TRATAMIENTO CON

ANTICOAGULANTES

ORALES

Dr Jorge ArbelbideSección HematologíaServicio de C. MédicaHospital Italiano Bs As

IX CURSO DE TERAPÉUTICA CLÍNICAMiércoles 9 de Septiembre

17.30 a 18.35

ANTICOAGULANTES ORALES

•Antagonistas de factores K dependientes - Anticoagulantes orales (warfarina/acenocumarol)

• Inhibidores de la trombinaDirectos:- Ximelagatran*, Dabigatran

• Inhibidores del factor Xa- Apixaban, Rivaroxaban (En estudio Fase II y III)

* No aprobado por la FDA por hepatotoxicidad, retirado del mercado.

ANTICOAGULANTES ORALES

Antagonistas de la Vitamina K: Bloquea la regeneración de la forma reducida de la vitamina k interfieriendola carboxilación de los residuos glutamicos dependientes de la vitamina k de los factores II, VII, IX, X, Proteina C y S. Inhibidores directos de trombina:Inhibidor directo competitivo, no covalente de la trombina (no requiere ATIII)Inhibidores del Xa:Inhibe directamente el Xa libre y unido al complejo protrombinasa

MECANISMO DE ACCION

Drogas genéricas• Antagonistas de la vitamina K

− Acenocumarol− Warfarina

• Inhibidores directos de trombina − Ximelagatran, Dabigatran

• Inhibidores del Xa− Apixaban, Rivaroxaban

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS DICUMARÍNICOS

Efecto dicumarínico:Disminución de factores Vitamina K dependientes: II, VII, IX y X

Figura: La vitamina K1 es reducida a vitamina KH2. La enzima sensible a la warfarina en esta reacción es la Vit K oxido reductasa. La warfarina es metabolizada por la enzima CYP2C9 del citocromo p450.

MONITOREO DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTES ORALES

Factor de contacto

XII__XIIaXI___XIa

IX___IXaVIII___VIIIa

X___Xa

Fibrinogeno___Fibrina

COAGULO DE FIBRINA

EXPLORACION VIA INTRINSECA EXPLORACION VIA EXTRINSECA

Factor de tisular

VII____VIIaFL + Ca

Tiempo de KPTT36-42 ¨

TIEMPO DEPROTROMBINA

12 ¨

II______IIaTiempo de Trombina 14-17 ¨

V___Va

AntiXa

R.I.N.

ASPECTOS FARMACOCINETICOS Y FARMACODINAMICOS DE LA WARFARINA

Características Implicancias clínicas

Absorción Completa V.O Interferencia con Colestiramina

Unión a Proteínas Alta, 99 % ligada Puede ser desplazada por otrasa Albúmina drogas o por hipoalbuminemia

Metabolismo Citocromo P 450 Alta variabilidad con la warfarinaPuede interaccionar con drogas

Vida media 36 hs (promedio) Una sola dosis día, lenta respuesta a cambio de dosis

Efecto Inhibe factores K Efecto inhibitorio de trombosisFarmacodinamico dependientes

Antagonismo Vitamina K Administración exógena revierteel efecto anticoagulante

POTENCIADORESDROGAS CONDICIONES MEDICAS

Acetaminofeno Metronidazol Edad avanzadaEsteroides anabólicos Fluconazol Enf. HepáticaAntibióticos Omeprazol Enf. Via BiliarHidrato de Cloral Fenitoína Ins. Cardiaca CongestivaCimetidina Propanolol MalaabsorciónClofibrate Quinidina FiebreDisulfiram Salicilatos HipertiroidismoIndometacina Tamoxifeno MalnutriciónVacuna Influenza H. Tiroideas Déficit Vitamina KLovastatina Amiodarona

ANTAGONISTASDROGAS CONDICIONES MEDICAS

Corticosteroides Griseofulvina Exceso dietario Vit. KBarbituricos Rifampicina Resistencia a warfarinaClordiazepoxido Trazodona HipotiroidismoColestiramina Sucralfato Síndrome Nefrótico.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Y CLINICAS

DOSIFICACION DE LA ANTICOAGULACION ORAL

1) La dosis inicial depende de la presencia de factores que potencien la actividad del anticoagulante*) Drogas que potencien el efecto anticoagulante*) Bajo peso*) Bajo nivel de albumina*) Insuficiencia cardiaca*) Insuficiencia hepatica.*) Aspectos genéticos: Polimorfismos de CYP2C9: Potencian acción de warfarina

Mutaciones del VKORC1: Disminuyen la acción de ACO

2) Dosis de anticoagulante en paciente standard con RIN: 1.0AcenocumarolAcenocumarol se inicia = 1º dia 3 o 4 mg.

2º dia 1 mgControl con RIN al 3º dia si RIN es 1.9 va a requerir una baja dosis (1 mg/dia)

es 1.5 -1.8 va a requerir 2 mg/diaes < 1.5 va a requerir entre 2 - 3 mg/dia

WarfarinaWarfarina se inicia = 1º dia 5 mg2º dia 5 mg

Control con RIN al 3º dia si RIN es 1.8 va a requerir baja dosis (1-2 mg/dia)es 1.5 - 1.8 va a requerir de 2-3 mg/diaes < 1.5 va a requerir 5 mg o mas/dia

Proximo control de RIN 6-7º dia para ajustar la dosis nuevamente.

INFORMACION AL PACIENTEINFORMACION AL PACIENTE

• El anticoagulante oral puede causar sangrado a hematomas, si usted desarrolla excesivos hematomas o cualquier sangrado (gastrointestinal o urinario), debe comunicarse con su medico.

• La cantidad de vitamina K de su dieta debe ser considerada, ya que las comidas ricas en vitamina K como los vegetales de hojas verdes contrarestan el efecto del anticoagulante.

• El anticoagulante debe ser monitorizado periodicamente para evaluar su efecto usando el Ratio Internacional Normatizado (RIN).

• Si usted se olvida una dosis del anticoagulante puede tomarla si pasan pocas horas, pero si paso un dia debe continuar con la misma dosis que tomaba, no se debe duplicar la dosis. Si se olvido varias dosis debe consultar a su medico.

• Varias drogas pueden interaccionar con el anticoagulante oral, por lo que se recomienda consultar a su medico cualquier inicio de medicación para saber si tiene interacciones.

• La aspirina y analgesicos derivados tienen un efecto que potencia la actividadanticoagulante por ende deben ser discontinuados, salvo indicacion medica. En caso de dolor o fiebre puede medicarse con paracetamol.

• Las mujeres tomando anticoagulantes orales deben evitar quedar embarazada, si quiere tener chicos se debe prescribir otro anticoagulante.

RECOMENDACIONES PARA USO DE ANTICOAGULANTES ORALESRECOMENDACIONES PARA USO DE ANTICOAGULANTES ORALES

FACTORES DE RIESGO DE SANGRADO

• INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

• CARACTERISTICAS DEL PACIENTE• Historia de sangrado previo• Enfermedades comorbidas

• TIEMPO EN RANGO TERAPEUTICO

• FRECUENCIA DE CONTROLES• Compliance del paciente• Fluctuaciones de los rangos

• Interacción con medicación• Interacción con enf.comorbidas.• Cambios dietarios

Cuando mas variables modifican el rango terapéutico se requiere hacer controles mas seguidos para disminuir los efectos adversos.

1) MANEJO DEL PACIENTE ASINTOMATICO PARA SANGRADO

RIN: 5-9*) Paciente de bajo riesgo de sangrado = Se discontinua la dosis de anticoagulante.

Control en 48 horas.*) Paciente de alto riesgo de sangrado, insuficiencia renal, hepatica, uso de AINE = Se

puede indicar una correccion con Vitamina K, si se da por via oral de 2-4 mg, si es por via subcutanea de 0.5-1 mg. Control en 24 horas

RIN: 9-20*) Se indica una dosis de vitamina K si es por via oral de 3-5 mg y por via subcutanea

o endovenosa de 2,5 mg. Se debe rechequear a las 24 horas. Si persiste alto se repite la dosis.

2) SI EL PACIENTE PRESENTA SANGRADO ACTIVO

*) Se indica reposición de factores K dependientes con Plasma Fresco Congelado a dosis de 10-15 ml/kg/dosis. Se puede usar concentrados de factores K dependientes (Protromplex) pero puede aumentar el riesgo trombótico y no siempre hay disponibles. Completar la corrección con 10 mg de vitamina K.

MANEJO CUANDO LOS NIVELES EXCEDEN EL RANGO DE ANTICOAGULACION

SUSPENSION DE LA ANTICOAGULACIONPARA REALIZAR PROCEDIMIENTOS

PACIENTE CON PATOLOGIA DE BAJO RIESGO DE EMBOLIA O TROMBOSIS

1) Discontinuar la warfarina 5 dias previos o el acenocumarol en los 4 dias previos.2) Realizar el procedimiento cuando el RIN sea < 1.5.3) Reiniciar el anticoagulante tan pronto lo permita el postoperatorio.4) Evaluar administrar heparina en aquellos casos que requieren una suspensión de

ACO de varios dias (ej: cirugias dentarios).

PACIENTE CON PATOLOGIA DE ALTO RIESGO DE EMBOLIA O TROMBOSIS.

1) Suspender la warfarina 5 dias previos o el acenocumarol en los 4 dias previos.2) Administrar HBPM* subcutanea cuando el RIN sea < 2.0.3) Realizar la cirugia cuando el RIN sea < 1.5 si es factible.4) Reiniciar la HBPM* y ACO en el postoperatorio cuando sea posible.5) Suspender la heparina cuando el RIN sea > 2.

* Enoxaparina 1 mg/kgr/cada 12 hs o fraxiparine 120 UI/kgr dia (fraccionada en 2 dosis)

Evaluar uso de vitamina K para que la suspensión sea mas corta o para pacientes excedidos en RIN

INDICACIONES PARA USODE ANTICOAGULANTES ORALES

INDICACION RIN ADECUADO

Tratamiento de TVP 2.0-3.0Tratamiento de TEP 2.0-3.0Fibrilacion Auricular 2.0-3.0Enf. Valvular Cardiaca 2.0-3.0IAM con trombo 2.0-3.0Reemplazo valvular protesico 2.5-3.5Trombosis por Sd antifosfolipidico 2.5-3.5

MODALIDADES DE MANEJO DE LA ANTICOAGULACION

• CUIDADO HABITUAL• SERVICIOS ESPECIALIZADOS EN MANEJO DE ACO• AUTOMONITOREO Y AUTOMANEJO DE ACO

Table 4—Frequency of Major Hemorrhage/Thromboembolism in Patients Managed Under UC vs AMS*

Año/Estudio Tipo de Nº pts Hemorragia Hemorragia TE reciente Combinado Ahorrocuidado Mayor Fatal TE/Sangrado de Costos

Garabedian UC 26 12.4 0 6.2 18.6-Ruffalo 1985 AMS 26 2.4 0 0 2.4 $ 860

Cortelazzo et al UC 271 4.7 0 6.6 11.31993 AMS 271 1.0 0 0.6 1.6

Wilt et al UC 44 17.8 0 42.8 60.61995 AMS 68 0 0 0 0 $4,072

Chiquette et al AMS 82 2.0 NA 3.5 5.51998 UC 142 3.9 0.9 11.8§ 15.7

AMS 176 1.6 0 3.3 4.9 $1,621

UC: Cuidado usual AMS:Servicio de manejo de anticoagulacion

Nuevos Anticoagulantes Orales

Limitaciones de los antagonistas de la Vitamina K

Limitación ConsecuenciaLento comienzo de acción Superposición con anticoagulantes parenteralesVariación genetica del metabolismo Requerimiento variable de dosisInteracciones múltiples con drogas Frecuente monitoreo del RINy comidasIndice terapeutico estrecho Frecuente monitoreo del RIN

Caracteristicas del anticoagulante oral ¨ideal¨

Buena biodisponibilidad Sin interacción con drogas o comidas Rapido comienzo de acción Respuesta predecible (no requiere monitoreo) Disponibilidad de un antídoto Costo razonable Mecanismos que aseguren buena compliance del tratamiento

SITIO DE ACCIÓN DE ANTICOAGULANTES

Etapa de la Cascada de DrogasCoagulación Coagulación

TF/VIIaIniciación

Propagación

X

VIIIaIXa

Xa

Va

II

Actividad trombínica

Fibrinogeno

ATIII

IX

IIa

TFPI

PentasacaridoHBPMInhibidores Xa

XimelagatranDabigatran

Heparina

Fibrina

Ximelagatran y Dabigatran: Mecanismo de acción

TROMBINATROMBINAMELAGATRANMELAGATRANDABIGATRANDABIGATRAN

5

ATIIIATIII XaXa

HBPM: antiXa Melagatran: anti-trombinico directo

El dabigatran y melagatran inhiben en forma competitiva, uniendose al sitio activo de la trombina.El melagatran produce una inhibición trombinicadirecta dentro de las 2 horas post-ingesta por lo que no se requiere uso de HBPM o heparina.

Farmacocinetica de los inhibidores directos de la trombina

XIMELAGATRAN DABIGATRAN

Vida media 2.6 – 4.8 horas 14 – 17 horas

Via de administración Via oral Via oral

Clearence Renal (80% de la dosis) Renal

Dosis 24-36 mg c/12 horas 100-300 mg/dia*

Monitoreo No requiere No requiere

Antídoto Plasma fresco Congelado No tiene

* Aun no esta claramente definida

COSTOS DE ANTICOAGULANTES ORALES

PRINCIPIO ACTIVO PRESENTACIÓN COSTOS

Acenocumarol Sintrom R

1 mg x 30 comp $ 21.88 4 mg x 20 comp $ 34.02

Warfarina Coumadin R

1 mg x 30 comp $ 44.62 mg x 30 comp $ 48.05 mg x 30 comp $ 51.18

Dabigatran Pradaxa R

Etexilato 110 mg x 30 comp $ 894.80

75 mg x 30 comp $ 894.80

Rivaroxaban Xarelto R

10 mg x 30 comp $ 2262

FIN

Inhibidores del Xa Tienen pocas funciones fuera de la

coagulacion (comparado con trombina) Tienen un rango terapeutico mas amplio

que la trombina in vitro (diferencia entre eficacia y sangrado)

La eficacia de las heparinas aumenta a medida que hay mayor selectividad antiXa