdominal) cefazolina

• 2° Generación: infecciones respiratorias no hospitalarias (otitis, sinusitis) Infecciones por Haemophyllus (NAC), ETS,

infecciones anaerobias mixtas (peritonitis) (cefoxitina), profilaxis en cirugía colorectal y ginecológica,,

• 3° Generación: Infecciones intrahospitalarias, infecciones severas adquiridas en la comunidad, ETS, infecciones por pseudomonas, meningitis bacteriana, neumonía hospitalaria. Cefotaxima y ceftriaxona más activas contra neumococo

resistentes a penicilina.

• 4° Generación: Similar a las de 3º generación. Eficaz contra cepas de estreptococo resistente a penicilina, infecciones por enterobacter.

INHIBIDORES DE LACTAMASA

• Ácido clavulánico, Sulbactan, Tazobactan

• Alta afinidad por lactamasas bacterianas gram (+) y gram (-)

especialmente lactamasas Ambler clase A (codificada por plásmidos) menos contra lactamasas cromosómicas tipo I

• Unión irreversible

• Débil efecto antibacteriano.

Evitan la destrucción de los antibióticos

lactámicos al inactivar a las lactamasas

incrementando su actividad.

INHIBIDORES DE LACTAMASA

• Amoxicilina + Acido Clavulánico V.O. Infecciones urinarias, respiratorias altas y bajas, mordeduras de animales

Esta combinación aumenta el espectro contra cepas productoras de betalactamasa de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae, E. Coli , proteus, klebsiella, H. Ducrey y ciertas cepas de enterobacterias.

• Ampicilina + Sulbactan o Tazobactan PAR.

Infecciones ginecológicas e intraabdominales, respiratorias

altas y bajas, piel y tejidos blandos, huesos.

• Ticarcilina + ácido clavulánico: La combinación se consigue

un espectro similar a Imipenem (útil en infecciones

hospitalarias mixtas), no es significativa frente a

pseudomonas. Generalmente se asocia a aminoglucósido

• Piperacilina – Tazobactam: Esta es las más reciente

combinación de penicilina / inhibidor de betalactamasa para

uso parenteral. Útil en infecciones intraabdominales y

pélvicas, de piel y tejidos blandos, pie diabético,

neumonía adquirida en la comunidad de moderada a severa,

osteomielitis. No aumenta actividad contra pseudomona ,

porque ésta se debe a disminución de permeabilidad a

piperazilina.

C) MONOBACTÁMICOS o lactámicos monocíclicos

• AZTREONAM : Chromobacterium violaceum

• Estable frente a lactamasas de gram (-) , incluso metalo lactamasas

• Espectro: Estrecho: aerobios Gram (-), enterobacterias y pseudomonas

• Mecanismo: interactúa con PBP (PBP 3, 1), formando estructuras filamentosas en las bacterias.

• Administración parenteral.

• Vida media: 1-2 horas (↑ en I.R.). Se elimina inalterado.

• RAM: exantema cutáneo ocasional y aminotransferasa

• Escasa alergia cruzada con lactámicos, excepto ceftazidima

D) CARBAPENEMS:

• IMIPENEM, MEROPENEM, ERTAPENEM (Streptomyces) DORIPENEM

• Bactericidas, presentan el espectro de actividad más amplio dentro de los β lactámicos: aerobios y anaerobios, Gram (+) y Gram (-),incluyendo listeria, pseudomonas, y la mayoría de enterobacterias. (no las productoras de carbapenemasa

KPC)

• Estable frente a la mayoría de lactamasa, tanto de tipo adenosinmonofosfato cíclico (AmpC) (constitutiva en E. coli y Shigella), como betalactamasas de espectro extendido

(BLEE), pero no a la metalo- lactamasa.

• El desarrollo de resistencias en P. aeruginosa es frecuente, sobre todo con imipenem, aunque también se presenta con Meropenem.

D) CARBAPENEMS:

• Imipenem: se adminidtra por vía IV, se elimina por riñón siendo inactivado por deshidropeptidasa 1 ( lactamasa renal)

metabolito nefrotóxico administrar con Cilastatina (inhibidor de deshidropeptidasa renal) para favorecer eliminación activa.

• Usos: Infecciones polimicrobianas hospitalarias (aerobios y anaerobios): ITU, respiratorias, intrabdominales, aparato

reproductor, piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones. (IV)

• RAM: Nauseas, vómitos, neurotoxicidad: Convulsiones (imipenem)

• Recientemente se ha incorporado Doripenem que muestra una tasa de erradicación microbiológica frente a Pseudomonas

aeruginosa superior a la de meropenem, sin registrarse resistencias durante el tratamiento. Útil en infecciones intraabdominales nosocomiales complicadas, neumonía intrahospitalaria e infecciones urinarias.

• Hay hipersensibilidad cruzada con otros lactámicos

GLUCOPÉPTIDOS: VANCOMICINA

• Producida por streptomyces orientalis

• Alto p.m. (azúcar + aminoácido)

• Bactericida.

• Espectro: Gram (+) : S. Aureus, S.pyogenes, S. Neumoniae, S.faecalis, Corynebacterium, actinomyces, clostridium,

enterococos.

• Mecanismo: Unión irreversible a la terminación D-alanil-D-alanina de las unidades precursoras inhibiendo la

polimerización o reacción de transglucosilasas.

• ADME: Vía oral: NO absorción. vía parenteral (I.V.)

- Unión a proteínas plasmáticas: 55%.

- Alcanza Cc elevadas en líquido pleural, pericárdico, sinovial, bilis, LCR (meninges inflamadas)

Análogo D-ala D-ala

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapéptido D-ala-D-ala en D-ala-D-Lac. Ello origina una pérdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina poreste péptido.

GLUCOPÉPTIDOS: VANCOMICINA

• ADME:

- Excreción: renal 90% por filtración glomerular.

- La Cp persiste después de suspender la droga.

• RAM: - Hipersensibilidad:

Por infusión I.V. Rápida : “Síndrome del hombre rojo” por liberación de histamina

- Flebitis, dolor en sitio de inyección

- Ocasionalmente: erupciones, fiebre, escalofríos.

- Dosis altas: nefrotoxicidad, ototoxicidad.

• USOS: Infecciones por gram (+) resistentes a lactámicos:

neumonía estafilocócica, endocarditis, osteomielitis, abscesos de tejidos blandos.

ORAL: en colitis asociada a antibióticos

Documents

Antibióticos