Anticuerpos Anticuerpos monoclonales terapéuticos ... · 2.1.3. Tecnología del Ribosoma Display (Ribosome Display) 23 2.1.4. Nuevas estrategias para la producción de Anticuerpos

Anticuerpos monoclonales terapéuticos

Anticuerpos monoclonales terapéuticosInforme de Vigilancia Tecnológica

AnticuerposMonoclonalesTerapéuticos

Informe de VigilanciaTecnológica


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ANTICUERPOS MONOCLONALESTERAPÉUTICOS

El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido

realizado en el marco del convenio de colaboración

conjunta entre Genoma España y la Fundación General

de la Universidad Autónoma de Madrid (FUAM).

Genoma España y la Fundación General de la Universidad

Autónoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboración

ofrecida a:

– Dr. Luis Álvarez-Vallina

(Hospital Universitario Puerta de Hierro)

– Dr. Ignacio Casal

(Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)

– Dr. Francisco Sánchez-Madrid

(Hospital Universitario de la Princesa-Universidad

Autónoma de Madrid)

La reproducción parcial de este informe está autorizada

bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:

Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos.

GENOMA ESPAÑA/FUAM.

Genoma España no se hace responsable del uso que se

realice de la información contenida en esta publicación.

Las opiniones que aparecen en este informe

corresponden a los expertos consultados y a los autores

del mismo.

© Copyright: Fundación Española para el Desarrollo

de la Investigación en Genómica

y Proteómica/Fundación General de la Universidad

Autónoma de Madrid.

Autores: Gema Ruiz (FUAM)

María Moreno (FUAM)

Marta López (Red FUE)

Miguel Vega (Genoma España)

Edición: Cintia Refojo (Genoma España)

Referencia: GEN-ES07006

Fecha: Diciembre 2007

Depósito Legal: M-5522-2008

Diseño y realización: Spainfo, S.A.


Índice de contenido

• RESUMEN EJECUTIVO 7

• OBJETIVOS DEL INFORME 8

1. INTRODUCCIÓN A LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 9

1.1. La Respuesta Inmune 91.2. Los Anticuerpos 101.3. Mecanismo de acción de los Anticuerpos 121.4. Anticuerpos Monoclonales 14

2. PRINCIPALES TECNOLOGÍAS DE PRODUCCIÓN Y MEJORA DE ANTICUERPOS MONOCLONALES 15

2.1. Tecnologías de producción de Anticuerpos Monoclonales 152.1.1. Generación de Hibridomas 162.1.2. Presentación de Anticuerpos en superficie de fagos (Phage-Display) 192.1.3. Tecnología del Ribosoma Display (Ribosome Display) 232.1.4. Nuevas estrategias para la producción de Anticuerpos Monoclonales 24

2.2. Tecnologías de mejora de las funciones efectorasde los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 252.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes tóxicos 252.2.2. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y enzimas 282.2.3. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y radioisótopos 292.2.4. Anticuerpos biespecíficos 302.2.5. Inmunocitoquinas 31

2.3. Tecnologías de mejora de la afinidad de los Anticuerpos Monoclonales 312.4. Tecnologías de mejora de la eficacia terapéutica de los Anticuerpos Monoclonales 32

3. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 36

3.1. Enfermedades autoinmunes 363.1.1. Artritis Reumatoide 363.1.2. Artritis Psoriásica 373.1.3. Enfermedad de Crohn 383.1.4. Esclerosis múltiple 39

3.2. Enfermedades pulmonares 403.3. Cáncer 413.4. Rechazo de transplantes 433.5. Isquemia cardiaca 433.6. Otras enfermedades 44

5

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS

4. SITUACIÓN ACTUAL EN EL CAMPO DE LOS ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS 45

4.1. Mercado de los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 454.2. Modelo de negocio de empresas relacionadas con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 474.3. Situación actual de la investigación en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 494.4. Retos y perspectivas de desarrollo 52

4.4.1. Retos y limitaciones de la investigación en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 524.4.2. Perspectivas de desarrollo 53

5. CONCLUSIONES 55

GLOSARIO 56

REFERENCIAS 57

FUENTES DE INFORMACIÓN ON-LINE 59

ANEXOS 61

ANEXO I. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos comercializados en la actualidad 61ANEXO II. Principales empresas que comercializan

los Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en el mercado 63ANEXO III. Principales empresas implicadas en la búsqueda

y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 75ANEXO IV. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en desarrollo

por parte de las principales empresas del sector 90ANEXO V. Patentes y solicitudes de patente recientes

en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 97ANEXO VI. Proyectos de investigación españoles relacionados

con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 100ANEXO VII. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación españoles

relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos 107

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Los Anticuerpos Monoclonales se utilizan demanera extensiva en la investigación biomédica, en el diagnóstico de diferentes patologías y en el tratamiento de enfermedades. Desde que en el año 1975 se desarrollara latecnología del hibridoma, por la cual fue posibleproducir poblaciones homogéneas de anticuerposmonoclonales frente a un antígeno único, lainvestigación y desarrollo en el campo de losanticuerpos terapéuticos ha experimentado ungran avance. El desarrollo de nuevas tecnologíasde producción de anticuerpos monoclonales agran escala y la generación de grandescolecciones de anticuerpos han consolidado aestas moléculas como productos farmacéuticosbiotecnológicos.

Las posibilidades terapéuticas de los anticuerposmonoclonales son enormes y ofrecen nuevasoportunidades para el tratamiento de

enfermedades de creciente incidencia en lapoblación como son el cáncer, las enfermedadesautoinmunes, las enfermedades inflamatorias,infecciosas y degenerativas. Debido a su altaespecificidad y a su versatilidad como vehículostransportadores de fármacos, toxinas oradioisótopos, los anticuerpos monoclonalesejercen su acción terapéutica de forma altamenteselectiva. La gran ventaja derivada de esto estribaen el enorme potencial que supone el dirigirespecíficamente la terapia a las células dañadasdel organismo o moléculas implicadas en el cursode la enfermedad, y no al resto de células ytejidos sanos.

Uno de los grandes retos de la investigación conanticuerpos monoclonales radica en la identificaciónde nuevas dianas, con el objetivo de aumentar sueficacia terapéutica, así como la mejora de laefectividad y afinidad de los propios anticuerpos.

7


Resumen ejecutivo

8


El presente Informe tiene como objetivo realizarun estudio de los Anticuerpos MonoclonalesTerapéuticos empleados actualmente en eltratamiento de diversas patologías como lasenfermedades de tipo autoinmune, algunos tiposde cáncer, las enfermedades cardiovasculares,pulmonares, infecciosas y los procesos de rechazoen los transplantes de órganos. En concreto, sepresentan los diferentes tipos de anticuerpos, latecnología disponible para su producción yoptimización, así como su situación actual demercado.

Finalmente, el informe detalla el estado actual de la combinación de los anticuerposmonoclonales con diversas moléculas efectoraspara mejorar sus funciones terapéuticas y laslíneas de investigación que se están desarrollandoen este campo en nuestro país.

Objetivos del informe

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1. Introduccióna los Anticuerpos Monoclonales

Los seres vivos disponen de un mecanismo de defensa frente a microorganismos o sustancias extrañas alorganismo (como los patógenos) denominado Sistema Inmune. Cuando una de estas agresiones externasentra en contacto con el organismo, se pone en marcha la Respuesta Inmune1.

1 Respuesta Inmune: mecanismo mediante el cual el cuerpo se defiende de patógenos, células tumorales o sustanciastóxicas.

2 Antígeno: sustancia que, al introducirse en un organismo animal, da lugar a reacciones de defensa, tales como laformación de anticuerpos (Fuente: Diccionario Real Academia Española http://www.rae.es/).

Fig. 1. Componentes del sistema inmune humano.

Fuente: adaptado de http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1996/illpres/introduction.html.

1.1. La Respuesta Inmune

El objetivo de la Respuesta Inmune que seproduce en nuestro organismo es neutralizar yeliminar las sustancias extrañas a él. En ella seencuentran implicados numerosos tipos de célulasque se distribuyen por todo el organismo,teniendo cada una de ellas su propia accióndefensiva. Una de las primeras líneas de defensadel organismo son los linfocitos B, células capacesde reconocer las sustancias extrañas.

Los linfocitos B al entrar en contacto con unasustancia extraña o patógeno, producen un tipode moléculas, los anticuerpos, que identifican y seunen de forma específica a los agentes extraños(antígenos2). Como consecuencia de esta unión seactivan otra serie de mecanismos del sistemainmune que finalmente provocan la eliminacióndel antígeno. Los antígenos son en su mayoríaproteínas de virus, bacterias y hongos aunquetambién pueden serlo toxinas o sustanciasquímicas.

Ganglioslinfáticos

Timo

Bazo

Ganglioslinfáticos

Médulaósea

Tejidolinfático

del intestino

Linfocito T

Anticuerpos

Linfocito BMacrófago

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1996/illpres/introduction.html

http://www.rae.es/

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1.2. Los Anticuerpos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) son untipo de proteínas denominadas glicoproteínas3.Funcionan como la parte específica deldenominado complejo receptor de células B (BCR)reconociendo al antígeno a nivel de la membranadel linfocito B, y como moléculas circulantessecretadas por las células plasmáticasprocedentes de la activación, proliferación ydiferenciación de células B.

Estructuralmente están formados por dos cadenaspolipeptídicas pesadas H (del término anglosajón“Heavy” pesado) y dos cadenas ligeras L (deltérmino anglosajón “Light” ligero) unidas entre símediante enlaces covalentes. Las cadenas ligerasconsisten en una región variable (VL) y unaconstante (CL) mientras que las pesadaspresentan una región variable (VH) y tresconstantes (CH1, CH2, CH3). Funcionalmentepodemos distinguir dos porciones en losanticuerpos: una de ellas implicada en elreconocimiento y unión al antígeno denominadaregión Fab (antigen binding Fragment) y otraimplicada en las funciones de los anticuerpos y ensu vida media en sangre4, llamada región Fc(crystallizable Fragment).

3 Glicoproteína: proteína formada por una o varias cadenas de aminoácidos y azúcares.4 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Mol. Cells 20 (1):17-29.

Cadenaligera

Cadenapesada

RegiónFab

RegiónFc

CH1

CH2

CH3

VH

CL

VL

Fig. 2. Estructura de un anticuerpo.

Fuente: elaboración propia.

Existen cinco clases diferentes de anticuerpos, que se diferencian entre sí por una serie de cambiosestructurales que les confieren diferentes funciones en el organismo. Los cinco tipos de anticuerpos sedenominan: Ig G, Ig M, Ig E, Ig A e Ig D.

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Nombre Características

IgG Anticuerpos más abundantes en el organismo.

Neutralizan y hacen que precipiten los antígenos.

Activan el sistema del complemento5.

Capaces de unirse a otras células del sistema inmune (macrófagos, células NK...).

Son capaces de atravesar las membranas biológicas y por tanto durante elembarazo pueden pasar de la madre al feto.

IgM

Son los anticuerpos que responden en primer lugar en presencia de unantígeno.


Activan el sistema del complemento.

Constituidos por cinco subunidades (pentaméricos).

IgAConstituidos por dos subunidades (diméricos).


Protegen la entrada más común para los patógenos al organismo (la boca,la vagina, los ojos, el sistema respiratorio, el sistema digestivo).

Se encuentran de manera más abundante en la superficie de mucosas y delíquidos biológicos como lágrimas, saliva, líquido cefalorraquídeo, etc.

Aparece en la leche materna, pasando de madre a hijo.

IgE

Mediador en las reacciones alérgicas.

IgD

Participa en la activación de linfocitos B al actuar como receptor en lasuperficie de ellos6.

No se conoce con demasiada precisión cuál es su función en el organismo.

Tabla 1. Tipos de inmunoglobulinas y sus principales características.


TIPOS DE ANTICUERPOS

5 Sistema del complemento: conjunto de proteínas existentes en el suero sanguíneo que interaccionan entre sí de maneraregulada formando parte de la respuesta inmune al facilitar la eliminación del antígeno.

6 Inmunología online. Página web coordinada por José Peña. Universidad de Córdoba - Sweden Diagnostics.http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/.

http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular/inmunologia/

1.3. Mecanismo de acciónde los Anticuerpos

La principal función biológica de los anticuerposes unirse a cualquier sustancia extraña oantígeno, que haya entrado al organismo, con elfin de facilitar su eliminación.

Las regiones de un antígeno que son reconocidasespecíficamente por los anticuerpos se denominandeterminantes antigénicos o epítopos7. Unantígeno puede presentar diferentes epítopos ypor tanto provocará la producción de una ampliagama de anticuerpos por parte de diferenteslinfocitos B.

Las regiones concretas donde se produce elreconocimiento por parte de un anticuerpo haciaun epítopo concreto, se llaman regiones CDR(Complementary Determining Regions). Hay tresregiones CDR (regiones determinantes decomplementariedad o hipervariables)denominadas CDR1, CDR2 y CDR3 y se localizantodas ellas en las regiones o dominios variablesde cada cadena (ligera y pesada) del anticuerpo.Las regiones CDR confieren a lasinmunoglobulinas una enorme especificidad ydiversidad8.

12


Fig. 3. Regiones CDR de un anticuerpo responsables del reconocimiento de antígenos.


Antígenoreconocido

Antígenosreconocidos

CDR3

CDR2

CDR1

VirusCélulasCitoquinasFactores de crecimientoOtros anticuerpos

Los anticuerpos realizan una doble función dentro de la respuesta inmune del organismo cuanto lo invadeun agente externo. Por un lado, se unen específicamente a una amplia variedad de antígenos y, por otro lado, se unen a un número limitado de moléculas y células efectoras del SistemaInmune.

7 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.8 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.

Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.

13


En el mecanismo de eliminación de agentesextraños al organismo, los anticuerpos tienencomo función el reconocimiento específico de losantígenos, provocando la respuesta inmune(etapa 3), y el reclutamiento de diferentes célulasy moléculas del organismo que serán capaces dedestruir y eliminar al antígeno (etapa 4)9.

Un solo antígeno puede presentar diferentesepítopos en su superficie, es decir, puede estimularla producción de diferentes anticuerpos, cada unode los cuales es específico para un epítopoconcreto. Una sustancia extraña que contengadiferentes epítopos al entrar en el organismoprovocará la producción de anticuerpos procedentesde diferentes clones10 de linfocitos B. Este tipo de

anticuerpos con diferente capacidad de reconocer yunirse al antígeno se denominan anticuerpospoliclonales. Mientras que los anticuerposmonoclonales son específicos para un solo epítopoy están producidos por un único clon celular.

Gracias a los avances que han experimentadodisciplinas como la Proteómica y la Genómica, hasido posible identificar y caracterizar nuevasmoléculas que desempeñan funciones importantesen el desarrollo de ciertas enfermedadesautoinmunes, víricas e incluso el cáncer. Lascaracterísticas de los anticuerposmonoclonales hacen de ellos unos agentesterapéuticos potentes y prometedores.

Etapa 1:Entrada

de agentesextraños

al organismo(patógenos,toxinas…)

Etapa 2:Producción

de anticuerpospor parte de los

linfocitos B

Etapa 3:Reconocimiento

específicode antígenos

Etapa 4:Reclutamientode otras células

del sistemainmune

Etapa 5:Destrucción

delpatógeno

Patógenos

Linfocito B

Linfocito NK

Anticuerpo

Macrófago

Fig. 4. Etapas del proceso de eliminación de agentes extraños.


9 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema Inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.10 Clones: conjunto de células genéticamente idénticas, originadas por división de una única célula.

1.4. Anticuerpos Monoclonales

Hasta el desarrollo de los anticuerposmonoclonales en el año 1975, el uso de losanticuerpos en diagnóstico y/o terapia secentraba únicamente en la utilización de suerosinmunes convencionales. Estos sueros sonobtenidos a partir de distintas especies animalesy contienen, entre otros muchos compuestos,

una mezcla de anticuerpos producidos pordistintos clones de linfocitos B, por lo que sedenominan anticuerpos policlonales. Estosanticuerpos reconocen en mayor o menor medidael antígeno pero con distinta especificidad yafinidad cada uno de ellos. En cambio, losanticuerpos específicos para un solo epítopo yproducidos por único linfocito B y sus clones, sedenominan anticuerpos monoclonales.

14


Un anticuerpo monoclonal es aquel que reconoce específicamente una parte del antígeno, es decirun epítopo concreto, y que es producido por un clon de linfocitos B.

Por todas las propiedades que poseen losanticuerpos, han sido empleados en terapia desdeque la FDA11 en 1986 aprobó el primer anticuerpomonoclonal para el tratamiento del rechazo deltransplante de riñón12. Los anticuerposmonoclonales, por tanto, son empleados enterapia para el tratamiento de diversasenfermedades formando la familia de fármacosdenominados anticuerpos monoclonalesterapéuticos.

Debido a la especificidad de unión que poseen losanticuerpos, son empleados en la localización yeliminación de patógenos infecciosos como elvirus respiratorio sincitial (VRS). También seutilizan como terapia en la detección de célulasconcretas del organismo como por ejemplocélulas tumorales, incluso en la inhibición deprocesos inflamatorios. Los anticuerposmonoclonales terapéuticos actualmentecomercializados junto con sus aplicacionesterapéuticas, tecnologías de producción y mejorade su efectividad terapéutica, serán presentados acontinuación.

11 FDA: U.S. Food and drug administration: http://www.fda.gov/default.htm.12 Colvin, R. B. and Preffer, F. I. (1991). Laboratory monitoring of therapy with OKT3 and other murine monoclonal

antibodies. Clin. Lab. Med. 11(3):693-714.

http://www.fda.gov/default.htm

15


El progreso que se ha conseguido en lainvestigación sobre el tratamiento deenfermedades como el cáncer y las enfermedadesautoinmunes mediante el empleo de anticuerposmonoclonales, se debe principalmente a dosavances importantes en la investigación científica.El primero de ellos hace referencia a la mejora delas tecnologías de producción de los anticuerpos yfragmentos de anticuerpos. Sin la consolidaciónde estas tecnologías de producción a gran escala,no habría sido posible la producción de estasmoléculas como productos farmacéuticosbiotecnológicos. El segundo gran hito destacablese refiere a los avances en la Biología Molecularque identifican nuevas dianas específicas hacia lascuales dirigir la terapia con anticuerposmonoclonales13.

Actualmente existe una importante batería deanticuerpos monoclonales terapéuticos endiferentes fases de desarrollo e investigación,algunos de los cuales pueden ser consultados enel Anexo IV del presente Informe. A continuaciónse presentan las estrategias actuales másrelevantes, para la producción y mejora de losanticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos.

2.1. Tecnologías de producciónde AnticuerposMonoclonales

Los anticuerpos son producidos por los linfocitos Ben el organismo como respuesta a la entrada deun patógeno o sustancia extraña a él. Del mismomodo que ocurre en los seres humanos, losanimales también combaten agentes externosproduciendo anticuerpos en su sistema inmune.Por esta razón tradicionalmente es posibleobtener anticuerpos contra un antígeno conocidoempleando modelos animales. Las razones por lascuales se utilizan animales y no personas sonevidentes.

Para producir anticuerpos clásicamente enanimales, como el conejo o el caballo (sueros conanticuerpos policlonales), el primer paso consisteen inyectar al animal la sustancia frente a la cualse desea obtener las inmunoglobulinas.Posteriormente es posible extraer y aislar losanticuerpos del suero. Este procedimiento por elcual al cabo de unos días se aislan del suero delos animales los anticuerpos, se denominainmunización.

2. Principales tecnologías de produccióny mejora de Anticuerpos Monoclonales

13 Prete, M. et al. (2005). Biological therapy with monoclonal antibodies: a novel treatment approach to autoimmunedisease. Clin. Exp. Med. 5:141-160.

Etapa 1: Inmunización del animalcon el antígeno deseado

Etapa 2: Extracción de suerosanguíneo

Etapa 3: Purificaciónde anticuerpos

Fig. 5. Producción y aislamiento de anticuerpos mediante inmunización.


La producción de anticuerpos a partir de un únicoclon de células B, es decir monoclonales, no hasido posible hasta el año 1975, año en el que sedesarrolló la técnica de generación de hibridomas.Las estrategias para la producción de anticuerposmonoclonales pasan inevitablemente por laselección de dianas de interés. Un aspecto

importante a tener en cuenta en este paso delproceso, es la dificultad que entraña la selecciónde nuevas dianas terapéuticas ya que a menudolas rutas bioquímicas implicadas en la génesis yprogresión de muchas patologías no se conocen,y sin esta información es muy difícil o imposible el diseño del anticuerpo terapéutico14.

16


14 Presta, L. G. (2005). Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies. J Allergy Clin. Immunol. 116(4):731-6.15 Citoquinas: proteínas celulares encargadas de diversas funciones, entre ellas la comunicación y activación celular.

También median procesos de inflamación y regulan la secreción de inmunoglobulinas en el sistema inmune.16 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.

Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.17 Köhler, G. and Milstein, C. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity.

Nature 256 (5517):495-497.18 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.19 Mieloma: células tumorales inmortales de la médula ósea.

Dianas terapéuticas reconocidas por los anticuerpos monoclonales terapéuticoscomercializados actualmente

• Virus.

• Células tumorales.

• Citoquinas15.

• Factores de crecimiento.

• Otros anticuerpos.

Uno de los grandes retos para el desarrollo deanticuerpos monoclonales terapéuticos se centra enla búsqueda y selección de nuevas dianasespecíficas de las células implicadas en eldesarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, en eltratamiento de ciertos tipos de tumores, elescenario ideal sería conocer moléculas omarcadores que se expresen de forma específicaen las células tumorales y no en las células sanas.Si se dispone de dianas perfectamentecaracterizadas, el anticuerpo monoclonal producidoejercería su acción terapéutica en aquellas célulasdel organismo seleccionadas16. Las diferentestecnologías para la producción de anticuerposmonoclonales se presentan a continuación.

2.1.1. Generación de Hibridomas

George Köhler y Cesar Milstein en 1975 fueron losresponsables del desarrollo de la tecnologíanecesaria para la generación de anticuerpos

monoclonales17. Mediante esta técnica, es posibleobtener poblaciones homogéneas de anticuerposfrente a un único antígeno18. El primer pasonecesario para la generación de hibridomasconsiste en la inmunización de un ratón con elantígeno de interés al que posteriormente se lehan de extraer linfocitos B. Estas célulasproductoras de anticuerpos contra el antígenoinyectado mueren tras pocos días en cultivo invitro, de tal manera que para obtener una fuentecontinuada de anticuerpos, se fusionan concélulas inmortales de mieloma19. Tras seleccionar(en diversos medios de cultivo celular) loshíbridos productores de los anticuerposespecíficos frente al antígeno deseado, se cultivanpara producir grandes cantidades del anticuerpo.Estos híbridos se conocen con el nombre dehibridomas. Dado que las células que derivan delos hibridomas seleccionados proceden de unamisma célula y por tanto son clones, losanticuerpos que se recuperan de estos cultivosson monoclonales.

17


El primer anticuerpo monoclonal terapéuticocomercial producido mediante la técnica delhibridoma fue aprobado en 1986 con un origenmurino. Sin embargo, su uso clínico presentaimportantes limitaciones derivadas de su origenno humano como por ejemplo una corta vidamedia en sangre, un ineficiente reclutamiento defunciones efectoras y problemas inmunológicos.En una proporción importante de los pacientestratados con este anticuerpo se desarrolla unarespuesta de anticuerpos humanos anti-inmunoglobulinas murinas (HAMA, del inglésHuman Anti-Murine Antibodies), provocando enalgunos casos la pérdida de eficacia y en otrosdicha reacción inmune generalizada. Esto diolugar al desarrollo de nuevas tecnologías deproducción de anticuerpos monoclonales en lasque, mediante ingeniería genética, es posibleconstruir anticuerpos quiméricos, humanizados ycompletamente humanos. Los anticuerposquiméricos conservan únicamente secuencias

génicas de ratón para las regiones variables delanticuerpo. Los anticuerpos humanizados poseenhasta un 90% de secuencia genética humana y,finalmente, los anticuerpos totalmente humanos20

que derivan completamente de genes humanos.

A través de la técnica de generación dehibridomas es posible producir anticuerpos deorigen murino empleando los anticuerpos quenormalmente producen las células del bazo delratón. Así mismo es posible la producción deanticuerpos quiméricos, humanizados y humanosmediante técnicas de Ingeniería Genética queposibilitan la construcción de secuencias génicashíbridas de ratón y humanas. Tanto la generaciónde anticuerpos monoclonales quiméricos (procesode quimerización) como el proceso dehumanización son algunas de las estrategiasutilizadas para disminuir la antigenicidad ymantener la afinidad y especificidad de unión delos anticuerpos.

Células de bazo Células de mieloma

Etapa 1: Generación de hibridomas

Etapa 2: Selección de los hibridomas en medio de cultivo

Hibridomas

Antígeno

Anticuerpo deseado

Etapa 4: Clonaciónde hibridomas

Etapa 5: Purificaciónde anticuerpos

Etapa 3: Selección de los hibridomas productores del anticuerpo deseado

Fig. 6. Producción de anticuerpos mediante la técnica del hibridoma.


20 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.

A mediados de los años 90, y gracias al desarrollo de las técnicas de Biología Molecular entre otras, se han obtenido distintos modelos de ratones transgénicos portadores de genes para las inmunoglobulinashumanas. Dichos genes (transgenes) que portan estos ratones posibilitan el desarrollo de una gran población de linfocitos B productores de un amplio repertorio de anticuerpos humanos. Los animales pueden ser inmunizados con cualquier antígeno y utilizar sus bazos para la obtención de hibridomas mediante el protocolo convencional.

18


Tipos de Anticuerpos Monoclonales21

Anticuerpos murinos: el 100% del anticuerpoprocede del ratón. Por este motivo las aplicacionesterapéuticas de estos anticuerpos se han vistolimitadas debido a la respuesta inmune queproducen en el ser humano. El sistema inmunehumano reconoce estos anticuerpos como extrañosy genera sus propios anticuerpos frente a ellos.Actualmente existen tres anticuerpos monoclonalesterapéuticos en el mercado de este tipo.

Anticuerpos quiméricos: en este tipo deanticuerpos las regiones variables proceden de ratóny las regiones constantes son humanas. Estánconstruidos gracias a técnicas de ingenieríagenética. Con esta estrategia se consiguió reducir larespuesta inmune que se producía frente a losanticuerpos murinos. Actualmente existen cincoanticuerpos monoclonales terapéuticos de este tipoen el mercado.

Anticuerpos humanizados: en estos anticuerpossolamente las regiones CDR de las partes variablesde los anticuerpos proceden de ratón siendo el restodel anticuerpo de origen humano. Actualmenteexisten diez anticuerpos monoclonales terapéuticosde este tipo en el mercado.

Anticuerpos humanos: estos anticuerpos son ensu totalidad de origen humano, reduciendo así elriesgo de producir una respuesta inmune.Actualmente existen dos anticuerpos monoclonalesterapéuticos de este tipo en el mercado.

Fig. 7. Tipos de anticuerpos monoclonales según su origen.

Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.

Anticuerpomurino

Anticuerpoquimérico

PorciónmurinaPorciónhumana

PorciónmurinaPorciónhumana

Anticuerpohumanizado

Anticuerpohumano

21 Reichert, J. M. et al. (2005). Monoclonal antibody successes in the clinic. Nature biotechnology 23 (9):1073-1078.

19


La producción de anticuerpos monoclonalesmurinos mediante la tecnología de hibridoma esrelativamente sencilla, en cambio la producciónde anticuerpos humanos mediante la generaciónde hibridomas humanos es dificultosa debido a labaja productividad. Por todo esto, tiene lugar eldesarrollo de otras tecnologías alternativas a lageneración de hibridomas para la producción deanticuerpos humanos. Estas tecnologías incluyenla producción de fragmentos de anticuerposmediante la tecnología Phage-Display y suexpresión en E. coli u otras células, así como eldesarrollo de ratones transgénicos para los genesde las inmunoglobulinas humanas22.

2.1.2. Presentación de Anticuerposen superficie de fagos(Phage-Display)

Los fagos o bacteriófagos, son virus que infectanbacterias. El fago M13 es un tipo de bacteriófagoampliamente empleado en la tecnología que aquíse presenta para la producción de anticuerpos

monoclonales. Este fago infecta bacterias E. coliinsertando en el genoma de la bacteria su ADN, y empleando las funciones vitales de la bacteriapara reproducirse y producir más virus.

Mediante técnicas de ingeniería genética, es posible manipular el material genético del fagoe insertar en su genoma una secuencia externade ADN. Estos fagos recombinantes consiguenexpresar en su superficie o cubierta la proteínacodificada por el ADN insertado. A menudo, laconstrucción génica recombinante se realizainsertando la secuencia genética de interés, esdecir, la secuencia a expresar en la superficie delfago, en las proximidades del gen III del fago quecodifica para la proteína III de su cubierta.

Gen anticuerpo

ADNde ratón

Ratóntransgénico

Célulasmieloma

Hibridomas

Linfocitos Transgénicosde ratón

Etapa 1: Extracciónde linfocitos

Etapa 3: Selección de hibridomas

Etapa 4:Producciónanticuerpos

Soporte conantígeno

Etapa 2: Fusión

Fig. 8. Tecnología de producción de anticuerpos mediante generación de hibridomas con células de ratón transgénico.

Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of thetwenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2 (52-62).

22 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.

Gracias a este proceso, cuando un fagorecombinante portador de ADN codificante paraun anticuerpo infecta una bacteria, se producennuevos fagos que expresan en su superficie losanticuerpos de interés unidos a sus proteínas detipo III.

Los fagos así producidos han de ser seleccionadosposteriormente al ponerse en contacto con elantígeno conocido. Los fagos portadores deanticuerpos en su cubierta capaces de unirse alantígeno, son seleccionados y empleadosnuevamente para infectar bacterias con el fin deproducir nuevos virus portadores de anticuerpos.

20


Fragmentosanticuerpos

Proteína III

Genesanticuerpos

Genproteína III

Genoma

Cubierta

Fig. 9. Presentación de fragmentos de anticuerpos en superficie en un fago recombinante.

Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis.The FASEB Journal 19:331-341.

Etapa 1: Generaciónde fagos recombinantes

Etapa 3: Replicaciónen E. coli

Antígeno

Etapa 2: Selecciónde fagos que expresanel anticuerpo de interés

Colección de fagos recombinantes

Etapa 4:Producción

de anticuerpos

Fig. 10. Tecnología de producción de anticuerpos mediante Phage Display.

Fuente: adaptado de Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of thetwenty-first century. Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.

21


Esta tecnología revolucionaria en el campo de laGenómica y Proteómica, hace posible laproducción tanto de anticuerpos como defragmentos de anticuerpos. Normalmente conesta tecnología, lo que se produce no es unanticuerpo entero sino que solamente se insertael ADN correspondiente a la parte del anticuerpo

que es capaz de reconocer el antígeno, es decir,se producen los segmentos de los dominiosvariables de los anticuerpos que son los últimosresponsables de la unión con el antígeno. Estospequeños fragmentos de anticuerpos sedenominan fragmentos variables de cadena únicao scFv (single-chain Fv)23.

Fragmento (Fab)2 Fragmento Fab Fragmento scFv

Región variable

Cadena pesada Cadena ligera

Fig. 11. Tipos de fragmentos de anticuerpos recombinantes obtenidos mediante Fago Display.

Fuente: adaptado de Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis.The FASEB Journal 19:331-341.

En la actualidad, para el empleo de estatecnología, resulta más cómodo utilizar losdenominados fagómidos, es decir, vectoresplasmídicos24 pequeños formados por unaconstrucción genética artificial diseñada con elgen III del fago M13, secuencias necesarias parala infección correcta de E. coli, y un lugarconcreto de inserción para la secuencia de ADNdel anticuerpo de interés25.

Mediante esta tecnología, ha sido posible crearamplias colecciones de fragmentos de anticuerposvariables para numerosos antígenos (drogas,tóxicos, moléculas implicadas en el desarrollo delcáncer, enfermedades autoinmunes...) que sedenominan bibliotecas de fragmentos deanticuerpos o genotecas de expresión de fagos26.Con estas bibliotecas de anticuerpos es posiblegenerar anticuerpos completamente humanospara su uso terapéutico.

23 Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal19:331-341.

24 Vectores plasmídicos: construcciones genéticas realizadas mediante tecnología de ADN recombinante en las que esposible insertar una secuencia de ADN para su clonación en bacterias.

25 Hoogenboom, H. R. et al. (1991). Multisubunit proteins on the surface of filamentous phage: methodologies fordisplaying antibody (Fab) heavy and light chains. Nucleic Acids Res. 19:4133-7.

26 Janeway, C. A. et al. (2000). Inmunobiología. El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed. Masson.

El procedimiento empleado para la obtención debibliotecas de anticuerpos tiene su base en lageneración de múltiples fagos recombinantes, esdecir, que contengan una gran diversidad decombinaciones genéticas de los diferentes genesde inmunoglobulinas humanas. En concreto, desus regiones variables como últimas responsablesde la hipervariabilidad en el reconocimiento deepítopos de los antígenos. Mediante la extracciónde estas secuencias genéticas de linfocitos B

humanos y generación de un gran número decopias gracias a la técnica de PCR28, es posibleobtener multitud de fagos que constituyen labiblioteca de anticuerpos monoclonales humanos.Estas colecciones, al entrar en contacto con unantígeno de interés, son capaces de identificar yaislar el anticuerpo que se une con mayorafinidad. A partir de él, la tecnología de Phage-Display permite obtener grandescantidades del anticuerpo monoclonal deseado.

22


Bibliotecas de Anticuerpos27:

Las bibliotecas de fragmentos de anticuerpos pueden generarse de diversas formas dando lugar adiferentes tipos de ellas, las cuales se distinguen por la manera de obtener la secuencia genética asícomo su procedencia:

• Biblioteca Inmune: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a anticuerpos generadosen linfocitos B maduros que han sido expuestos al antígeno dentro del cuerpo de un individuoinmunizado.

• Biblioteca Naive: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a linfocitos B que no hansido expuestos a antígeno, es decir, de un individuo no inmunizado.

• Biblioteca Semisintética: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a construccionesartificiales mediante técnicas de ingeniería genética, de secuencias de genes V, es decir, de lasregiones variables de los anticuerpos, y secuencias de oligonucleótidos artificiales de regionesCDRs últimas responsables de la unión con el antígeno.

• Biblioteca Sintética: los genes de los anticuerpos deseados corresponden a secuenciasartificialmente construidas mediante ingeniería genética, de oligonucleótidos sintéticos de lasregiones variables de los anticuerpos que son las que se unen a antígenos.

27 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies. Md. Cells, 20(1):17-29.28 PCR (“Polymerase Chain Reaction” o “Reacción en Cadena de la Polimerasa”): sistema de amplificación genética que

permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN incluso a partir de muestras muy reducidas.

23


ADN

Células humanas

Fragmentode anticuerpos

Genesde anticuerpos

Bibliotecasde anticuerpos

Etapa 3:inserción en fagos

Etapa 1:extracción ADN

Genes regiones variablesde anticuerpos VL y VH

Etapa 2:amplificación ADNmediante PCR

Genes VL y VHamplificados y ensamblados

Fago

Fig. 12. Generación de bibliotecas de expresión en fagos mediante la tecnología de Phage Display.

Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technologyhttp://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/phage_display.

2.1.3. Tecnología del RibosomaDisplay (Ribosome Display)

Ribosome Display es una tecnología de producciónde fragmentos de anticuerpos monoclonales.Mediante este procedimiento también es posiblegenerar bibliotecas de genes de anticuerpos, aligual que ocurre con la tecnología Phage-Display.Esta tecnología está basada en la síntesis defragmentos de anticuerpos monoclonales in vitroa través de los componentes celulares esencialespara ello como son los ribosomas29, sin emplearcélulas como factorías de producción de estasglicoproteínas.

El primer paso en esta tecnología consiste en elaislamiento de los genes de los anticuerpos apartir de células humanas. Mediante unprocedimiento estandarizado de la técnica de PCR

estos genes se copian, obteniendo con ello unagran cantidad de material genético deanticuerpos. La transcripción del ADN así obtenidoes el siguiente paso, y las moléculas de ARNmensajero (ARNm) obtenidas son incubadas junto con ribosomas aislados30. Gracias a lalectura que realizan los ribosomas del ARNm losfragmentos de anticuerpos son sintetizados,formando un complejo entre el ribosoma, elARNm y el anticuerpo. Este complejo se estabilizain vitro, y llegado el momento de seleccionar elanticuerpo deseado, al poner en contacto elcomplejo con la diana pertinente, se aisla elanticuerpo que la reconoce específicamente. Elanticuerpo aislado lleva consigo, además delribosoma, el ARNm que lo codifica y a partir de ély mediante la técnica RT PCR31, es posibleobtener su secuencia génica para sucesivosclonajes.

29 Ribosoma: orgánulo celular encargado de la producción o síntesis de proteínas.30 Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com.31 RT PCR (“Reverse Polymerase Chain Reaction” o “reacción en cadena de la polimerasa reversa”): sistema de amplificación

genética que permite obtener millones de copias de un fragmento de ADN a partir de ARN mensajero.

http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/phage_display

http://www.cambridgeantibody.com

24


Etapa 1:Transcripción

Etapa 2:Traducción

Etapa 3:SelecciónEtapa 4:

Disociación

Complejoestabilizado

Fragmento anticuerpoemergente

Etapa 5:RT PCR

ADN fragmento de anticuerpoARNm

ARNm

Ribosoma

Antígeno

Fig. 13. Generación de fragmentos de anticuerpos y bibliotecas mediante la tecnología Ribosome Display.

Fuente: adaptado de Cambridge Antibody Technology.

http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/ribosome_display.

Mediante este procedimiento es posible generarmultitud de complejos ribosoma-ARNm-anticuerpoformando con ello grandes colecciones deanticuerpos diferentes. Estas grandes coleccionesforman, al igual que se expone en la tecnologíaPhage-Display, bibliotecas de anticuerpos. Elempleo de esta tecnología ofrece la ventaja de queel sistema de producción de anticuerpos nodepende del uso de células o fagos que podríanlimitar el proceso, sujetos a las limitaciones quepudiesen surgir derivadas del empleo de seresvivos. Por esta razón, ofrece un potencial en laproducción de bibliotecas de anticuerpos inclusomayor que Phage-Display. Además, permiteventajas en la generación de diversidad y eficienciaen el desarrollo de anticuerpos terapéuticos.

A través de estos dos procedimientos se hangenerado grandes bibliotecas de anticuerpos quecontienen más de cien billones de anticuerposhumanos diferentes. Gracias a ello, se garantizael aislamiento y la producción de anticuerpos desus librerías para casi cualquier molécula diana32.

2.1.4. Nuevas estrategias para laproducción de AnticuerposMonoclonales

Una nueva aproximación pionera en fase deinvestigación es la alternativa que ofrecen lasplantas para la producción de anticuerposmonoclonales. La producción de anticuerpos tantoen cultivos de células vegetales como en plantas,ofrecería ciertas ventajas como el aumento deproductividad y la reducción de costes.

Actualmente existen varios estudios que utilizandiversas especies de plantas como factorías deproducción de anticuerpos. Entre las variedadesempleadas se encuentran la planta del maíz, elarroz, la planta del tabaco, Arabidopsis thaliana yLemna minor. A través de esta novedosaestrategia de producción se han conseguidoproducir diferentes proteínas terapéuticasincluidos anticuerpos33. Existen varios tipos deanticuerpos y fragmentos de anticuerposrecombinantes producidos en plantas en

32 Cambridge Antibody Technology (CAT): http://www.cambridgeantibody.com.33 Fox, L. J. (2006). Turning plant into protein factories. Nat. Biotechnology 24 (10):1191-3.

http://www.cambridgeantibody.com/home/drug_development/core_technologies/ribosome_display


25


34 Ruiz Galán, O. et al. (2005). Plantas biofactoría. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.35 Cox, K. M. et al. (2006). Glycan optimisation of a human monoclonal antibody in the aquatic plant Lemna minor. Nature

Biotechnology 24(12):1591-7. 36 Van Droogenbroeck, B. et al. (2007). Aberrant localization and underglycosylation of highly accumulating single-chain Fv-

Fc antibodies in transgenic Arabidopsis seeds. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(4):1430-5. 37 Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80. 38 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and

Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. 39 Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas que se unen específicamente a sus células diana.

diferentes fases de desarrollo, algunos de ellos enensayo clínico. Las aplicaciones terapéuticas hacialas que están dirigidos incluyen el tratamiento dealgunos tipos de cáncer, infección por herpes, yvacunación de animales34. Recientes avances eninvestigación muestran que la fabricación deanticuerpos en la pequeña planta acuática Lemnaminor ofrecería ciertas ventajas de producción,derivadas del bajo coste que ello supondría, asícomo una mejora en ciertas propiedades de losanticuerpos35. Así mismo, ha sido posible produciren Arabidopsis thaliana anticuerpos frente al virusde la hepatitis A tan efectivos como los obtenidospor otras técnicas36.

2.2. Tecnologías de mejorade las funciones efectorasde los AnticuerposMonoclonales Terapéuticos

Un número considerable de péptidos y proteínascon efectos terapéuticos presentan limitaciones ensu uso debido a su alta toxicidad cuando seadministran por vía sistémica, o bien a la

inactivación o degradación que experimentan unavez introducidos en el organismo del paciente. Laconjugación de estas moléculas con anticuerpospuede paliar estos problemas al dirigirlasespecíficamente al lugar del organismo deseado,optimizando su efecto y su acción terapéutica37.

En general, los anticuerpos monoclonalesconjugados con otras moléculas resultan másefectivos como agentes terapéuticos, teniendo encuenta que no todos los pacientes respondenigual a este tipo de terapia. La Biología Molecularse encuentra en la base de la generación de estosproductos conjugados38.

2.2.1. Conjugados de Anticuerpos Monoclonales y agentes tóxicos

Una nueva estrategia para aumentar la eficaciaterapéutica de los anticuerpos monoclonales,consiste en la unión de estas moléculas conagentes tóxicos, formando las denominadasinmunotoxinas39.

Toxinaconjugada

Linfoma de HodgkinLinfoma de células B no-HodgkinLeucemia linfocítica crónicaLinfoma de células T no-Hodgkin Leucemia mielógena agudaTumor cerebro-espinal metastáticoCáncer de pulmónLeucemia linfoblástica aguda Cáncer de mamaMesotelioma

Aplicacionesterapéuticas

Fig. 14. Anticuerpo monoclonal terapéutico con toxina conjugada (inmunotoxina) y sus principales aplicacionesterapéuticas en estudio.


La conjugación de determinadas toxinas conanticuerpos disminuye la toxicidad de éstasposibilitando su uso como agentes terapéuticos yaque de otra manera serían demasiado tóxicas. Launión entre toxina y anticuerpo se realizaquímicamente o a nivel genético en el caso deanticuerpos recombinantes, conservando suactividad biológica. La separación de ambosgeneralmente ocurre en los lisosomas40 de lascélulas diana reconocidas por el anticuerpo de talmanera que la unión química mencionada solo serompe en el entorno compartimentado celularácido que proporcionan los lisosomas.

El mecanismo de acción de las inmunotoxinas esdebido a la localización que realiza el anticuerpode su célula diana específica, su internalización yla posterior destrucción celular por acción de latoxina. En los tumores hematológicos es donde seha observado un mayor efecto terapéutico paraestas moléculas.

Varias toxinas derivadas de plantas y bacteriasunidas a anticuerpos mediante técnicas deingeniería genética, están actualmente en fasesde desarrollo clínico para el tratamiento dealgunos tipos de tumores. Entre las toxinasvegetales bajo estudio, se encuentra la ricina quese obtiene de las semillas del ricino (Ricinuscommunis). Esta toxina una vez dentro de lascélulas, interfiere en el proceso de síntesis deproteínas, provocando la muerte celular. Otrastoxinas de origen vegetal en estudio son lasaporina, derivada de la Saponaria officinalis y latoxina extraída de plantas del género Phytolacca.Por otro lado, la toxina diftérica producida por elmicroorganismo Corynebacterium diphtheriae, yla exotoxina aislada de bacterias del géneroPseudomonas, están siendo estudiadasactualmente para el tratamiento de determinadostipos de linfomas. Su mecanismo de acción esdiferente al de las toxinas vegetales pero tambiéninterfieren en la síntesis de proteínas.Actualmente la exotoxina de Pseudomonas unidaa un scFv (fragmento de anticuerpo monoclonal)específico de algunos tipos de leucemia, seencuentra en fase de estudio preclínico.

26


40 Lisosoma: orgánulo de las células donde se realiza la digestión de biomoléculas.

27


Toxina Anticuerpo Diana Terapia

Ricina

Mab CD25 Linfoma de Hodgkin

Mab CD22 Linfoma de células B no-HodgkinLeucemia linfocítica crónica

Mab CD19 Linfoma de células B no-Hodgkin

Mab CD7 Linfoma de células T no-Hodgkin

Mab CD30 Linfoma de Hodgkin

Mab CD33 Leucemia mielógena aguda

Mab TFR Tumor cerebro-espinal metastático

Mab CD56 Cáncer de pulmón

Fab CD22 Linfoma de células B no-Hodgkin

Mab

Exotoxinade Pseudomonas

Toxinade plantasPhytolacca

Ley Oncología

dsFv

CD22 Linfoma no-HodgkinLeucemia linfocítica crónica

Ley Oncología

erbB2 Cáncer de mama

mesotelina Mesotelioma41

scFv

Mab

CD25 LeucemiasLinfoma no-Hodgkin

Ley

CD19

Oncología

Leucemia linfoblástica aguda

Saporina Mab CD30 Linfoma de Hodgkin

TOXINAS CONJUGADAS CON ANTICUERPOS EN DESARROLLO

Tabla 2. Principales toxinas conjugadas con anticuerpos en desarrollo como terapia anticancerígena.

Fuente: adaptado de Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51.

Mab: anticuerpo monoclonal terapéutico; dsFv: fragmento de anticuerpo Fv (disulfide-stabilized Fv antibody fragment);scFv: fragmento de anticuerpo Fv (Single-chain variable fragment).

41 Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimiento del pulmón y de la cavidad torácica) o del peritoneo (revestimiento delabdomen), cuya causa es casi siempre la exposición constante a los asbestos (Fuente: Enciclopedia Medline Plus:http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000115.htm).

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000115.htm

Los estudios preclínicos de toxicidad para lasinmunotoxinas conllevan el ensayo previo in vitroen cultivos celulares, después en modelos murinosin vivo, y finalmente en modelos de primates antesde la administración a pacientes. Las limitacionesde esta nueva estrategia terapéutica son diversas.Entre ellas cabe destacar el elevado coste deproducción de las inmunotoxinas dada susofisticada composición, y la respuesta inmune quese puede desencadenar en el organismo hacia lastoxinas. Los ensayos de toxicidad realizados enmodelos animales suponen un alto coste y amenudo no pueden ser predictivos para los sereshumanos42. No obstante las inmunotoxinas hanlogrado resultados prometedores en estudiosrealizados en laboratorio43.

2.2.2. Conjugados de AnticuerposMonoclonales y enzimas

Esta estrategia denominada ADEPT (Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy) se basa en eluso de anticuerpos monoclonales conjugados conenzimas activadoras de determinadas toxinas ofármacos. El área terapéutica donde se hanrealizado ensayos preclínicos es la oncología. A través de esta aproximación, los anticuerpos conespecificidad para reconocer células tumorales, seunen a ellas. La activación de una toxina o fármacoque se ha administrado posteriormente en formade pre-toxina o fármaco inactivo, solamente esposible en las células cancerosas dondepreviamente se ha unido el anticuerpo-enzima44.

28


42 Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8 (3):E532-51.43 Fundación COTEC para la innovación tecnológica. (2006). Biotecnología en la medicina del futuro.44 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and

Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.

Fármacoinactivo

Fármacoactivo

Enzima

Anticuerpoconjugadocon enzima

Fig. 15. Anticuerpo monoclonal terapéutico enzima conjugada.

Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5 (6):368-80.

Mediante esta estrategia se reduce el riesgo de toxicidad sistémica. Algunas enzimas con el correspondiente pro-fármaco quimioterapéutico que activan, en fase de desarrollo, se muestran en la siguiente tabla.

29


45 Fundación COTEC para la innovación tecnológica. (2006). Biotecnología en la medicina del futuro.

2.2.3. Conjugados de AnticuerposMonoclonales y radioisótopos

Otra nueva estrategia terapéutica consiste en laconjugación de anticuerpos monoclonales conisótopos radiactivos o radioisótopos. La aplicaciónmás clara para este tipo de conjugados es eltratamiento del cáncer: mediante elreconocimiento que realiza el anticuerpoespecífico sobre las células tumorales en cuestión,

se intenta hacer llegar de forma selectiva la dosisde radiación terapéutica adecuada para sudestrucción. Los isótopos más utilizados son elItrio 90 y el Yodo 13145.

Teniendo en cuenta el ámbito de aplicación de estetipo de conjugados el objetivo es su localización enlas células tumorales para su destrucciónreduciendo el tiempo de circulación y la eventualtoxicidad sobre las células sanas del organismo.

Enzima Pro-toxina conjugada

Fosfatasa alcalina

Carboxipeptidasa G2

Beta-lactamasa

Etoposide

Doxorubicina

Mostazas nitrogenadas

Doxorubicina

Paclitaxel

Mitomicina

ENZIMAS Y PRO-FÁRMACOS EMPLEADOS EN LA ESTRATEGIA ADEPT

Tabla 3. Enzimas y pro-fármacos en estudio de la estrategia ADEPT.

Fuente: adaptado de Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies.Mol. Interv. Dec; 5 (6): 368-80.

Aplicacionesterapéuticas

Radioisótopoconjugado

Leucemia mielógena agudaLinfoma de células B no-HodgkinTumores que sobreexpresan CD20Otros linfomas

Fig. 16. Anticuerpo monoclonal terapéutico con isótopo radiactivo conjugado y sus principales aplicaciones terapéuticasen estudio.


Los radioisótopos conjugados con anticuerposmonoclonales terapéuticos que actualmente secomercializan, son el Yodo 131 y el Itrio 90.Además de estos, existen otros elementos

radiactivos conjugados con anticuerpos en fase deestudio, como tratamiento para diversos tipos detumores. Algunos de ellos se recogen en lasiguiente tabla.

Para lograr la mayor eficiencia terapéutica posibleen los términos comentados, son los fragmentosde anticuerpos tales como los scFv o los Fabquienes muestran menor tiempo de permanenciaen sangre y por tanto los que evitan la continuaexposición al radioisótopo por parte del resto delos órganos del cuerpo. Por esta misma razón, seeliminan antes a través del riñón y la actividadterapéutica en este sentido, es menor que la quemuestran los anticuerpos completos46.

2.2.4. Anticuerpos biespecíficos

Los anticuerpos biespecíficos son inmunoglobulinasconstruidas artificialmente mediante técnicas deingeniería genética, en las cuales los dos sitios deunión a antígeno poseen especificidades diferentes.De esta manera, una parte del anticuerpo es capazde reconocer un tipo de molécula o célula diferentede la otra. Se han diseñado anticuerpos biespecíficosdestinados a dirigir toxinas, radionúclidos, enzimas,antígenos, citoquinas y drogas citotóxicas hacia lascélulas tumorales.

30


Radioisótopo Radiación

Yodo 131 Beta

Itrio 90 Beta

Lutecio 177 Beta

Renio 188 Beta

Cobre 67 Beta

Astato 211 Alfa

Bismuto 213 Alfa

Yodo 125 Auger

Indio 111 Auger

RADIOISÓTOPOS EN ESTUDIO CONJUGADOS CON ANTICUERPOS

Tabla 4. Radioisótopos en estudio, conjugados con anticuerpos.

Fuente: adaptado de Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer:New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J Clin. 56(4):226-43.

46 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies andImmunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.

Antígeno BAntígeno A

Lugar de uniónal antígeno A Lugar de unión

al antígeno B

Fig. 17. Anticuerpo monoclonal terapéutico biespecífico.


31


2.2.5. Inmunocitoquinas

Las citoquinas son péptidos de diferentes tamaños ypesos moleculares que sintetizan las células delsistema inmune con la finalidad de regular larespuesta inmunológica. La producción de estasmoléculas por parte de las células provoca elreclutamiento y activación de linfocitos ymacrófagos, activando el sistema inmune y suscélulas efectoras. Debido a esto, existe un graninterés en el empleo de estas citoquinas conjugadascon anticuerpos (inmunocitoquinas) como agentesterapéuticos para el tratamiento de tumores.

Algunas de estas moléculas como el factor TNF-alfa,el interferón INF-gamma, el factor GM-GSF o lainterleuquina 2 (IL-2) están siendo estudiadas. Detodas ellas la IL-2 conjugada con anticuerpo esuna de las más investigadas. La IL-2 estimula laactivación y reclutamiento de linfocitos T, células NKy macrófagos hacia las células tumorales. Enmodelos animales evita el desarrollo de cáncer depulmón e hígado entre otros. La forma humanizadade este anticuerpo conjugado con IL-2 se encuentraactualmente en desarrollo clínico para eltratamiento del melanoma.

También son bien conocidas las propiedadesantitumorales del factor TNF-alfa, pero no se puedeadministrar por vía sistémica dada su alta toxicidad.

El desarrollo de un anticuerpo conjugado con estacitoquina ha mostrado índices terapéuticosimpensables con el factor sin conjugar48.

2.3. Tecnologías de mejorade la afinidad de los AnticuerposMonoclonales

Una segunda estrategia de mejora de losanticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos, consiste en la búsqueda deanticuerpos con mayor afinidad por su diana. Laprincipal ventaja de esta estrategia sería lareducción de la dosis de anticuerpo a administrar,con lo que disminuiría la toxicidad de lasmoléculas conjugadas a ellos, así como los costesde producción de los anticuerpos.

Para lograr anticuerpos con una mayor afinidad,una de las estrategias que actualmente se estudiaconsiste en la producción de fragmentos deanticuerpos mediante bibliotecas sintéticas. Lageneración de anticuerpos y fragmentos deanticuerpos a partir de secuencias CDRconstruidas artificialmente, es una aproximaciónprometedora en cuanto a la creación de grandescolecciones de anticuerpos de alta afinidad.

Este tipo de anticuerpos son prometedores en elcampo de la oncología en combinación con laadministración de radioisótopos. El anticuerpobiespecífico reconoce por una parte a las células

del tumor, y por otra, al isótopo radiactivo que essuministrado con posterioridad al anticuerpo.Ensayos preclínicos muestran esta estrategia conun alto rendimiento47.

47 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies andImmunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.

48 Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5(6):368-80.

Fig. 18. Mecanismo de acción de un anticuerpo biespecífico en terapia contra el cáncer.

Fuente: adaptado de Sharkey, R.M. and Goldenberg, D.M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects forAntibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.

Anticuerpobiespecífico Radioisótopo

Célulatumoral

1ª faseterapéutica

con anticuerpobiespecífico

2ª faseterapéutica

con radioisótopo

32


Por otro lado, los anticuerpos ejercen su función enla respuesta inmune no solo a través delreconocimiento de dianas específicas, sino tambiénmediante el reclutamiento de otros elementos delsistema inmune. Una estrategia para la mejora enel reclutamiento de otras células se denominaglicoingeniería. La glicoingeniería consiste enmodificar los residuos de oligosacáridos que poseen

los anticuerpos (estructuralmente glicoproteínas)con el fin de mejorar su interacción con las célulasefectoras del sistema inmune. Esta estrategia seencuentra actualmente en estudio, aportando datosprometedores sobre la correlación existente entrela modificación de oligosacáridos en lasinmunoglobulinas y la activación de la respuestainmunitaria49.

Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos terapéuticos

Glicoingeniería:

✔ Modificación de los oligosacáridos

que poseen los anticuerpos.

✔ Activación de la respuesta inmunitaria.

Bibliotecas sintéticas:

✔ Secuencias CDR construidas artificialmente.

✔ Selección de fragmentos de anticuerpos

de mayor afinidad.

Fig. 19. Principales estrategias para la mejora de la afinidad de los anticuerpos terapéuticos.


2.4. Tecnologías de mejora dela eficacia terapéuticade los AnticuerposMonoclonales

La mejora de la eficacia de los anticuerposmonoclonales es un aspecto muy importante aconsiderar ya que implica un incremento en la

función terapéutica que estas moléculas ofrecen.Algunas de las estrategias que se estudianactualmente incluyen la búsqueda de nuevasdianas terapéuticas, humanización de anticuerpos,PEGilación de fragmentos, creación de nuevosconjugados y nanobodies. Como alternativa a losanticuerpos monoclonales se han propuesto unasnuevas moléculas sintéticas denominadasavímeros.

49 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1): 17-29.

Fig. 20. Principales estrategias de mejora en la eficacia de los anticuerpos terapéuticos.


Avímeros

PEGilaciónde fragmentosde anticuerpos

Nuevosconjugados

Nanobodies

Humanizaciónde anticuerpos

Búsquedade nuevas

dianas terapéuticas

Principales estrategiasde mejora en la eficacia

de los anticuerpos terapéuticos

33


• Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas:los anticuerpos monoclonales ejercen su acciónmediante el reconocimiento de dianas específicas.De este modo la identificación de dianasexclusivas de un determinado tipo celularpermitiría dirigir la actividad terapéutica de unanticuerpo monoclonal únicamente al lugaradecuado del organismo. En el caso del cáncer,se han dedicado grandes esfuerzos a laidentificación de dianas exclusivas de célulasneoplásicas. Esta búsqueda ha dado ya sus frutosexistiendo en la actualidad algunos anticuerposmonoclonales terapéuticos comercializados quese dirigen a dianas características de célulastumorales (ver apartado 3.3). Otras nuevasdianas características de células tumorales seencuentran en fase de desarrollo como porejemplo el antígeno CD2250, entre otros, asícomo los antígenos CD40, CD33, CD30 y CD70,de expresión limitada en células normales51. Ungran número de anticuerpos monoclonalesterapéuticos generados por las principalesempresas del sector se hallan en diferentes fasesde desarrollo (ver Anexo IV).

• Humanización de los anticuerpos: desde que se aprobara en 1986 el primer anticuerpomonoclonal terapéutico murino, los avances enla ingeniería de anticuerpos han permitido lageneración de anticuerpos con un componentemurino cada vez menor hasta alcanzarfinalmente la producción de anticuerpostotalmente humanos. La humanización de losanticuerpos reduce su inmunogenicidad, esdecir, la respuesta inmune del organismo frentea los anticuerpos terapéuticos. La tendenciaactual es hacia la producción de anticuerposhumanos, tanto completos como fragmentosrecombinantes obtenidos a partir de grandesbibliotecas de anticuerpos52. De hecho, losúltimos anticuerpos monoclonales aprobadospara uso clínico son ya todos humanizados.

• PEGilación de fragmentos de anticuerpos:los fragmentos de anticuerpos poseen unamayor capacidad de penetración en los tejidos ytumores comparados con anticuerposcompletos. Además, las nuevas tecnologíaspermiten su generación de forma rápida, lo queaumenta su productividad y baja el coste. Sinembargo, su eliminación de la circulación através de los riñones, es mayor que losanticuerpos completos que poseen una vidamedia mayor53. Con el fin de paliar estadesventaja se encuentra en fase de desarrollo laestrategia de PEGilación de fragmentos deanticuerpos que consiste en unirlos a unamolécula de Poli-Etilen-Glicol (PEG). Losfragmentos de anticuerpo PEGilados aumentansu tamaño y por tanto aumenta su vidamedia54, lo que potencia su efectividadterapéutica. Al mismo tiempo poseen mayorsolubilidad y disminuye su inmunogenicidad55.

• Nuevos conjugados: otras estrategias endesarrollo que intentan mejorar la efectividadde los anticuerpos y fragmentos de anticuerposterapéuticos consisten en conjugarlos confármacos, toxinas, enzimas o isótoposradiactivos con el fin de dirigir estas moléculasterapéuticas exclusivamente al tipo celulardeseado. Algunos de los compuestos citotóxicosque se están desarrollando con este fin son laAuristatina56 y la CalichDMh57.

• Avímeros: propuestos como alternativa a losanticuerpos monoclonales, los avímeros (“AvidityMultimers”) son moléculas sintéticas compuestaspor una serie de regiones proteicas denominadasDominios A capaces de reconocer y unirse amultitud de dianas incluyendo pequeñasmoléculas, proteínas y virus58. Esta estructura lespermite unirse a diferentes dianassimultáneamente, lo que proporciona ventajas

50 CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkin’s lymphoma.UCB: http://www.ucb-group.com/resear_and_development/oncology/CMC544/index.asp.

51 Product candidates. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/index.htm.52 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.

Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.53 Smith, J. et al. (2005). Antibody phage display technologies with special reference to angiogenesis. The FASEB Journal

19:331-341.54 Antibody fragments and PEGylation technologies.

UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/DiscoveryTech/NBETech/fab-peg_pegylation/.55 Kim, S. J. et al. (2005). Antibody Engineering for the Development of Therapeutic Antibodies Mol. Cells 20 (1):17-29.56 SGN-75. Seattle Genetics: http://www.seattlegenetics.com/candidates/sgn75.htm.57 CMC544 a promising treatment for Non-Hodgkin’s lymphoma.

UCB: http://www.ucb-group.com/research_and_development/oncology/CMC544/index.asp.58 Silverman, J. et al. (2005). Multivalent avimer proteins evolved by exon shuffling of a family of human receptor domains.

Nature Biotechnology 23 (12):1556-1561.

http://www.ucb-group.com/resear_and_development/oncology/CMC544/index.asp

http://www.seattlegenetics.com/candidates/index.htm

http://www.ucb-group.com/research_and_development/DiscoveryTech/NBETech/fab-peg_pegylation/

http://www.seattlegenetics.com/candidates/sgn75.htm

http://www.ucb-group.com/research_and_development/oncology/CMC544/index.asp

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como agentes terapéuticos. Además, handemostrado tener una gran afinidad de unión asus dianas, baja inmunogenicidad, alta resistenciaa elevadas temperaturas y pueden ser producidaseficientemente en bacterias (disminuyendo costesde producción). Sin embargo, poseen una vidamedia corta cuando son introducidas en elorganismo. Esta característica puede ser de granutilidad para determinadas aplicaciones, pero para

su uso como agentes terapéuticos supone uninconveniente que se solventa al unirse afragmentos de anticuerpos y aumentar así su vidamedia. En la actualidad existe en desarrollo unavímero frente a la interleucina-6 (IL-6) conjugadocon un fragmento de anticuerpo, que hademostrado un potente efecto antiinflamatorio conapenas inmunogenicidad59.

59 Jeong, K. J. et al. (2005). Avimers hold their own. Nature Biotechnology 23 (12):1493-1494.60 Wolfson, W. (2006). Ablynx Makes Nanobodies from Llama Bodies. Chemistry & Biology 13:123-1244.61 Cortez-Retamozo, V. et al. (2004). Efficient Cancer Therpy with a Nanobody-Based Conjugate. Cancer Research 64:2853-2857.

A

Avímero

Región Fabde anticuerpo

B C

Ligando 1 Ligando 2 Ligando 3 Ligando

Fig. 21. Estructura y función de un avímero. A. Estructura modular de un avímero unido a un fragmento de anticuerpo.B. Reconocimiento y unión a tres ligandos o dianas diferentes. C. Reconocimiento y unión a tres dianas pertenecientesa un mismo ligando.


• Nanobodies: los nanobodies constituyen otranovedosa alternativa terapéutica relacionadacon los anticuerpos monoclonales. Losnanobodies están formados únicamente por laregión de unión al antígeno de la cadena pesada(fragmento VH) de las inmunoglobulinas y seproducen, principalmente, tras la inmunizaciónde animales de la familia de los camélidos,concretamente las llamas. Entre las grandesventajas con las que cuentan los nanobodies seencuentran la reducción de costes de produccióncon respecto a los anticuerpos completos, laestabilidad y la reducción de inmunogenicidad.

En la actualidad se investiga su posibilidadterapéutica en el tratamiento de la artritisreumatoide y otras enfermedadesautoinmunes60. También en el tratamiento delcáncer conjugados con enzimas como la beta-lactamasa de la bacteria Enterobacter cloacaecon el fin de conseguir activar diversosfármacos61.

Para finalizar, en la siguiente tabla se recogentodas las tecnologías de mejora de losanticuerpos monoclonales expuestasanteriormente en el presente Informe.

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Estrategia Tecnológica Mejoras potenciales

Conjugación de MabsAdquisición de nuevas funciones efectoras

Disminución de dosis de otros fármacos

Fragmentos de anticuerposMejora en la penetración en tejidos

Disminución costes de producción

Generación de bibliotecas Producción anticuerpos de mayor afinidad

Glicoingeniería Aumento efectividad terapéutica

Búsqueda de nuevas dianas Aumento efectividad terapéutica

PEGilación

Disminución inmunogenicidad

Aumento afinidad de unión a dianas

Aumento vida media

Avímeros



Aumento afinidad de unión a dianas

Humanización Disminución inmunogenicidad

Nanobodies


Aumento de la estabilidad


ESTRATEGIAS PARA POTENCIAREL EFECTO TERAPÉUTICO DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

Tabla 5. Estrategias de mejora de la actividad terapéutica de los anticuerpos monoclonales.


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En los años ochenta se generó una importantebatería de anticuerpos monoclonales con potencialterapéutico que fueron llevados a ensayos clínicos alo largo de la década de los noventa y principios delnuevo milenio. Como resultado, hoy en día existen20 anticuerpos monoclonales terapéuticos aprobadospor las Agencias Reguladoras (FDA y EMEA62) yexisten 394 en desarrollo preclínico y clínico63.

El efecto terapéutico de los anticuerposmonoclonales se debe, por un lado, a suspropiedades naturales como elementos efectoresde la respuesta inmune, que incluyen la activaciónde células y por otro lado, pueden tener efectosderivados de la naturaleza de la diana. En estesegundo caso, pueden desarrollar su actividadterapéutica bloqueando la actividad de moléculas.El bloqueo de la actividad de citoquinas o factoresde crecimiento es llevado a cabo mediante launión específica de los anticuerpos a dichosfactores o a sus receptores en la superficie de lascélulas. Además, los anticuerpos puedenemplearse como transportadores de fármacos,toxinas, enzimas o bien átomos radiactivos con elfin de dirigir estas moléculas terapéuticasexclusivamente al tipo celular deseadodisminuyendo así el riesgo de toxicidadsistémica64.

Los anticuerpos monoclonales aprobados hasta lafecha tienen aplicaciones terapéuticas en áreas tandiversas como el cáncer, las enfermedadesautoinmunes e inflamatorias crónicas y eltratamiento del rechazo en los transplantes. Detodas ellas el cáncer es la enfermedad para la quese encuentran disponibles comercialmente un mayornúmero de anticuerpos monoclonales terapéuticos.

3.1. Enfermedadesautoinmunes

Las enfermedades autoinmunes son consecuenciade una respuesta incorrecta del sistema inmunehacia los propios tejidos. Existen diferentespatologías con carácter autoinmune susceptiblesde tratamiento con anticuerpos monoclonalescomo la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedadde Crohn y esclerosis múltiple.

3.1.1. Artritis Reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedadautoinmune, crónica, que ocasiona inflamación delas articulaciones y tejidos circundantes, aunquetambién puede afectar a otros órganos65. El origende esta enfermedad no está claro. La incidencia dela artritis reumatoide por sexos varía desde 4,13de cada 100.000 hombres adultos a entre 13 y 16de cada 100.000 mujeres adultas66. Su tratamientoactual combina fisioterapia, fármacosantiinflamatorios y antirreumáticos.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) actúacomo mediador de la inflamación en lasarticulaciones de los enfermos de artritis reumatoidey de otras patologías autoinmunes67. Dos de losanticuerpos monoclonales comercializados en laactualidad para el tratamiento de esta enfermedad(Humira®68 y Remicade®69), actúan precisamenteinhibiendo el efecto proinflamatorio de TNF-alfa.Otro anticuerpo monoclonal utilizado en artritisreumatoide (Rituxan®70 comercializado en Europacon el nombre de Mabthera®) reconoce el antígenoCD20 de linfocitos B.

3. Aplicaciones terapéuticasde los Anticuerpos Monoclonales

62 EMEA (Agencia Europea del Medicamento): http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es.htm.63 Pharmaprojects: http://www.pjbpubs.com/pharmaprojects/index.htm.64 Brekke O. H. and Sandie I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-firs century.

Nature 2:52-61.65 Artritis reumatoidea. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000431.htm.66 Afecciones musculoesqueléticas. Salud pública de Europa:

http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/musculo_es.htm.67 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.

Nature Reviews, Drug Discovery 2: 52-62.68 Humira®: http://www.humira.es/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es.69 Reimcade®: http://www.remicade.com; Schering-Plough: www.sch-plough.com; Centocor, Inc.: http://www.centocor.com.70 Rituxan®: http://www.rituxan.com/; Roche Farma, S.A.: www.roche.es; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com;

Genentech, Inc.: http://www.gene.com.

http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es.htm

http://www.pjbpubs.com/pharmaprojects/index.htm


http://ec.europa.eu/health/ph_information/dissemination/diseases/musculo_es.htm

http://www.humira.es/

www.abbott.es

http://www.remicade.com

www.sch-plough.com

http://www.centocor.com

http://www.rituxan.com/

www.roche.es

http://www.biogenidec.com

http://www.gene.com

37


Año Nombre Diana Tratamiento

1997Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)

Antígeno CD20de linfocitos B

Linfomas no-Hodgkin’s y artritis reumatoide

Origen

Q

1998Remicade®(Infliximab)

TNF-alfa Enfermedad de Crohn, espondilitisanquilosante, artritis reumatoide,colitis ulcerativa y artritis psoriásica

Q

2002Humira®(Adalimumab)

TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica,espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn

H

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDE

Tabla 6. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de artritis reumatoide.


Q: quimérico; H: humano.

Actualmente se está investigando el efectoterapéutico de anticuerpos monoclonales dirigidosfrente a otras moléculas implicadas en lamodulación de la respuesta autoinmune, comoCD20, CD3 y las citoquinas IL-12, IL-1, IL-15 e IL-23, entre otras (ver Anexo IV). Además, seencuentran en desarrollo otros anticuerpos yfragmentos de anticuerpos conjugados conPEG (Poli-Etilen-Glicol).

3.1.2. Artritis Psoriásica

La artritis psoriásica es una patología autoinmuneque se desarrolla con inflamación en lasarticulaciones y tejidos circundantes asociada auna afección cutánea crónica que producemanchas rojas en la piel. La causa por la cual seproduce esta enfermedad es desconocida peroexisten hipótesis que apuntan a factores

genéticos que desencadenan el proceso71. Sedesarrolla conjuntamente con la artritisreumatoide en uno de cada veinte pacientes72.

El tratamiento está enfocado a tratar los síntomasasociados, mediante la administración demedicamentos antiinflamatorios, antirreumáticos,e inhibidores del factor TNF-alfa, implicado enesta y otras enfermedades autoinmunes,responsable de la inflamación.

Al igual que en la artritis reumatoide, en sutratamiento se emplean los anticuerposmonoclonales anti-TNF-alfa Remicade® yHumira®. Otro anticuerpo utilizado en psoriasis(Raptiva®73) reconoce la molécula CD11a enlinfocitos T inhibiendo su activación. Entre lasnuevas dianas actualmente en desarrollo, seencuentran la citoquinas IL-15, IL-12y TNF-alfa (ver Anexo IV).

71 Artritis psoriásica. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000413.htm.72 Artritis psoriásica. ShandsHealthCare enciclopedia de salud ilustrada:

http://www.shands.org/health/spanish/000413.htm.73 Raptiva®: http://www.raptiva.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com;

Serono España S.A.: www.serono.com.


http://www.shands.org/health/spanish/

http://www.raptiva.com/

http://www.gene.com

www.serono.com

38


3.1.3. Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn es una enfermedadinflamatoria intestinal autoinmune, que implicauna inflamación crónica del tracto gastrointestinal.Se desconoce la causa por la cual se produce estapatología y su tratamiento está destinado acontrolar los síntomas asociados y a mejorar lacalidad de vida de las personas que la padecen,mediante la administración de fármacos

antiinflamatorios, corticosteroides,inmunomoduladores y antibióticos74. Laenfermedad de Crohn tiene una incidencia anualen España, comprendida entre 5-10 casosnuevos/100.000 habitantes/año75.

Los anteriormente mencionados anticuerposmonoclonales anti TNF-alfa (Humira® yRemicade®) se emplean también en eltratamiento de esta patología.


1998 Remicade®(Infliximab)

TNF-alfa

Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitisulcerativa y artritis psoriásica

Origen

Q


TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica,espondilitis anquilosante yenfermedad de Crohn

H

2003Raptiva®(Efalizumab)

Cadena CD11ade linfocitos T

Psoriasis h

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE PSORIASIS

Tabla 7. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de psoriasis.


Q: quimérico; H: humano; h: humanizado.

74 Enfermedad de Crohn. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000249.htm.75 La enfermedad de Crohn limita la capacidad laboral del paciente (2005). Web salud El Pais:

http://www.websalud.com/articulo.html?xref=20060621salwsdsal_5&type=Tes&anchor=wsdsaldig.


1998Remicade®(Infliximab)

TNF-alfa

Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitisulcerosa y artritis psoriásica

Origen

Q


TNF-alfa Artritis reumatoide, psoriásica y espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn

H

2006Tysabri®

(Natalizumab)

Subunidad alfa4 de laintegrina alfa4-beta1 yalfa4-beta7 desuperficie de leucocitosexcepto neutrófilos

Enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple

h

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE CROHN

Tabla 8. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.


Q: quimérico; H: humano; h: humanizado.


http://www.websalud.com

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Algunas nuevas dianas sobre las que actúan losanticuerpos en desarrollo para esta enfermedadson CD20, CD3, CD19 y CD22 (ver Anexo IV).Así mismo se encuentran en desarrollofragmentos de anticuerpos conjugados conPEG, al igual que ocurre con otras enfermedadesautoinmunes mencionadas.

3.1.4. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedadautoinmune progresiva, que afecta al sistemanervioso central, es decir, al cerebro y a lamédula espinal y donde la transmisión delimpulso nervioso se ve alterada. La razón por laque el propio Sistema Inmune del organismo loataca es desconocida. Las hipótesis actualesapuntan a razones de tipo ambiental, genético oincluso víricas. La incidencia de esta enfermedad

en nuestro país es de aproximadamente2.0/100.000/año76.

En la actualidad no se conoce un tratamientoefectivo para la esclerosis múltiple ya que lasestrategias empleadas actualmente van dirigidas acontrolar los síntomas para lograr mantener la mejorcalidad de vida posible de las personas que sufrenesta enfermedad77. Se administran, por tanto,fármacos antiinflamatorios e inmunodepresores.

El tratamiento de la esclerosis múltiple conanticuerpos monoclonales es novedoso ya que elNatalizumab comercializado con el nombre deTysabri®78 es uno de los últimos anticuerposmonoclonales terapéuticos aprobados en uso porla FDA. Reconoce una subunidad de una moléculade la membrana de los leucocitos de la sangredenominada integrina, inhibiendo su migracióntravés del endotelio en el proceso inflamatorio.


2006Tysabri®(Natalizumab)

Subunidad alfa4 de laintegrina alfa4-beta1y alfa4-beta7 desuperficie deleucocitos exceptoneutrófilos

Enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple

Origen

h

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Tabla 9. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la esclerosis múltiple.


h: humanizado.

76 Fundación esclerosis múltiple: http://www.fem.es/htm/com/index.php.77 Esclerosis multiple. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000737.htm.78 Tysabri®: http://www.tysabri.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Elan Corporation: http://www.elan.com.

http://www.fem.es/


http://www.tysabri.com/


http://www.elan.com

40


3.2. Enfermedades pulmonares

Los anticuerpos monoclonales también se usan enel tratamiento del asma alérgica persistente y enla profilaxis de la enfermedad infecciosa causadapor un tipo de virus denominado virus respiratoriosincitial (SRV) en niños.

El asma alérgica es una enfermedad inflamatoriade las vías aéreas desencadenada por unaexcesiva producción de inmunoglobulinas IgE porparte del sistema inmune. La principal causaparece ser una predisposición genética a producirgrandes cantidades de IgE en respuesta a ciertassustancias o alérgenos. El tratamiento de estapatología consiste en la vacunación, no siempreefectiva, y la administración de fármacosantiinflamatorios y antihistamínicos.

Existe en el mercado un anticuerpo monoclonalcomercializado con el nombre de Xolair®79

(omalizumab) para el tratamiento del asmaalérgica persistente de moderada a severa. Este

anticuerpo reconoce IgE, disminuyendo susniveles en la circulación y bloqueando su unión asus receptores80.

Las citoquinas IL-13, IL-4, IL-5 y TNF-alfa81

desempeñan un papel muy importante en losprocesos asmáticos, por lo que se encuentran enfase de desarrollo anticuerpos humanosterapéuticos que reconocen estas dianas (ver Anexo IV).

La infección por el virus respiratorio sincitial(SRV) es una patología muy común entre bebés yniños pequeños. Ocasiona graves infeccionesrespiratorias, afectando cada año a unos 125.000bebés que resultan hospitalizados por esta causa.Los procesos infecciosos leves se resuelven sintratamiento mientras que los episodios másgraves requieren la administración de oxígeno,broncodilatadores e incluso algunos fármacosantivirales82. El anticuerpo palivizumab(Synagis®83) se comercializa con la finalidad deprevenir la infección por el virus SRV en niños ybebés de grupos de riesgo.


1998Synagis®(Palivizumab)

Antígeno A de laproteina F del virussincitial respiratorio(SRV)

Profilaxis en niños de infecciones respiratoriaspor SRV

Origen

h

2003Xolair®(Omalizumab)

Inmunoglobulinas IgE Asma alérgica persistente h

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PULMONARES

Tabla 10. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de enfermedades pulmonares.


h: humanizado.

79 Xolair®: http://www.xolair.com/; Genentech, Inc.: http://www.gene.com; Novartis Farmacéutica S.A: www.novartis.es.80 Medicamentos para el asma y las alergias. (2006). American Academy of Allergy, Asthma and Immunology:

http://www.aaaai.org/espanol/tips/medicamentos_para_el_asma_y_las_alergias.stm.81 Walsh, G. M. (2006). Targeting airway inflammation: novel therapies for the treatment of asthma.

Curr. Med. Chem. 13(25):3105-11.82 Virus sincitial respiratorio. Medline Plus: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001564.htm.83 Synagis®: http://www.synagis.com/; Laboratorios Abbott: www.abbott.es; MedImmune, Inc.: http://www.medimmune.com.

http://www.xolair.com/

http://www.gene.com

www.novartis.es

http://www.aaaai.org/espanol/tips/medicamentos_para_el_asma_y_las_alergias.stm


http://www.synagis.com/

www.abbott.es

http://www.medimmune.com

41


Dianas que se sobreexpresan en algunos tipos de tumores88

Antígeno carcinoembrionario (CEA) en cáncer colorrectal.

MUC1 en cáncer de pulmón y mama.

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en cáncer de pulmón y mama.

HER2/neu en cáncer de pulmón y mama.

Antígeno CD20 de linfocitos B en linfoma no Hodgkin’s.

Enfermedades malignas de origen hematológico ytumores sólidos como los de colon y mama, sonlos tipos de cáncer para los cuales existe unaterapia disponible con anticuerpos monoclonales.La estrategia de conjugación de anticuerposmonoclonales terapéuticos con isótoposradiactivos o fármacos antitumorales es

relativamente novedosa. Existen aprobados dosanticuerpos anti-CD20 conjugados conradioisótopos (Itrio 90 y Yodo 131) denominadosBexxar®89 y Zevalin®90. Otro de ellos,Mylotarg®91, es un anticuerpo monoclonalconjugado con un agente quimioterapéutico(ozogamicina).

84 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.

85 Cáncer. (2006). Organización Mundial de la Salud (OMS): http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/index.html.86 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for antibodies and

Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.87 Wu, A. M. and Senter, P. D. (2005). Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates. Nature

Biotechnology 23 (9):1137-1146.88 Brekke, O. and Sandlie, I. (2003). Therapeutic antibodies for human diseases at the dawn of the twenty-first century.

Nature Reviews, Drug Discovery 2:52-62.89 Bexxar®: http://www.bexxar.com/; Glaxosmithkline S.A.: www.gsk.com.90 Zevalin®: http://www.zevalin.com/; Biogen Idec Iberia: http://www.biogenidec.com; Schering AG: www.schering.es.91 Mylotarg®: UCB Pharma S.A.: www.ucb-pharma.com; Wyeth-Farma S.A.: www.wyeth.es.

Actualmente se encuentran en desarrolloanticuerpos monoclonales para el tratamiento deinfecciones por otros tipos de virus como el virusde la hepatitis B84, así como para el tratamientoy prevención del ántrax, infección respiratoria porel metapneumovirus, hepatitis C, virus de lainmunodeficiencia humana adquirida (VIH) yvirus del papiloma humano (ver Anexo IV).

3.3. Cáncer

Cáncer es un término general que engloba a másde cien procesos patológicos que pueden afectar acualquier parte del organismo. Por diversas y aúnno bien conocidas causas genéticas yambientales, algunas células del organismoproliferan de manera anormal y descontroladaformando un tumor. Estas células poseen, entreotras características, el poder de invadir y migrara otros lugares del cuerpo (metástasis).

El cáncer es una de las principales causas demuerte en todo el mundo. De los 58 millones demuertes que se registraron en el mundo en 2005,7,6 millones (13%) se debieron al cáncer. Los que

más contribuyen a la mortalidad son los cánceresde pulmón (1,3 millones de muertes anuales),estómago (casi 1 millón de muertes anuales),hígado (662.000 muertes anuales), colon(655.000 muertes anuales), y mama (502.000muertes anuales). Más del 70% de las muertespor cáncer registradas en 2005 se produjeron enpaíses de bajos y medianos ingresos. Se prevéque el número mundial de muertes por cáncersiga aumentando en todo el mundo y alcance los9 millones en 2015 y los 11,4 millones en 203085.

El tratamiento actual contra el cáncer consiste enla administración de determinados fármacos comoagentes quimioterapéuticos y la administración dedosis controladas de radioterapia. Los anticuerposmonoclonales se usan actualmente combinadoscon quimioterapia y radioterapia para aumentarsu efecto antitumoral86.

La terapia contra el cáncer es la aplicaciónterapéutica donde existe mayor número deanticuerpos monoclonales comercializadosactualmente. Esto se debe a que se hanidentificado numerosos antígenos que sesobreexpresan en las células tumorales87.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/index.html

http://www.bexxar.com/

www.gsk.com

http://www.zevalin.com/


www.schering.es

www.ucb-pharma.com

http://www.wyeth.es/?WT.srch=1

42


En la actualidad, la investigación en cáncer es unade las áreas de estudio donde existe un mayornúmero de anticuerpos monoclonales endesarrollo (ver Anexo IV). La conjugación detoxinas con anticuerpos monoclonales es unaestrategia prometedora ya que busca dirigir laterapia exclusivamente a las células tumorales92.Otro tipo de estrategias apuntan hacia eldesarrollo de fragmentos de anticuerposmonoclonales conjugados con isótopos

radiactivos. Estos fragmentos conjugadosmuestran menor tiempo de permanencia ensangre y por tanto evitan la continua exposiciónal radioisótopo del resto del organismo.Actualmente se encuentran en estudio otrosisótopos, además del Yodo 131 y el Itrio 90.Finalmente, otra estrategia en desarrollo consisteen la generación de anticuerpos biespecíficos queen ensayos clínicos han mostrado mayoresrendimientos que los anticuerpos conjugados93.


1997Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)

Antígeno CD20Linfomas no-Hodgkin’s y artritis reumatoide

Origen

Q

1998Herceptin®(Trastuzumab)

Proteína HER-2 Cáncer de mama metastático h

2000Mylotarg®(Gemtuzumabozogamicin)

Antígeno CD33 Leucemia mielode aguda h

2001Campath®(Alemtuzumab)

Antígeno CD52Leucemia linfocítica crónica de células B

h

2002Zevalin®(Ibritumomabtiuxetan)

Antígeno CD20Linfoma de células B no-Hodgkin

M

2003Bexxar®(Tositumomab-I131)

Antígeno CD20Tumores que expresan CD20 y linfomas no-Hodgkin

M

2004Avastin®(Bevacizumab)

Factor de crecimientoendotelial vascular

Cáncer metastático de colon o recto

h

2004Erbitux®(Cetuximab)

EGFRCáncer de cuello, cabeza, de colon y recto

Q

2006VectibixTM

(Panitumumab)EGFR Cáncer colorrectal metastático H

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER

Tabla 11. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.


EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; Q: quimérico; H: humano; h: humanizado; M: murino.

92 Kreitman, R. J. (2006). Immunotoxins for Targeted Cancer Therapy. AAPSJ. 8(3):E532-51.93 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and

Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43.

43


3.4. Rechazo de transplantes

La inmunomodulación es un término que hacereferencia a la modificación de la respuestainmune. En concreto, en el transplante deórganos, es necesario regular el sistema inmunedel receptor del transplante con la finalidad deprevenir y tratar el rechazo del órgano donado.

El organismo del receptor detecta como “extraño”el transplante y genera una respuesta inmunecontra él. Para evitar esta respuesta y por lo

tanto el rechazo del órgano transplantado, laestrategia terapéutica más común consiste eninmunodeprimir94 al receptor. La inmunodepresiónse puede llevar a cabo mediante fármacosinmunodepresores y mediante anticuerposmonoclonales que reconocen específicamentediferentes receptores en la membrana de loslinfocitos implicados en la respuesta inmune. Con ello se consigue atenuar su acción en elrechazo de transplantes. Actualmente existen enel mercado anticuerpos monoclonales terapéuticospara la inmunomodulación, en el transplante deórganos como el riñón, hígado y corazón.


1986Orthoclone OKT3®(Muromonab-CD3)

Antígenos CD3 de linfocitos T

Rechazo del transplante de órganos

Origen

M

1997Zenapax®(Daclizumab)

Cadena alfa (CD25)del receptor IL-2 enlinfocitos T activados

Prevención rechazo de transplante de hígado

h

1998Simulect®(Basiliximab)

Cadena alfa (CD25)del receptor IL-2 enlinfocitos T activados

Prevención rechazo de transplante de riñón

Q

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL RECHAZO DE TRANSPLANTES

Tabla 12. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la inmunomodulación.


M: murino; Q: quimérico; h: humanizado.

94 Inmunodeprimir: disminuir la capacidad defensiva del organismo. 95 Isquemia. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Isquemia.96 ReoPro®: http://www.reopro.com/index.jsp; Centocor: http://www.centocor.com/; Lilly: http://www.lilly.com/.97 Agregación plaquetaria: acumulación de plaquetas en un vaso sanguíneo con el consiguiente riesgo de obstrucción de la vía.

3.5. Isquemia cardiaca

En intervenciones coronarias se puede producirisquemia cardiaca debido a la formación detrombos. Es una patología que afecta al corazón, enla que este se ve afectado por la falta de oxígeno al

no llegar correctamente el riego sanguíneo a travésde las arterias coronarias95. Para prevenir estacomplicación existe en el mercado un anticuerpomonoclonal terapéutico comercializado con elnombre ReoPro®96 que actúa como inhibidor de laagregación plaquetaria97.

http://es.wikipedia.org/wiki/Isquemia

http://www.reopro.com/index.jsp

http://www.centocor.com/

http://www.lilly.com/

44


98 Lucentis® receives approval in the European Union the first drug to improve vision in patients with wet AMD, a leading cause ofblindness. (2007) 07.15 AM CET. Nota de prensa de Novartis: http://www.novartis.com/newsroom/news/index.shtml.

99 Lucentis®: http://www.lucentis.com; Novartis: http://www.novartis.com/; Genentech: www.gene.com/.100 Pieramici, D. J. and Avery, R. L. (2006). Ranibizumab: treatment in patients with neovascular age-related degeneration.

Expert. Opin. Biol. Ther. 6(11):1237-45.101 Enfermedad de Alzheimer. Wikipedia la enciclopedia libre: http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer.


1994ReoPro®(Abciximab)

Receptor desuperfice plaquetarioGPIIb/IIIa

Prevención de isquemiacardiaca en pacientes deintervención percutáneacoronaria

Origen

Q

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA PREVENCIÓN DE LA ISQUEMIA CARDIACA

Tabla 13. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para la prevención de la isquemia cardiaca.


Q: quimérico.

3.6. Otras enfermedades

La degeneración macular es una patologíaasociada con la edad caracterizada por la pérdidade visión central en los ojos debido a unaneovascularización aberrante de la retina. Entre 25y 30 millones de personas en el mundo padecenesta enfermedad98. No existe tratamiento para ladegeneración macular sino algunas estrategiasterapéuticas que mejoran relativamente la visión.Entre ellas destaca la fotodinámica, pero que solo

se puede emplear en ciertos casos, y la prevencióna través de una dieta sana rica en vitaminas.Recientemente ha sido puesto en el mercado el anticuerpo comercializado con el nombre deLucentis®99, para el tratamiento de la degeneraciónmacular. Lucentis® es un fragmento Fabhumanizado dirigido contra el factor de crecimientovasculoendotelial (VEGF), que mantiene o mejora lavisión en al menos un 90% de pacientes y se hallaen fase de desarrollo para el posible tratamiento deotras patologías oculares100.


2006Lucentis®(Ranibizumab)

Factor de crecimientoendotelial vascularVEGF-A

Degeneración macular

Origen

h

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOSPARA EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACIÓN MACULAR

Tabla 14. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados para el tratamiento de la degeneración macular.


h: humanizado.

Otras enfermedades para las cuales se investigaen el tratamiento mediante anticuerposmonoclonales son las enfermedadesneurodegenerativas. Las enfermedadesneurodegenerativas son aquellas en las que lascélulas del sistema nervioso sufren un deterioro yposterior muerte. El Alzheimer es una de estaspatologías que se manifiesta como un trastornocognitivo y conductual. Entre el 2% y el 3% delos menores de 65 años muestran signos de laenfermedad, mientras que el porcentaje sube

hasta el 25% y el 50% en los mayores de 85años101. Dentro del campo de las enfermedadesneurodegenerativas, destaca el desarrollo dediversos anticuerpos monoclonales como agentesterapéuticos (ver Anexo IV). Estos anticuerpos endesarrollo están indicados tanto para elAlzheimer como para otras enfermedadesneurodegenerativas como la distrofia muscular.Los anticuerpos monoclonales ofrecen una nuevaexpectativa de tratamiento para estasenfermedades actualmente inexistente.

http://www.novartis.com/newsroom/news/index.shtm

http://www.lucentis.com

http://www.novartis.com/

www.gene.com/

http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Alzheimer

45


102 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 59:389-396.

103 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.104 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.105 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.

En el presente apartado se realizará un análisisde la situación actual de la investigación sobreanticuerpos monoclonales terapéuticos en algunosaspectos clave como son el mercado deanticuerpos, el modelo de negocio y, finalmente,los principales retos, limitaciones y perspectivasde desarrollo.

4.1. Mercado de losAnticuerpos MonoclonalesTerapéuticos

A principios de los años 70, la industriabiotecnológica comenzó a beneficiarse de formadirecta de la explosión de financiación pública. A partir de mediados de esa década en adelantetuvieron lugar avances sustanciales en las áreas de fisiología, farmacología, enzimología y biologíacelular, lo que permitió comprender los procesosbiológicos y moleculares de numerosasenfermedades. Este nuevo conocimiento tuvo unprofundo impacto en el descubrimiento de fármacosnovedosos. Los avances posteriores en genéticamolecular y tecnología de proteínas recombinantesabrieron una nueva frontera hacia la innovaciónfarmacéutica. La aplicación de estos avances siguióen sus inicios dos trayectorias. La primera de ellasse centró en el empleo de estas técnicas comoherramientas de la genética y biología molecular, deforma que se mejorara la productividad en eldescubrimiento de pequeñas moléculas sintéticascon actividad terapéutica. La segunda trayectoria ibadirigida al empleo de estas tecnologías en losprocesos de fabricación y diseño de biomoléculasbasadas en proteínas102.

Entre los años 2001 y 2002, el valor global delmercado de anticuerpos monoclonales aumentó un37% hasta la cifra de 5,4 miles de millones dedólares. Los líderes del mercado fueron losanticuerpos quiméricos con un crecimiento del 43%

y 3,8 miles de millones de dólares en ventas,seguidos de los humanizados con más de 1,4 milesde millones de dólares y un crecimiento de un 29%.El mercado global de anticuerpos monoclonalesterapéuticos se estima que crecerá hasta alcanzarlos 16,7 miles de millones de dólares para elaño 2008103.

Los anticuerpos murinos muestran la menorprobabilidad de pasar de una fase clínica I a IIsegún los cálculos de probabilidad desarrollados porTufts Center of the Study of Drug Development,mientras que los anticuerpos quiméricos,humanizados y humanos, tienen probabilidades detransición mayores y similares entre sí: hasta elmomento, los anticuerpos murinos han sido losmenos exitosos (4,2%) mientras que los quiméricoshan obtenido las mejores tasas de éxito (26%),seguidos de los humanizados (18%) y humanos(14%). La tendencia de la industria biotecnológicaes alejarse de la producción de anticuerpos murinosy quiméricos para dar paso a los humanizados yhumanos gracias al desarrollo de nuevas tecnologíasde producción, aunque las proyecciones para lospróximos años indican que los anticuerposquiméricos, con infliximab y rituximab a la cabeza,dominarán el mercado con una cuota cercana al49% en el año 2008104. Es esperable el lanzamientode una importante batería de anticuerpos humanosentre 2007 y 2010105.

Hasta la fecha, se han aprobado 20 anticuerposmonoclonales terapéuticos por la FDA de cuatrotipos, de los cuales 3 de ellos son murinos, 5quiméricos, 10 humanizados y 2 de ellos humanos.En cuanto a áreas terapéuticas, un 47% de losanticuerpos monoclonales terapéuticos disponiblescomercialmente están destinados al tratamiento delcáncer. A continuación se encuentran los anticuerposterapéuticos frente a las enfermedades autoinmunes(19%), inmunomodulación (14%), enfermedadespulmonares (10%), prevención de isquemia cardiaca(5%) y finalmente degeneración macular (5%).

4. Situación actual en el campo de losAnticuerpos Monoclonales Terapéuticos

46


Las principales aplicaciones terapéuticas de losanticuerpos monoclonales terapéuticos para lospróximos cuatro años se centrarán en las áreas dela oncología y enfermedades inmunes einflamatorias. En el caso de la primera, laaprobación de cetuximab, bevacizumab ypanitumumab provocará que este campoterapéutico sea el más productivo, con unas ventas

previstas de 7,2 miles de millones de dólares parael año 2008, lo que representaría un 43% de lacuota de mercado. En cuanto al sector de lasenfermedades inmunes e inflamatorias, las ventasse cuadruplicarían de los 1,7 miles de millones dedólares actuales a 6,7 miles de millones de dólaresen el año 2008, correspondientes con una cuota demercado del 40%106.

106 Reichert, J. and Pavlou, A. (2004). Monoclonal antibodies market. Nature Reviews 3.

Enfermedades pulmonares

10%

Enfermedades autoinmunes

19%

Oncología47%

Prevenciónde isquemia cardiaca

5%

Inmunomodulación14%

Degeneraciónmacular

5%

Fig. 22. Anticuerpos monoclonales terapéuticos comercializados en la actualidad.


Enfermedades infecciosas

9%

Enfermedades autoinmunes

40%

Oncología44%

Enfermedades respiratorias

2%Enfermedades

cardiovasculares3%

EnfermedadesSistema Nervioso

2%

Fig. 23. Ventas de anticuerpos por área terapéutica previstas para el año 2008.

Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journalof Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.

47


Según un estudio de Datamonitor107, ladependencia del sector en los fármacossuperventas aumentará, por lo que se prevee quecinco anticuerpos terapéuticos alcancen unasventas anuales superiores a los 1.000 millones dedólares en el año 2008. Estos productos(Rituxan®, Remicade®, Humira®, Synagis® yHerceptin®), generarán en conjunto unas ventascombinadas de más de 11.400 millones de dólaresen el 2008, cubriendo un 68% de la cuota total demercado para los anticuerpos monoclonales. Elanticuerpo líder continuará siendo el quiméricoRemicade® (infliximab) con unas ventas estimadasde 3.800 millones de dólares para 2008,representando por tanto casi una cuarta parte dela cuota de mercado.

4.2. Modelo de negocio de empresas relacionadascon AnticuerposMonoclonales Terapéuticos

El modelo de negocio del sector de losanticuerpos terapéuticos está evolucionando através de tres rutas, financiación mediante capitalriesgo, colaboraciones mediante proyectos de I+Do licencias, fusiones y adquisiciones. Un buennúmero de empresas que acaban de surgir ybuscan licenciar sus plataformas tecnológicas, secaracterizan por la necesidad de diferenciarse delresto de tecnologías de anticuerpos de forma quepuedan competir en el mercado. La industria es amenudo reacia frente a estos intentos y prefiereesperar a que se disponga de los primeros datos

clínicos antes de decidir acerca de cuestiones deadquisiciones o licencias. Generalmente, estaspequeñas empresas tienen una gran presión a lahora de completar los ensayos preclínicos inclusoantes de seleccionar una diana terapéuticaconcreta y entrar en fase clínica. Hasta estemomento, en el cual la tecnología ya posee uncierto grado de validación, la principalpreocupación radica en encontrar capital riesgo yfinanciación privada que les permita seguir enfuncionamiento.

En muchas ocasiones, la estrategia que se siguees la de combinar las actividades de desarrollo detecnología propia con la compra de tecnologíasmediante licencias, de forma que la etapapreclínica se acorte. Para estas compañías, laprincipal decisión a tener en cuenta será simantener su negocio mediante el desarrollopropio, licenciar sus tecnologías o plantearsedesarrollar proyectos de colaboración de I+D.

En cuanto a las compañías dedicadas en exclusivaa los anticuerpos terapéuticos, su mayor reto y ala vez oportunidad será mantener a largo plazosus productos, y de esta forma generar una masacrítica que las haga más competitivas frente a lasgrandes farmacéuticas. Un ejemplo de estaconsolidación es la reciente fusión entre Biogen eIDEC para combinar sus tecnologías de proteínasrecombinantes y de anticuerpos108. Las compañíasRoche y Genentech dominaron el mercado en2004 con un 44,9% aunque se espera un 35,7%para 2010 debido al crecimiento y creación denuevas empresas en el mercado109.

107 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.108 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics

and Biopharmaceutics 59:389-396.109 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.

Por encima de todas estas reflexiones, la ventaja deuna compañía competitiva se decidirá en gran medidapor su grado de innovación. El estudio elaborado porDatamonitor110 ha identificado cinco determinantesclave que las empresas del sector de anticuerposdeben optimizar si quieren ser competitivos111:

a) Reducir los tiempos de desarrollo del productopor medio de la aceleración de las fasesclínicas, valiéndose de métodos de desarrollode anticuerpos más eficientes.

b) Proteger y mantener mediante derechos depropiedad industrial las tecnologías

desarrolladas, de forma que estos cubran si esposible tanto las dianas, como los productos yprocesos de desarrollo.

c) Incrementar el potencial de evolución delproducto mediante el control de su ciclo devida, empleando procesos tales como lareformulación o conjugación, permitiendo laexpansión del mercado.

d) Mejorar los sistemas de administración de losfármacos.

e) Diseñar instalaciones de fabricación coste-eficientes.

48


Proveedoresde tecnología

Desarrolladoresde Mabs

en primeros estadíos


en estado avanzado


íntegramente

PRINCIPALES AGENTES DEL SECTOR DE LOS ANTICUERPOS TERAPÉUTICOS

Fig. 24. Principales agentes en el sector industrial de los anticuerpos terapéuticos.

Fuente: adaptado de Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 59:389-396.

Epicyte

Milkhaus Lab XOMA

Immucell Alexion

Dyax

SympoGen Immunomedics Biogen-IDEC

Ablynx HGS

CAT

Xerion Pharma Micromet AG Genentech

KaloBios

Crucell

Alta Rex Medarex Amgen

Domantis

Progenix

PDL

Avanir Immunogen Medimmune

Affibody Antisoma

Peregrine

Prometic Pharma Millenium

Genzyme

GTC Genmab

Biotherapeutics Scan Cell

Celltech

Viventia Biotech Inc

Molecularstaging Tanox ImClone

AME

ILEX Oncology

MorphoSys

Seattle Genetics

110 Datamonitor: Monoclonal Antibody Therapies: Sector Analysis Tool. 18 April 2005.111 Pavlou, A. K. and Belsey, M. J. (2005). The therapeutic antibodies market to 2008. European Journal of Pharmaceutics

and Biopharmaceutics 59:389-396.

49


4.3. Situación actual de la Investigación en AnticuerposMonoclonales Terapéuticos

La investigación en el campo de los anticuerposterapéuticos es considerada relevante en losúltimos tiempos debido a su aplicación en eltratamiento de enfermedades entre las que seencuentran el cáncer, las de tipo autoinmune ydegenerativas e infecciosas, principalmente. Deesta manera, se incluye a diferentes niveles(nacionales, autonómicos y europeo) en losdiversos planes o programas de investigación einnovación tecnológica. Otros indicadores de lasituación de la investigación en anticuerposterapéuticos son el número de publicaciones enlos últimos años así como las patentes generadas.

A nivel nacional la investigación en anticuerposterapéuticos se incluye dentro del Plan Nacionalde Investigación Científica, Desarrollo eInnovación Tecnológica. El Plan Nacional deInvestigación vigente para el periodo 2004-2007es uno de los principales motores para el impulsodel progreso del conocimiento y el avance de lainnovación y desarrollo tecnológico, a través delfomento de la investigación científica. En el PlanNacional se agrupan una serie de áreas yprogramas prioritarios, entre ellos el Área deCiencias de la Vida, constituido a su vez por elPrograma Nacional de Biomedicina y el Programade Biotecnología.

El Programa Nacional de Biomedicina secompone de una serie de áreas prioritarias entrelas que figuran el cáncer, enfermedadescardiovasculares, del sistema nervioso ymentales, infecciosas y SIDA, genéticas,respiratorias y crónicas e inflamatorias que sonprecisamente las aplicaciones principales de losanticuerpos monoclonales. Así mismo, lasubdivisión del propio programa consideratemáticas prioritarias la identificación de nuevasdianas y estrategias terapéuticas en dichasenfermedades, así como la investigación básicaen el suprograma de Investigación básica enmecanismos de enfermedad y nuevasestrategias y modelos terapéuticos.

Con respecto al Programa Nacional deBiotecnología, las líneas prioritarias de actuaciónque establece el Plan incluyen específicamente eldesarrollo de agentes terapéuticos de basebiotecnológica, nuevos métodos para laidentificación de dianas terapéuticas y desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos, entreotras112.

Aun cuando corresponde a la AdministraciónGeneral del Estado la coordinación general, lascompetencias en investigación y desarrollotambién las poseen las ComunidadesAutónomas quienes las apoyan desde suspropios Sistemas Regionales de Ciencia yTecnología. Así por ejemplo, el II Plan Autonómicode Investigación, Desarrollo y Transferencia deConocimientos de Aragón (PAID) concreta en unaLínea Básica en Ciencias de la Salud, lasaplicaciones de anticuerpos y proteínas a laterapia113. De igual manera, el Plan de Ciencia yTecnología de la Comunidad de Madrid (PRICIT)señala a los anticuerpos monoclonales comoobjeto de investigación en el Área ciencias de laSalud y Biotecnología, Linea de investigaciónagentes y vectores terapéuticos, y en el Areabásica de conocimiento en biomedicina, Línea deinvestigación en Inmunología114.

A nivel europeo, el actual Séptimo ProgramaMarco, contempla en el campo de la salud (“FP7Cooperation Work Programme: Health”) diversasáreas prioritarias. El área denominada“Biotecnología, herramientas genéricas ytecnologías médicas para la salud humana”(“Biotechnology, generic tools and medicaltechnologies for human health”) comprende comotema la investigación sobre nuevasaproximaciones terapéuticas e invervencionesdonde se contempla el desarrollo y producción denuevos anticuerpos (“Health-2007-1.4-1”). Otroárea que incluye investigación en anticuerposterapéuticos es la “Investigación translacional ensalud humana” (“Translational research for humanhealth”) donde se incluyen temas como lainvestigación translacional en enfermedadesinfecciosas y nuevas enfermedades emergentes.Estos temas contemplan la investigación sobreanticuerpos para tratamiento del SIDA y lainfluenza.

112 Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2004-2007. Volumen II: Áreas prioritarias.113 II Plan Autonómico de Investigación, Desarrollo y Transferencia de Conocimientos de Aragón.114 Plan de Ciencia y Tecnología de la Comunidad de Madrid 2005-2008.

Por último, destaca en el Séptimo Programa Marcola investigación translacional de enfermedadescomo el cáncer, enfermedades cardiovasculares,autoinmunes, diabetes y degeneración visual,dentro de las cuales se contempla el desarrollo denuevas terapias así como su investigación básica.Para el cáncer concretamente, figura un tema queincluye la investigación sobre la mejora en la

liberación específica de fármacos hacia la célulastumorales (“Health-2007-2.4.1-7”) donde semencionan a los anticuerpos como vehículosespecializados transportadores de moléulasterapéuticas en células cancerosas. Con respecto alanterior Sexto Programa Marco, a continuación sedescriben algunos proyectos de dicha convocatoriaaún vigentes115.

50


115 European Comission C(2007)560 of 26.02.07. Work programme 2007 Cooperation Theme 1: Health.

Programa Proyecto Participantes Fecha

Human monoclonalantibodies from alibrary of hybridomas

Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg,Bereich Humanmedizin der Georg-August-Universitaet - Stiftung des Oefentlichen Rechts,Institut National de la Sante et de la RechercheMedicale,Institute of molecular Genetics, Academy ofSciences of the Czech Republic,Eucodis GMBH

2005-2009

Bispecific MonoclonalAntibody TechnologyConcept

Monoclonal antibodies Therapeutics SAS, AlmaConsulting Group SAS, University of Lausanne,Universite de Bretagne Occidentale, CentreNational de la Recherche Scientifique, TheHebrew University of Jerusalem, AZziendaOspedaliera-Ospedali Riuniti di Bergamo,Fraunhofer Gesellschaft zür Förderung derAngewandten Forschung EV, Mabgene SA

2005-2008

Generation of broadlycross neutralisingantibodies forinnovative active-passive HIVVaccination Strategiesbased on modified Ig-gene transgenic mice

University of Regensburg, Polymun ScientificGMBH, The Imperial College of Science,Technology and Medicine, Institute of AppliedMicrobiology, Geneart GMBH

2005-2007

New methods oftreatment ofantibiotic-resistantpneumococcal disease

University of Leicester, Universita Degli Studi diSiena, Universita Degli Studi di Messina, EssaisCliniques-Evaluation-Epidemiologie-Statistiques,Archimedes Development LTD

2005-2008

Establishment ofhigh-throughputmonoclonal antibodyproduction andhybridoma bank

Faculty of Medicine University of Rijeka, Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen, MedicalFaculty University of Mostar

2006-2008

PROYECTOS EUROPEOS DEL SEXTO PROGRAMA MARCOSOBRE ANTICUERPOS TERAPÉUTICOS

Tabla 15. Proyectos Europeos del Sexto Programa Marco sobre Anticuerpos Terapéuticos.

Fuente: http://cordis.europa.eu/es/home.html.

FP6-N

EST

FP6-L

ifes

cihea

lth

FP6-I

NCO

http://cordis.europa.eu/es/home.html

51


El número de publicaciones relacionadas con losanticuerpos terapéuticos también es un buenindicador de la situación de la investigación a nivelglobal. Al realizar una búsqueda con las palabrasclave “anticuerpos monoclonales” (monoclonalantibodies) en la base de datos de publicacionescientíficas Pubmed116, se observan un total de101.574 artículos científicos publicados entrelos años 1975 y 2006. En cambio, al emplear laestrategia de búsqueda “anticuerpos monoclonalesterapia” (monoclonal antibodies therapy) seencuentran 30.027 y 26.524 con las palabras

“anticuerpos monoclonales terapéuticos”(therapeutic monoclonal antibodies). Desde 1975hasta 2006, la evolución de las publicacionesrelacionadas con los anticuerpos monoclonalesmuestran una tendencia claramente ascendentetanto para la búsqueda empleando los términos“anticuerpos monoclonales” (monoclonal antibodies)como “anticuerpos monoclonales terapéuticos”(therapeutic monoclonal antibodies).Comparativamente, los datos del análisismencionado se recogen a continuación en formagráfica en la figura 25.

116 Pubmed: base de datos de publicaciones científicas: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed.117 Esp@cenet: base de datos de patentes:

http://es.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.exe?Action=FormGen&Template=es/ES/home.hts.

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

6.000

20031999199519911987198319791975

Monoclonalantibodies

Monoclonalantibodiestherapeutic

0

40

80

120

160

200

20062002199819941990198619821978

Fig. 25. Evolución de las publicaciones relacionadas con anticuerpos monoclonales terapéuticos.

Fuente: elaboración propia a partir de los datos publicados en Pubmed.

Fig. 26. Evolución de las patentes relacionadas con anticuerpos monoclonales terapéuticos.

Fuente: elaboración propia a partir de los datos publicados en esp@cenet.

Finalmente, el número de patentes por añotambién constituye un indicador de lainvestigación en anticuerpos terapéuticos. Alrealizar una búsqueda en la base de datos depatentes esp@cenet117 utilizando las palabras

clave “monoclonal antibod* therap*” se observauna tendencia ascendente en el numero depatentes. Los resultados obtenidos se muestrangráficamente en la figura 26.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed

http://es.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.exe?Action=FormGen&Template=es/ES/home.hts

4.4. Retos y perspectivasde desarrollo

Con el objeto de realizar un análisis de los retos alos que se enfrenta la investigación enanticuerpos monoclonales terapéuticos así comode las perspectivas de desarrollo de sus diferentesaplicaciones, se realizó un cuestionario que fueenviado a 25 expertos españoles que trabajan enel área de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos. Con la información recopilada seelaboraron una serie de fichas técnicascorrespondientes a cada grupo de investigaciónparticipante, las cuales se encuentran recogidasen el Anexo VII del presente Informe. Acontinuación se exponen las conclusionesobtenidas de las valoraciones realizadas por partede dichos expertos.

4.4.1. Retos y limitaciones de lainvestigación en anticuerposmonoclonales terapéuticos

La valoración de los expertos cuyos grupos deinvestigación aparecen reflejados en el Anexo VIIdel presente Informe, ha permitido conocer losprincipales retos y limitaciones en la investigaciónsobre anticuerpos monoclonales terapéuticos.Según un 84% de los expertos consultados, lostres puntos críticos a los que se enfrenta lainvestigación son la escasez de financiación deproyectos mixtos entre Organismos Públicosde Investigación (OPIS) y empresas, lanecesidad de investigación básica en lasenfermedades susceptibles de ser tratadasmediante anticuerpos terapéuticos (80%) asícomo la necesidad de una mayor cooperaciónentre grupos de investigación (72%).

La utilidad terapéutica de los anticuerposmonoclonales hace necesario para su desarrollo, enprimer lugar, el conocimiento básico de lasenfermedades con posibilidades de ser tratadas através de ellos. Un aspecto importante a tener encuenta es que a menudo las rutas bioquímicasimplicadas en el curso de muchas patologías no seconocen enteramente, y sin esta informaciónresulta imposible el diseño del anticuerpoterapéutico. En estrecha relación con este punto seecuentra, en opinión de un 64% de los expertosconsultados, la necesidad de investigar endianas específicas implicadas en el desarrollo de

estas y otras enfermedades. Por este motivo, escrítica la cooperación entre grupos deinvestigación básica de dichas enfermedades yaquellos que desarrollan su labor investigadora enanticuerpos terapéuticos. Este punto tambiénqueda reflejado en que un 72% y un 60% de losexpertos consultados ven, como principales retosdentro de este ámbito, una mayor cooperaciónentre grupos de investigación así como la creaciónde redes y consorcios de colaboración,respectivamente. En cambio, solo un 52% apuntanel coste asociado a los ensayos clínicos comouna barrera en la investigación.

En cuanto a las infraestructuras, un 64% de losexpertos consultados encuentran como limitaciónlos costes de producción asociados a lastecnologías. Esto se complementa con lavaloración de las principales limitaciones en lastecnologías de producción, en las que un 56% delos expertos consultados consideran relevante elreto de desarrollar anticuerpos terapéuticos con unamayor afinidad y eficacia en el reconocimientode sus dianas. Por el contrario, el desarrollo degrandes colecciones de anticuerpos (36%) asícomo las tecnologías de humanización (44%) yla estrategia de combinación de anticuerpos yfármacos (32%), no se consideran comoprincipales barreras en la investigación. Unido aeste punto, tampoco se preveen como actualeslimitaciones en la investigación la generación defragmentos de anticuerpos recombinantes (20%), eldesarrollo de conjugados (8%), su tiempo degeneración (40%) ni el tiempo de aprobación demedicamentos (40%).

Finalmente, con respecto a otras barreras a lasque se enfrenta la comunidad investigadora enanticuerpos monoclonales terapéuticos, seencuentran los temas de política científica. Eneste contexto, destaca principalmente la escasezde financiación de proyectos (56%). Un 84%de los expertos consultados está de acuerdo conla falta de financiación de proyectos mixtosOPIS-empresa. Debido a la aplicación de losanticuerpos en el tratamiento de enfermedadeshumanas tan importantes como las de tipoautoinmune, degenerativas o el cáncer, gran partede los investigadores consultados ven lanecesidad de colaboración entre la empresafarmacéutica, centros de investigación yuniversidades para la generación y validación deestos productos, así como para dar apoyo en lafinaciación e infraestructura de investigación.

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53


4.4.2. Perspectivas de desarrollo

La valoración por parte de los expertos consultadosde las perspectivas de desarrollo de la mayoría de lastecnologías de producción de los anticuerposterapéuticos así como de sus aplicaciones, se prevéa corto-medio plazo (5-10 años). La aplicación de losanticuerpos terapéuticos que es valorada con undesarrollo más cercano en el tiempo es la

identificación y validación de dianasterapéuticas. Junto a ella se sitúan una gran partede las tecnologías de producción y mejora de losanticuerpos. En la figura 28 se muestra un resumengráfico de las valoraciones sobre las perspectivas dedesarrollo de las aplicaciones y tecnologías asociadasa la investigación en anticuerpos monoclonalesterapéuticos, que realizaron los expertos consultadospara la elaboración del Informe.

Financiación proyectos mixtos OPIS-empresas Investigación básica Cooperación grupos de investigación

Costes de producción asociados a tecnologías Investigación en dianas específicas Creación redes y consorcios Escasez financiación de proyectos

Aumento afinidad Coste ensayos clínicos Tiempo de generación Humanización

Tiempo aprobación medicamentos Desarrollo grandes colecciones de anticuerpos Combinación con otros fármacos Desarrollo fragmentos recombinantes Desarrollo de conjugados

Fig. 27. Principales retos y necesidades asociadas a la investigación en anticuerpos monoclonales terapéuticos.


Perspectivas de aplicaciones y tecnologías en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos

Aplicaciones Tecnologías

Tratamiento enfermedadesneurodegenerativas y cardiovasculares.

Tratamiento enfermedades degenerativas, hepatitis y SIDA.

Tratamiento enfermedades autoinmunes, pulmonares, infecciosas y rechazo de transplantes.

Identificación y validación de dianas terapéuticas.

Cort

o p

lazo

Med

io p

lazo

Larg

o p

lazo

Mejora efectividad.Mejora afinidad.

Generación fragmentos recombinantes.Generación conjugados.Humanización.Mejora producción.

Cort

o p

lazo

Med

io p

lazo

Larg

o p

lazo

Fig. 28. Perspectivas de desarrollo de las aplicaciones y tecnologías asociadas a la investigación en anticuerposmonoclonales terapéuticos.


a) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a corto plazo:

El desarrollo de la mayoría de las tecnologíasasociadas a los anticuerpos terapéuticos se prevécon una perspectiva de desarrollo a corto plazo. En el ámbito de la mejora de las tecnologías deproducción de anticuerpos, un 52% de losexpertos consultados sitúa su desarrollo a cortoplazo junto con los procesos de humanización(44%), generación de anticuerpos conjugados(40%) y generación de fragmentos deanticuerpos recombinantes (40%).

Con respecto a las aplicaciones terapéuticas delos anticuerpos, un 60% de los expertos valora laperspectiva de desarrollo de la identificación yvalidación de dianas terapéuticasreconocidas por los anticuerpos a corto plazo (5 años). La investigación acerca de posiblesmoléculas del cuerpo humano implicadas en eldesarrollo de enfermedades, es un paso prioritarioy necesario para la generación de anticuerposmonoclonales que las reconozcan específicamentey puedan ser éstos potenciales agentesterapéuticos. Gran parte de los expertos sitúan eltratamiento del cáncer, enfermedadesautoinmunes, rechazo de transplantes einfecciosas en un desarrollo a corto-medio plazo,no siendo esto así para otro tipo de aplicaciones.

b) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a medio plazo:

Las tecnologías de mejora de la afinidad y laefectividad de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos se sitúa para un 36% y 32%(respectivamente) de los expertos consultados, enun perído de tiempo más prolongado (corto-medioplazo) a diferencia de otras tecnologíasrelacionadas. De igual manera, algunasaplicaciones que incluyen el tratamiento deenfermedades degenerativas e infecciosas comoel Síndrome de Inmunoideficiencia Adquirida(SIDA) y la hepatitis, preveen su desarrollo amedio plazo (10 años).

c) Perspectivas de los anticuerpos monoclonalesterapéuticos a largo plazo:

Gran parte de los expertos valoran el desarrollode las aplicaciones y tecnologías en el campo delos anticuerpos monoclonales terapéuticos en unperíodo de tiempo entre 5 y 10 años (corto-medioplazo), de tal manera que la valoración de lasperspectivas de desarrollo a largo plazo (15 años)incluye principalmente el tratamiento deenfermedades cardiovasculares yneurodegenerativas. Para este último tipo depatologías existen en la actualidad numerososcampos de estudio que incluyen la investigaciónbásica acerca del Alzheimer o la enfermedad deParkinson entre otras.

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Los anticuerpos monoclonales constituyen unaalternativa prometedora para el tratamiento deenfermedades que afectan a una parte importantede la población mundial y que hoy en día noposeen cura. En la actualidad existencomercializados veinte anticuerpos terapéuticosen el tratamiento de algunos tipos deenfermedades autoinmunes, cardiovasculares,tratamiento del rechazo de órganostransplantados, enfermedades pulmonares,infecciosas, degeneración macular y ciertos tiposde cáncer. Se trata, por otra parte, de un campoen el que la investigación científica es muy activaya que continúan este tipo de líneas dedesarrollo, destacando principalmente lageneración de anticuerpos relacionados con lainvestigación en enfermedades de crecienteincidencia en la población como son el cáncer,SIDA, enfermedades degenerativas einflamatorias. La gran esperanza que sustentanlos anticuerpos terapéuticos para el tratamientode estas patologías se basa en la combinación deestos agentes con otros fármacos o estrategiasterapéuticas. Este es el caso de la investigaciónpara tratamiento de algunos tipos de tumores, enlos que se combinan los anticuerpos con agentescomo radioisótopos y toxinas. En estos casos, losanticuerpos demuestran ser un potente vehículotransportador de otros fármacos directa yespecíficamente hacia la localización deseada.

El gran avance y las enormes posibilidades quehoy muestran los anticuerpos monoclonales comoagentes terapéuticos se sustenta en el crecientedesarrollo de las tecnologías de producción ymejora de los mismos. Sin la consolidación deestas tecnologías a gran escala no habría sidoposible la producción de estas moléculas como

productos farmacéuticos biotecnológicos. Ligado aeste punto, se encuentra una de las carenciasexistentes en la actualidad que presenta lainvestigación en anticuerpos terapéuticos como esel elevado coste de producción asociado a lamanufactura de anticuerpos humanos. En estesentido, el desarrollo de nuevos sistemas deexpresión de los anticuerpos en bacterias oplantas, representa una gran oportunidad desuperación de esta barrera.

Finalmente, el desarrollo de anticuerposterapéuticos debe ir de la mano de lainvestigación básica de enfermedades susceptiblesde ser tratadas mediante ellos así como de lanecesaria investigación de dianas específicas dedichas enfermedades. Normalmente, eltratamiento de enfermedades como el cáncer,enfermedades autoinmunes, infecciosas, etc., esinespecífico, ya que su administración no vadirigida a un tejido concreto, al órgano dañado oa las moléculas implicadas en su procesodesencadenante. Gracias al avance de la BiologíaMolecular, entre otras disciplinas, es posibleaumentar el conocimiento y caracterización denuevas dianas específicas de determinadosprocesos biológicos. Los anticuerpos monoclonalesson vehículos terapéuticos altamente específicos,que pueden actuar simultáneamente comoagentes de detección, transporte y terapia, aldirigirse específica y únicamente mediante dianasúnicas caracterizadas, a aquellas célulasimplicadas en el proceso patológico y no hacia lassanas. En este sentido, el gran reto y futuro de laterapia mediante anticuerpos monoclonales seráconseguir un trabajo conjunto entreempresas del sector, grupos de investigaciónde OPIS, universidades y hospitales.

5. Conclusiones

ADN recombinante: molécula de ADN formadain vitro a partir de fragmentos de ADNprocedentes de otros genomas.

Agregación plaquetaria: acumulación deplaquetas en un vaso sanguíneo con elconsiguiente riesgo de obstrucción de la vía.

Anticuerpos: proteínas especializadas producidaspor las células plasmáticas del sistemainmunológico, que posibilitan la destrucción decélulas invadidas por virus, bacterias u otrassustancias extrañas, ayudando al organismo adeshacerse de ellas. Los anticuerpos (tambiéndenominados inmunoglobulinas) reconocen dichassustancias extrañas o antígenos para neutralizarsu acción.

Anticuerpo monoclonal: anticuerpo producidopor un clon de células llamadas linfocitos B.

Antígeno: sustancia que, al introducirse en unorganismo animal, da lugar a reacciones dedefensa, tales como la formación de anticuerpos.

ARN mensajero: Molécula de ARN que provienede la transcripción de un gen que codifica unaproteína, después de experimentar un proceso decorte y empalme. La información codificada en lamolécula de ARNm se traduce a dicha proteína enlos ribosomas.

Citoquinas: proteínas celulares encargadas dediversas funciones, entre ellas la comunicación yactivación celular. También median procesos deinflamación y regulan la secreción deinmunoglobulinas en el sistema inmune.

Clones: conjunto de células genéticamenteidénticas, originadas por división de una únicacélula.

Epítopo: parte más pequeña de un antígenoreconocible por los anticuerpos. También sedenomina determinante antigénico.

Glicoproteína: proteína formada por una o variascadenas de aminoácidos y azúcares.

Inmunodeprimir: disminuir la capacidaddefensiva del organismo.

Inmunotoxina: anticuerpos unidos a toxinas quese unen específicamente a sus células diana.

Isquemia: sufrimiento celular causado por ladisminución transitoria o permanente del riegosanguíneo y consecuente disminución del aportede oxígeno de un tejido biológico.

Linfocitos: células del sistema inmune tambiénllamadas glóbulos blancos. Se encuentran en lasangre, los tejidos y ciertos órganos como el bazoy el timo. Los linfocitos B son células productorasde anticuerpos, en cambio, los linfocitos T jueganun papel de destrucción directa de losmicroorganismos patógenos y activan otrasreacciones complejas del sistema inmune.

Lisosoma: orgánulo de las células donde serealiza la digestión de biomoléculas.

Mesotelioma: tumor de la pleura (revestimientodel pulmón y de la cavidad torácica) o delperitoneo (revestimiento del abdomen), cuyacausa es casi siempre la exposición constante alos asbestos.

Mieloma: células tumorales inmortales de lamédula ósea.

PCR (“Polymerase Chain Reaction” o “ Reacciónen Cadena de la Polimerasa”): sistema deamplificación genética que permite obtenermillones de copias de un fragmento de ADNincluso a partir de muestras muy reducidas.

Respuesta Inmune: mecanismo mediante elcual el cuerpo se defiende de patógenos, célulastumorales o sustancias tóxicas.

Ribosoma: orgánulo celular encargado de laproducción o síntesis de proteínas.

RT PCR (“Reverse Polymerase Chain Reaction” o“reacción en cadena de la polimerasa reversa”):sistema de amplificación genética que permiteobtener millones de copias de un fragmento deADN a partir de ARN mensajero.

Sistema del complemento: conjunto deproteínas existentes en el suero sanguíneo queinteraccionan entre sí de manera reguladaformando parte de la respuesta inmune al facilitarla eliminación del antígeno.

Vectores plasmídicos: construcciones genéticasrealizadas mediante tecnología de ADNrecombinante en las que es posible insertar unasecuencia de ADN para su clonación en bacterias.

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Glosario

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Anexo I. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticoscomercializados en la actualidad

Anexos

Año

Orthoclone OKT3®(Muromonab-CD3) Antígenos CD3 de linfocitos T.

Nombre Diana

Murino

Origen

1986

ReoPro®(Abciximab) Receptor de superfice plaquetario GPIIb/IIIa. Quimérico1994

Rituxan®/Mabthera®(Rituximab)

Antígeno CD20 de linfocitos B. Quimérico1997

Erbitux®(Cetuximab)

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Quimérico2004

Zenapax®(Daclizumab)

Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 en linfocitos T activados. Humanizado1997

Herceptin®(Trastuzumab)

Proteína HER-2 de sobreexpresión en célulastumorales de mama. Humanizado1998

Synagis®(Palivizumab)

Antígeno A de la proteína F del virus sincitialrespiratorio (SRV). Humanizado1998

Simulect®(Basiliximab)

Cadena alfa (CD25) del receptor IL-2 enlinfocitos T activados. Quimérico1998

Remicade®(Infliximab) El factor TNF-alfa. Quimérico1998

Mylotarg®(Gemtuzumabozogamicin)

Antígeno CD33 de células tumorales mieloides. Humanizado2000

Campath®(Alemtuzumab)

Antígeno CD52 de linfocitos B y T, NK,monocitos, macrófagos, células de tejidoreproductor masculino.

Humanizado2001

Humira(Adalimumab) El factor TNF-alfa. Humano2002

Zevalin®(Ibritumomabtiuxetan)

Antígeno CD20 de linfocitos B. Murino2002

Raptiva®(Efalizumab) Cadena CD11a de linfocitos T. Humanizado2003

Xolair®(Omalizumab) Inmunoglobulinas IgE. Humanizado2003

Bexxar®(Tositumomab-I131) Antígeno CD20 de linfocitos B. Murino2003

Avastin®(Bevacizumab) Factor de crecimiento endotelial vascular. Humanizado2004

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Año Nombre Diana Origen

Tysabri®(Natalizumab)

Subunidad alfa4 de la integrina alfa4-beta1 y alfa4-beta7 de superficie de leucocitosexcepto neutrófilos.

Humanizado2006

VectibixTM

(Panitumumab)Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Humano2006

Lucentis®(Ranibizumab)

Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A. Humanizado2006

ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS COMERCIALIZADOS(continuación)

Tabla 16. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos comercializados.


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Anexo II. Principales empresas que comercializan losAnticuerpos Monoclonales Terapéuticos en el mercado

Empresa biofarmacéutica de productos y servicios orientados a proporcionarmejoras en la vida de personas con enfermedades crónicas.Forma parte de la compañía Johnson & Johnson.

DESCRIPCIÓN

Orthoclone OKT3® (Muromonab-CD3)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Comercialización de productos para la anemia relacionada con laquimioterapia en pacientes con diferentes tipos de cáncer, para anemia enpacientes de VIH y para tratamiento del rechazo del transplante de órganos:riñón, hígado y corazón (Orthoclone OKT3®).

SERVICIOS

Ortho Biotech Products, L.P.430 Route 22 East Bridgewater, NJ 08807-0914 Phone: (908) 541-4000. USAhttp://www.orthobiotech.com

CONTACTO

ORTHO BIOTECH PRODUCTS, L.P.

CENTOCOR INC.

Compañía biomédica que a través de la biotecnología investiga acerca deenfermedades infecciosas, metabólicas, cardiovasculares, cáncer y enfermedades inflamatorias autoinmunes. Forma parte de la compañía Johnson & Johnson.

DESCRIPCIÓN

ReoPro® (Abciximab)Remicade® (Infliximab)

ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Ingeniería de producción de anticuerpos monoclonales a través de la técnicadel hibridoma, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con larespuesta inmunitaria.Desarrollo de ReoPro® para la prevención de isquemia cardiaca en pacientesde intervención percutánea coronaria.Desarrollo de Remicade® para el tratamiento de la enfermedad de Crohn,espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, colitis ulcerosa y artritispsoriásica y comercialización en USA.

SERVICIOS

Centocor, Inc.800/850 Ridgeview DriveHorsham, PA 19044Phone: (610) 651-6000Fax: (610) 651-6100. USAhttp://www.centocor.com

CONTACTO

http://www.orthobiotech.com


64


LILLY

ROCHE FARMA, S.A.

Compañía farmacéutica dedicada a la investigación (básica y clínica) y marketing de medicamentos de diferentes áreas terapéuticas como:neurociencia, osteoporosis, incontinencia urinaria, disfunción eréctil,oncología, diabetes, crecimiento y cuidados intensivos.

DESCRIPCIÓN

ReoPro® (Abciximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Desarrollo de nuevas moléculas en la fase de investigación preclínica y clínica. Comercialización del medicamento ReoPro® para la prevención de isquemiacardiaca en pacientes de intervención percutánea coronaria.

SERVICIOS

LILLY, S.A.Avda. de la Industria, 3028108 Alcobendas. MadridTel.: 902 44 33 00www.lilly.es

CONTACTO

Empresa farmacéutica dedicada a la investigación, desarrollo ycomercialización de medicamentos (División Farma) así como al diagnósticoin vitro médico (División Diagnostics).

DESCRIPCIÓN

Mabthera® (Rituximab)Zenapax® (Daclizumab)Herceptin® (Trastuzumab)Avastin® (Bevacizumab)


Investigación, desarrollo y comercialización de fármacos para tratamiento deoncología (linfoma no Hodgkin con Mabthera® y Herceptin® para cáncer demama metastático), VIH, hepatología, transplantes (Zenapax®), anestesia,infecciones, enfermedades cardiovasculares, desórdenes metabólicos,dermatología, enfermedades autoinmunes, reumatología y analgesia. Ofrece productos y servicios en todos los campos del diagnóstico médico.

SERVICIOS

El daclizumab se desarrolla en colaboración con PDL BioPharma Inc. para eltratamiento del rechazo en el transplante renal.Acuerdo de comercialización con Genentech para el Avastin® para eltratamiento del carcinoma metastático de colon o recto.

COLABORACIONES

Roche Farma, S.A.C/ Eucalipto, 33 28016 MadridTel.: +34-91-324 8100www.roche.es

CONTACTO

www.lilly.es

www.roche.es

65


BIOGEN IDEC

Empresa biotecnológica dedicada al desarrollo y comercialización deproductos terapéuticos dentro de las especialidades de oncología,inmunología y neurología.

DESCRIPCIÓN

Rituxan® (Rituximab)DaclizumabZevalin® (Ibritumomab tiuxetan)Tysabri® (natalizumab)


Comercialización de Rituxan® para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin,producción y desarrollo de Tysabri® para el tratamiento de la esclerosismúltiple, y desarrollo y comercialización de Zevalin® para linfoma de célulasB no-Hodgkin.

SERVICIOS

Copromoción del medicamento Rituxan® junto con Genentech en USA.Investigación para el tratamiento de artritis reumatoide y esclerosis múltiple,del anticuerpo daclizumab, junto con PDL BioPharma, Inc. Comercializaciónde Tysabri® junto con Elan Pharmaceuticals, Inc.

COLABORACIONES

Biogen Idec IberiaPaseo de la Castellana 41 - 3ª planta28046 Madrid Tel.: 011 34 91 310 71 10http://www.biogenidec.com

CONTACTO

GENENTECH

Compañía de biotecnología para el desarrollo, manufactura y comercialización de una nueva generación de terapéuticos humanoscreados mediante ingeniería genética.

DESCRIPCIÓN

Rituxan® (Rituximab)Herceptin® (Trastuzumab)Raptiva® (Efalizumab)Xolair® (Omalizumab)Avastin® (Bevacizumab)Lucentis®(Ranibizumab)


Copromoción del medicamento Rituxan® para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin, junto con Biogen Idec en USA. Colaboración para la validación delHerceptin®, Raptiva®, Xolair® y Avastin® con PDL BioPharma Inc. para eltratamiento del cáncer de mama, psoriasis, asma moderada/persistente enadultos y adolescentes y cáncer metastático de colon o recto,respectivamente. Acuerdo de comercialización con Roche Farma para elAvastin®. Colaboración en el desarrollo de Xolair® y Lucentis® con NovartisFarmacéutica.

SERVICIOSY ACUERDOS

Genentech, Inc.1 DNA Way. South San Francisco, CA 94080-4990. USA.Phone: (650) 225-1000http://www.gene.com

CONTACTO


http://www.gene.com

66


ABBOTT LABORATORIES, S.A.

Empresa farmacéutica dedicada a la investigación, desarrollo e innovación alservicio de la salud de las personas. Las áreas terapéuticas que abarca son:anestesia, antiinfecciosos, incluyendo antivirales (VIH), cardiovascular, dolor,inmunología, fertilización in vitro, dispositivos vasculares, metabolismo,nefrología, nutrición, pediatría y urología. Poseen una división paradesarrollo y comercialización de diversas tecnologías al servicio de loshospitales y otros centros de investigación.

DESCRIPCIÓN

Synagis® (Palivizumab)Humira® (Adalimumab)


Investigación y marketing de productos terapéuticos, dentro del campo delos anticuerpos terapéuticos monoclonales, para combatir la infección infantilpor SRV (Synagis®) y para artritis reumatoide, psoriásica y espondilitisanquilosante y tratamiento de la enfermedad de Crohn (Humira®).

SERVICIOS

Acuerdo de comercialización del producto Synagis® con la compañíaMedImmune.

COLABORACIONES

Abbott Laboratories S.A.Avda Burgos, 91. 28050 MadridTel.: 913 37 52 00www.abbott.es

CONTACTO

MEDIMMUNE

Compañía dedicada al desarrollo de productos innovadores en salud humanadentro del campo de la biotecnología. Opera dentro del desarrollo ymarketing de productos para oncología, inmunología, pediatría y en elámbito hospitalario.

DESCRIPCIÓN

Synagis® (Palivizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Investigación y marketing de productos terapéuticos en las áreas deenfermedades infecciosas, cáncer y enfermedades inflamatorias.Comercialización del anticuerpo Synagis® para combatir la infección infantilpor SRV.

SERVICIOS

Comercialización del medicamento Synagis en USA debido a acuerdo conAbbott Laboratories.

COLABORACIONES

MedImmune, Inc. One MedImmune WayGaithersburg, MD 20878(301) 398-0000. USA.http://www.medimmune.com

CONTACTO

www.abbott.es


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NOVARTIS FARMACÉUTICA S.A.

Laboratorio farmacéutico con el propósito de descubrir, desarrollar ycomercializar productos innovadores para aliviar enfermedades y mejorar lacalidad de vida de las personas. Organizados en tres divisiones: NovartisPharmaceuticals, Novartis Consumer Health y Novartis Generics.

DESCRIPCIÓN

Simulect® (Basiliximab)Xolair® (Omalizumab)Lucentis® (Ranibizumab)


Ofrece productos, investigación y desarrollo en los campos terapéuticos:medicina general, oncología, enfermedades infecciosas, trasplantes einmunología, oftalmología (Novartis Pharmaceuticals), OTC, MedicalNutrition, Ciba Vision y Sanidad Animal (Novartis Consumer Health) yfabricación de medicamentos genéricos (Novartis Generics).

SERVICIOS

Colaboración en el desarrollo de Xolair® y Lucentis® con Genentech.COLABORACIONES

Novartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764,08013 Barcelonawww.novartis.es

CONTACTO

SCHERING-PLOUGH

Empresa farmacéutica para el desarrollo y marketing de medicamentos yservicios para las personas a lo largo de todo el mundo. Trabajo en áreasterapéuticas como: alergia y respiratorio, salud animal, infecciones, artritis einmunología, terapia de cáncer, colesterol y cardiovascular, disfunción eréctil,nutrición, hepatitis, dermatología y cuidados solares.

DESCRIPCIÓN

Remicade® (infliximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Dentro del área terapéutica de la inmunología, realizan el marketing fuera deUSA para Remicade®, anticuerpo indicado para el tratamiento de laenfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica yartritis reumatoide.

SERVICIOS

SCHERING-PLOUGHCantabria, 2, 3ª planta. Edificio AMURA28108 Alcobendas. MadridTel.: 915 67 30 00.www.sch-plough.com

CONTACTO

www.novartis.es

www.sch-plough.com

68


SERONO

Compañía de biotecnología para el desarrollo y comercialización de productos para esclerosis múltiple, infertilidad, dermatología y crecimientoy metabolismo. En desarrollo productos para oncología, autoinmunidad,inflamación, neurología...

DESCRIPCIÓN

Raptiva® (Efalizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Acuerdos de licencia con Genentech para el desarrollo y comercialización delproducto Raptiva® fuera de USA y Japón.Acuerdos de colaboración, desarrollo y comercialización de medicamentoscon diferentes empresas de biotecnología y farmacéuticas.

SERVICIOSY ACUERDOS

SERONO ESPAÑA, S.A.María de Molina, 40, 2º. 28006 MadridTel.: 917 45 44 00Fax: 917 45 44 44Línea de información Serono: 900 20 04 00Unidad de farmacovigilancia: 917 45 44 72www.serono.com

CONTACTO

IMCLONE SYSTEMS INCORPORATED

Compañía dedicada al desarrollo y comercialización de nuevos productosterapéuticos en el campo de la oncología.

DESCRIPCIÓN

Erbitux® (Cetuximab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa decooperación para investigación sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab(C225).Acuerdo de desarrollo y marketing para Erbitux®, con Bristol-Myers Squibb.

SERVICIOSY ACUERDOS

ImClone Systems Incorporated180 Varick StreetNew York, New York 10014. USATel.: 212.645.1405Fax: 212.645.2054http://www.imclone.com

CONTACTO

www.serono.com

http://www.imclone.com

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BRISTOL-MYERS SQUIBB

Empresa farmacéutica que desarrolla medicamentos enmarcados en lasdivisiones de farmacia, productos médico-sanitarios, productos nutricionalesy productos de radiodiagnóstico e imagen.

DESCRIPCIÓN


La división farmacéutica desarrolla y comercializa productos en las áreasterapéuticas de oncología, antivirales, cardiovascular, dolor y sistemanervioso central. También ofrecen en el mercado hospitalario productos deoncología, virología y analgésicos inyectables.

SERVICIOS

Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperación para investigación sobre el anticuerpomonoclonal cetuximab (C225).Erbitux® se desarrolla y comercializa en acuerdo con ImClone Systems.

COLABORACIONES

BRISTOL-MYERS SQUIBBAlmansa, 101. 28040 MadridTel.: 914 56 53 00Fax: 914 56 53 98www.bms.es

CONTACTO

WYETH-FARMA, S.A.

Compañía farmacéutica dedicada a la investigación y desarrollo de fármacos.DESCRIPCIÓN

Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Producción y suministro de materias primas y productos farmacéuticos para neurociencias, vacunas, salud de la mujer, antibióticos hospitalarios,onco-hematología, hemofilia, trasplantes y reumatología-inmunología.

SERVICIOS

Desarrollo de Mylotarg® para el tratamiento de leucemia mieloide, en colaboración con UCB.Investigación de nuevos anticuerpos terapéuticos con Elan para tratamientode enfermedad de Alzheimer.

COLABORACIONES

WYETH-FARMA, S.A.Ctra. Madrid-Burgos, km 23. 28700 San Sebastián de los Reyes. Madridwww.wyeth.es

CONTACTO

www.bms.es

www.wyeth.es

70


UCB

Compañía biofarmacéutica para la búsqueda, desarrollo y comercializaciónde productos biotecnológicos y farmacéuticos innovadores. Operan dentro delos campos del sistema nervioso central, alergia y aparato respiratorio,sistema inmune e inflamación y oncología.

DESCRIPCIÓN

Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Desarrollo y comercialización de productos biofarmacéuticos, entre ellosanticuerpos monoclonales. Desarrollo de tecnologías de PEGilación defragmentos de anticuerpos y nuevas toxinas conjugadas como CalichDMH.

SERVICIOS

Desarrollo de Mylotarg® para el tratamiento de la leucemia mieloide agudaen colaboración con WYETH-FARMA, S.A. Colaboraciones con diferentes empresas del sector para nuevos anticuerposen desarrollo, como ImClone para el desarrollo y comercialización delanticuerpo CDP-791, Immunomedics para epratuzumab, y Millennium parainvestigación, desarrollo y comercialización de nuevos anticuerposterapéuticos.

COLABORACIONES

UCB PHARMA, S.A.Avda. de Barcelona, 239. 08750 Molins de Rei. BarcelonaTel.: 936 80 34 00Fax: 936 80 34 10www.ucb-pharma.com

CONTACTO

GLAXOSMITHKLINE

Compañía farmacéutica basada en la investigación y el cuidado de la salud.DESCRIPCIÓN

Bexxar® (Tositumomab-I131)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Desarrollo y comercialización de medicamentos para infecciones, depresión,dermatología, cardiología, asma y cáncer. También, dentro del área delcuidado de la salud, poseen productos como analgésicos, vitaminas,cuidados oftalmológicos y tratamiento antitabaco. Desarrollo ycomercialización a nivel mundial de vacunas para hepatitis A y B, difteria,tétanos, sarampión, rubéola, polio, meningitis… desde su división“GlaxoSmithKline Biologicals”.Desarrollo y comercialización de Bexxar® para tratamiento de linfomas no-Hodgkin.

SERVICIOS

GLAXOSMITHKLINE, S.A.Parque Tecnológico de Madrid. Severo Ochoa, 228760 Tres Cantos. MadridTel.: 918 07 03 01Fax: 918 07 03 10Consulta científica: 902 20 27 00www.gsk.com

CONTACTO

www.ucb-pharma.com

www.gsk.com

71


MILLENNIUM

Compañía biofarmacéutica dedicada a la investigación y desarrollo demoléculas terapéuticas para la oncología y las enfermedades inflamatorias(artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, asma...).

DESCRIPCIÓN

Campath® (Alemtuzumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

El desarrollo de su investigación se basa en una plataforma tecnológica queincluye técnicas moleculares básicas, microarrays, proteómica,bioinformática, química y análisis computacional ADMET, entre otros. Para eltratamiento de la oncología, trabajan en las áreas de la inhibición deproteosoma, control de kinasas y anticuerpos terapéuticos.

SERVICIOS

Colaboración con Genzyme Corporate para el desarrollo del anticuerpoalemtuzumab.Alianza con Schering AG y Berlex Laboratories para la distribución deCampath®.

COLABORACIONES

MillenniumCorporate Headquarters40 Landsdowne StreetCambridge, MA 02139. UK.Phone: 617-679-7000www.mlnm.com

CONTACTO

GENZYME CORPORATE

Compañía biotecnológica para el desarrollo y comercialización de productos yservicios dentro de los campos de la cirugía, el diagnóstico, la oncología y lafarmacia.

DESCRIPCIÓN


La división Genzyme Oncology ofrece investigación y comercialización deproductos para el tratamiento de algunos tipos de cáncer como el depróstata, melanoma, hígado, leucemia linfoide aguda pediátrica, leucemialinfode crónica de células B, leucemia mieloide aguda humana... Produccióndel fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemia linfode crónica decélulas B.

SERVICIOS

Colaboración con Millenium para el desarrollo del anticuerpo Alemtuzumab.COLABORACIONES

Genzyme Corporation500 Kendall StreetCambridge, MA 02142Tel.: 617 252 7500Fax: 617 252 7600http://www.genzyme.com/

CONTACTO

www.mlnm.com

http://www.genzyme.com/

72


BERLEX LABORATORIES

Empresa farmacéutica para el cuidado y mejora de la salud de las personas.Investigación en el futuro de la medicina mediante el desarrollo de nuevosfármacos. Trabajo con instituciones académicas americanas, científicosespecializados en el campo de la biotecnología y colaboran con otrasempresas farmacéuticas. Es una afiliada de Schering AG Germany.

DESCRIPCIÓN


Ofrecen productos y servicios dentro de los siguentes ámbitos: cáncer, diagnóstico, enfermedad de Crohn, neurología y salud para la mujer.Distribución del fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemialinfode crónica de células B.

SERVICIOS

Berlex LaboratoriesCorporate Headquarters6 West Belt RoadWayne, NJ 07470-6806973-694-4100. USA.www.berlex.com

CONTACTO

SCHERING AG ALEMANIA

Compañía farmacéutica dedicada a la investigación y fabricación de productos farmacéuticos. Las principales áreas en las que incide su actividad son: control de fertilidad y terapia hormonal, diagnósticos y radiofármacos, terapéutica y dermatología.

DESCRIPCIÓN

Campath® (Alemtuzumab)Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)


Distribución del fármaco Campath® para el tratamiento de la leucemialinfode crónica de células B, al que denominan Mabcampath.Fabricación y comercialización de Zevalin® para el tratamiento de linfomasno-Hodgkin.

SERVICIOS

SCHERING ESPAÑA CONCESIONARIA DE SCHERING AG ALEMANIAMéndez Alvaro, 55. 28045 MadridTel.: 915 06 93 50www.schering.es

CONTACTO

www.berlex.com

www.schering.es

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ELAN CORPORATION

Compañía biotecnológica dedicada al descubrimiento, desarrollo,manufactura y marketing de terapias avanzadas en le campo de laneurología, enfermedades autoinmunes y dolor.

DESCRIPCIÓN

Tysabri® (natalizumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Desarrollo y comercialización de fármacos para tratamiento de enfermedadescomo el Alzheimer, enfermedad de Crohn, Parkinson, enfermedadesinfecciosas... y entre ellos anticuerpos monoclonales como el reciénincorporado al mercado Tysabri® para el tratamiento de esclerosis múltiple.

SERVICIOS

Comercialización de Tysabri® junto con Biogen Idec.Investigación de nuevos anticuerpos terapéuticos con Wyeth paratratamiento de enfermedad de Alzheimer.

COLABORACIONES

Elan Corporation plc,Treasury Building,Lower Grand Canal Street,Dublin 2, Ireland.Phone: +353-1-709-4000800-252-3526Fax: +353-1-709-4700http://www.elan.com

CONTACTO

AMGEN

Empresa basada en el desarrollo de productos terapéuticos para la saludhumana, dentro del sector de la biotecnología. Las principales áreas deinterés son la oncología, la hematología, la nefrología, las enfermedadesinflamatorias, la neurociencia y el metabolismo.

DESCRIPCIÓN

VectibixTM (panitumumab)ANTICUERPOSTERAPÉUTICOS

Desarrollo y comercialización de productos biotecnológicos terapéuticos yuna amplia gama de moléculas en investigación clínica o en fase avanzadade investigación preclínica.

SERVICIOS

Acuerdos mutuos de colaboración con otras empresas del sector en licenciassobre varias patentes para la fabricación y el uso de anticuerpos, así como latecnología relacionada con estos.

COLABORACIONES

Amgen, S.A.World Trade Center BarcelonaMoll de Barcelona, s/nEdifici Sud, 8a planta08039 Barcelona, Españahttp://www.amgen.es

CONTACTO

http://www.elan.com

http://www.amgen.es

74


MERCK

El Grupo Merck opera en la actualidad en los sectores de productosfarmacéuticos y químicos. Dichos sectores se encuentran organizados endiferentes divisiones. En el sector Farma, actúan dentro de los campos de laoncología, cardiovascular, metabolismo, digestivo, osteoporosis, procesosinfecciosos (División medicamentos originales), sistema nervioso central,cardiovascular, antihistamínicos, aparato digestivo, antibióticos,antifúngicos... (División Genéricos), vitaminas, minerales, suplementosdietéticos, antigripales y dermocosmética (División Consumer Health Care).

DESCRIPCIÓN


Dentro del campo de la oncología, Merck opera en cuatro plataformastecnológicas terapéuticas (anticuerpos monoclonales, vacunas contra elcáncer, inmunocitocinas e inhibidores de la angiogénesis) y para eltratamiento del cáncer colorrectal y de cabeza y cuello. En el sector químicotambién destaca por sus productos en los ámbitos de los cristales líquidos,los pigmentos industriales y en productos y servicios para la cadena deprocesos en el desarrollo de medicamentos de la industria farmacéutica yreactivos y kits de tests para las industrias farmacéuticas, químicas yalimenticias así como para análisis del medio ambiente.

SERVICIOS

Merck, ImClone Systems Inc. y Bristol-Myers Squibb poseen un programa de cooperación para investigación sobre el anticuerpo monoclonal cetuximab (C225).

COLABORACIONES

MERCK FARMA Y QUÍMICA, S.A.Polígono Merck08100 Mollet del Valles. BarcelonaTel.: 935 65 55 00www.merck.es

CONTACTO

www.merck.es

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Anexo III. Principales empresas implicadas en la búsqueda y desarrollo de Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos

Compañía biofarmacéutica dedicada al descubrimiento y desarrollo deterapias para enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedadesautoinmunes, dentro del ámbito hospitalario, mediante el desarrollo detecnologías de humanización de anticuerpos.

DESCRIPCIÓN

Investigación y marketing de terapéuticos entre ellos anticuerposmonoclonales humanizados. Basándose en la tecnología de humanización deanticuerpos monoclonales como plataforma de validación comercial,actualmente hay siete productos en el mercado que utilizan esta tecnología[Herceptin®, Xolair®, Raptiva® y Avastin® (Genentech, Inc.), Zenapax®(Roche), Synagis® (MedImmune, Inc.) y Mylotarg® (Wyeth)] y más decuarenta en estado de desarrollo.

SERVICIOS

Daclizumab (Roche Farma) se está desarrollando también para esclerosismúltiple y artritis reumatoide junto con Biogen indec.

COLABORACIONES

PDL BioPharma, Inc.34801 Campus DriveFremont, CA 94555Tel.: 510-574-1400Fax: 510-574-1500. USAhttp://www.pdl.com

CONTACTO

PDL BIOPHARMA, INC.

Compañía biofarmacéutica que desarrolla y produce anticuerpos y proteínasen estudios preclínicos y clínicos, para el tratamiento de enfermedades comoSIDA, cáncer, algunas enfermedades infecciosas y de carácter autoinmune.En los últimos años persiguen el objetivo de comercializar los productos quedesarrollan.

DESCRIPCIÓN

Descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos basados en la producciónde proteínas y, sobre todo, anticuerpos terapéuticos.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas para el desarrollo y producción deanticuerpos monoclonales. Entre ellas GlaxoSmithKline, Cambridge AntibodyTechnology, Abgenix, Inc. (actualmente comprada por AMGEN), Dyax Corp. y Medarex, Inc.

COLABORACIONES

Human Genome Sciences14200 Shady Grove RoadRockville, MD 20850. USA.Phone: (301) 309-8504Fax: (301) 309-8512http://www.hgsi.com

CONTACTO

HUMAN GENOME SCIENCES

http://www.pdl.com

http://www.hgsi.com

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Empresa del sector biotecnológico que desarrolla la producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos para cáncer y enfermedades autoinmunes.

DESCRIPCIÓN

Producción de anticuerpos monoclonales elaborados mediante técnicas deingeniería genética y anticuerpos conjugados para el campo de la Oncología.También ofrecen su propia tecnología de producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos conjugados, denominada “ADC Technology”. Asímismo, desarrollan compuestos citotóxicos para la conjugación con losanticuerpos como la auristatina.

SERVICIOS

Colaboraciones con diversas empresas del sector como Genentech, CuraGen,Bayer, MedImmune, PDL BioPharma y Progenics para el desarrollo deanticuerpos conjugados. Poseen acuerdo de co-desarrollo con Celera paradesarrollo y descubrimiento de nuevos terapéuticos basados en anticuerposmonoclonales, y en acuerdos de licencia con Bristol-Myers Squibb, ICOSCorporation y PDL BioPharma.

COLABORACIONES

Seattle Genetics, Inc.21823 - 30th Drive S.E.Bothell, WA 98021Telephone: (425) 527-4000Fax: (425) 527-4001http://www.seattlegenetics.com

CONTACTO

SEATTLE GENETICS

Compañía química y biotecnológica que ofrece su avanzada tecnología desíntesis química, fermentación microbiológica, cultivos celulares mamíferos ypéptidos y nucleótidos, dando soporte a la producción de diferentesproductos biotecnológicos y químicos, entre ellos, anticuerpos monoclonalesterapéuticos.

DESCRIPCIÓN

Ofrece servicios relacionados con la búsqueda, desarrollo y producción decompuestos químicos y bioterapéuticos, a través de sus tres plataformas:mamífera, microbiológica y química.

SERVICIOS

Colaboración con diversas empresas del sector biotecnológico, en particularposee alianza con UCB para el desarrollo de los fragmentos de anticuerposPEGilados.

COLABORACIONES

Lonza Group LtdMuenchensteinerstrasse 38CH-4002 BaselSwitzerlandTel.: +41 61 316 81 11Fax: +41 61 316 91 11http://www.lonza.com

Lonza SA BarcelonaVia Augusta nº 18, 2ª Pta, izda 08006 BarcelonaTel.: 93 238 54 60 Fax: 93 416 02 28

CONTACTO

LONZA

http://www.seattlegenetics.com

http://www.lonza.com

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Compañía biofarmacéutica comprometida con el desarrollo de anticuerposmonoclonales terapéuticos con el propósito de mejorar la vida de pacientesafectados por diferentes enfermedades. Desde junio de 2006 pertenece algrupo de empresas AstraZeneca.

DESCRIPCIÓN

Aislamiento y licencia de anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos encolaboración con diferentes empresas y laboratorios farmacéuticos. Son propietarios de las tecnologías de producción de anticuerposmonoclonales terapéuticos Fago Display (Phage Display) y Ribosoma Display(Ribosome Display). Poseen bibliotecas de genes de anticuerpos que contienen aproximadamentecien billones de anticuerpos diferentes. Responsables del aislamiento ylicencia del primer anticuerpo monoclonal terapéutico humano Humira®,comercializado por parte de Abbott Laboratories.

SERVICIOS

Colaboración y alianza con las compañías: Abbott Laboratories, Affimed Tx,Amgen Inc, AstraZeneca, BioInvent, Chugai Pharmaceutical, Crucell, Dyax,Enzon, Genzyme, Human Genome Sciences Inc, Merck And Co Inc,Micromet, Morphosys, NovImmune SA, Pfizer Inc, Symphogen, WyethResearch, Xoma Ltd y Zenyth Therapeutics.

COLABORACIONES

Cambridge Antibody TechnologyMilstein Building, Granta Park, Cambridge, CB21 6GH, UKTel.: +44 (0)1223 471 471Fax: +44 (0)1223 471 472http://www.cambridgeantibody.com/home

CONTACTO

CAMBRIDGE ANTIBODY TECHNOLOGY

Compañía biotecnológica que crea y desarrolla anticuerpos humanosterapéuticos.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de anticuerpos terapéuticos humanos de gran afinidad mediantela tecnología HuMAb-Mouse® (licenciada por Medarex, Inc) y fragmentos deanticuerpos mediante UniBody.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas del sector como: ACE BioSciences,Amgen Inc., Bionomics Limited, DeCODE genetics, Ganymed PharmaceuticalsAG, Medarex, Paradigm Therapeutics Ltd., Roche, Sanquin Blood SupplyFoundation, Scancell, Ltd. y Serono.

COLABORACIONES

GenmabToldbodgade 33 1253 Copenhagen K DenmarkTelephone: + 45 7020 2728 Fax: + 45 7020 2729http://www.genmab.com/

CONTACTO

GENMAB

http://www.cambridgeantibody.com/home

http://www.genmab.com/

78


Empresa biofarmacéutica que descubre y desarrolla anticuerpos humanosterapéuticos para el tratamiento de enfermedades como cáncer,autoinmunidad, infecciones e inflamación. Posee un gran potencial para sucomercialización.

DESCRIPCIÓN

Generación de anticuerpos monoclonales terapéuticos humanos tanto propioscomo para sus colaboradores, mediante su tecnología UltiMAb®.

SERVICIOS

Colaboración con diversas empresas del sector para el desarrollo ycomercialización de terapéuticos, y en algunos casos, para el empleo de suprocedimiento de producción de anticuerpos monoclonales UltiMAb®: AbbottLaboratories, Amgen, Centocor, Eli Lilly, MedImmune, Novartis, NovoNordisk, Pfizer y Schering Plough Corporation.

COLABORACIONES

Corporate Office707 State RoadPrinceton, NJ 08540-1437, USA.Tel.: 609-430-2880Fax: 609-430-2850Email: [email protected]://www.medarex.com/index_flash.htm

CONTACTO

MEDAREX

Compañía biotecnológica dedicada al descubrimiento, desarrollo ycomercialización de productos inmunoterapéuticos.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo y estudio de anticuerpos monoclonales para el tratamiento deenfermedades como cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciosas.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas del sector biotecnológico comoMedarex, y con universidades como Rockefeller University.

COLABORACIONES

Celldex en Europa:23 Cambridge Science ParkCambridgeCB4 0EYUKEmail:[email protected]://www.celldextherapeutics.com

CONTACTO

CELLDEX

http://www.medarex.com/index_flash.htm

http://www.celldextherapeutics.com

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Empresa biotecnológica dedicada al desarrollo de productos biotecnológicosdentro del campo de la bioseguridad.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de productos biológicos y químicos para la bioseguridad, entreellos, anticuerpos monoclonales para el tratamiento del ántrax.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas de bioseguridad así como otro tipo deentidades implicadas en la bioseguridad.

COLABORACIONES

PharmAthene, Inc.175 Admiral Cochrane DriveSuite #101Annapolis, Maryland 21401Phone: 410.571.8920Fax: 410.571.8927Email: [email protected]://www.pharmathene.com/

CONTACTO

PHARMATHENE

Compañía biotecnológica dedicada a la búsqueda, desarrollo ycomercialización de productos farmacéuticos. Para el tratamiento deenfermedades como anemia, fibrosis y cáncer entre otras.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de fármacos que incluyen anticuerposmonoclonales terapéuticos para el tratamiento de diversos tipos de fibrosis.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con otras empresas del sector biotecnológico como Medarex.

COLABORACIONES

FibroGen, Inc.225 Gateway Blvd.South San Francisco, CA 94080USAPhone: 650-866-7200Fax: 650-866-7201http://www.fibrogen.com

CONTACTO

FIBROGEN

http://www.pharmathene.com/

http://www.fibrogen.com

80


Empresa farmacéutica que desarrolla nuevos fármacos para el tratamientode enfermedades autoinmunes, inflamación y el tratamiento del rechazo en los transplantes de órganos.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo e investigación de terapéuticos basados en anticuerposmonoclonales humanos.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con empresas del sector como CAT, Lonza,Medarex, Serono y diversas universidades y hospitales.

COLABORACIONES

NovImmune SA64 avenue de la Roseraie1211 Geneva 4SwitzerlandTel.: +41 22 839 71 41Fax: +41 22 593 5105http://www.novimmune.com

CONTACTO

NOVIMMUNE

Compañía farmacéutica emergente para el desarrollo de anticuerpos yvacunas en el tratamiento de infecciones causadas por hongos y bacterias.

DESCRIPCIÓN

Descubrimiento, desarrollo y licencia de anticuerpos, entre otros productos,así como identificación de nuevas dianas terapéuticas.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con empresas e instituciones implicadas en eldesarrollo e investigación de vacunas y anticuerpos terapéuticos comoAERAS, Crucell, Genmab, Nordic Vaccine y NMRC.

COLABORACIONES

ACE BioSciences A/SUnsbjergvej 2aDK-5220 Odense SØTel.: +45 6565 2121Fax: +45 6565 [email protected]

CONTACTO

ACE BIOSCIENCES

http://www.novimmune.com

www.acebiosciences.com

81


Empresa biotecnológica basada en el desarrollo e investigación de nuevostratamientos para enfermedades autoinmunes, cáncer y patologías delsistema nervioso.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo e investigación de nuevos fármacos así como identificación de nuevas dianas implicadas en el proceso de angiogénesis para el desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos.

SERVICIOS

Colaboración con empresas del sector como GenMab, para el uso de dianasde angiogénesis en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos.

COLABORACIONES

Bionomics Limited31 Dalgleish StreetThebarton SA 5031AustraliaTel.: +618 8354 6100Fax: +618 8354 6199http://www.bionomics.com.au

CONTACTO

BIONOMICS LIMITED

Compañía biofarmacéutica dedicada a la aplicación de los descubrimientosdel genoma humano para el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos enel tratamiento y diagnósitco de diferentes enfermedades.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo e identificación de dianas terapéuticas para el desarrollo deanticuerpos terapéuticos.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab para eldesarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos contra las dianasidentificadas.

COLABORACIONES

deCODE genetics Sturlugata 8 IS-101 Reykjavik Iceland Tel.: +354 570 1900 Fax: +354 570 1903E-mail: [email protected]://www.decode.com

CONTACTO

DECODE GENETICS

http://www.bionomics.com.au

http://www.decode.com

82


Empresa que desarrolla anticuerpos monoclonales para el tratamiento decáncer, en concreto de tumores sólidos. Poseen como meta el llegar acomercializar sus propios productos.

DESCRIPCIÓN

Identificación de nuevas dianas exclusivas de tumores sólidos, y desarrollode anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos hacia ellas.

SERVICIOS

Colaboración con diferentes empresas del sector, entre ellas Genmab.COLABORACIONES

GANYMED Pharmaceuticals AGFreiligrathstrasse 12D-55131 MainzGermanyPhone: + 49 (0)6131 / 1440 - 100Fax: + 49 (0)6131 / 1440 - [email protected]://www.ganymed-pharmaceuticals.de

CONTACTO

GANYMED PHARMACEUTICALS AG

Compañía biotecnológica basada en el desarrollo de fármacos e identificaciónde dianas.

DESCRIPCIÓN

Investigación, desarrollo y validación de dianas terapéuticas implicadas enprocesos oncológicos.

SERVICIOS

Acuerdos con diferentes empresas del sector como Ortho-McNeilPharmaceuticals (J&J) y Genmab para el desarrollo de anticuerposmonoclonales terapéuticos.

COLABORACIONES

Paradigm Therapeutics418 Cambridge Science Park,Cambridge, UKhttp://www.paradigm-therapeutics.co.uk

CONTACTO

PARADIGM THERAPEUTICS

http://www.ganymed-pharmaceuticals.de

http://www.paradigm-therapeutics.co.uk

83


Empresa dedicada al descubrimiento y desarrollo de productos queintervengan en el sistema inmune, para el tratamiento contra el cáncer.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos para tratamiento contrael cáncer y vacunas.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración para el desarrollo de anticuerpos monoclonales con Genmab.

COLABORACIONES

Scancell LimitedBioCityPennyfoot StreetNottingham, NG1 1GF, UKTelephone: 0115 912 4311Fax: 0115 912 4317http://www.scancell.co.uk

CONTACTO

SCANCELL, LTD

Empresa que desarrolla vacunas y anticuerpos para el tratamiento deenfermedades infecciosas.

DESCRIPCIÓN

Producción de anticuerpos monoclonales humanos.SERVICIOS

Acuerdos de colaboración para el desarrollo de sus productos con empresascomo Merk, DSM, Novartis y ACE BioSciences.

COLABORACIONES

Archimedesweg 42333 CN LeidenThe NetherlandsTel.: +31(0) 71 5248701Fax: +31(0) 71 5248702http://www.crucell.com

CONTACTO

CRUCELL

http://www.scancell.co.uk

http://www.crucell.com

84


Empresa biotecnológica que investiga, desarrolla y comercializa productosbiofarmacéuticos innovadores terapéuticos, entre ellos, anticuerposmonoclonales.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales aplicados a oncologíae inflamación, mediante la generación de librerías de fagos que ofrece latecnología Phage Display, así como identificación de dianas terapéuticas.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con empresas del sector como: AstraZeneca parala identificación de dianas terapéuticas en enfermedades del sistemanervioso, Baxter para el desarrollo de anticuerpos en el tratamiento deenfermedades infecciosas, y Biogen Idec, entre otros.

COLABORACIONES

Dyax Corp.Corporate Headquarters300 Technology SquareCambridge, MA 02139Tel.: 617 225-2500Fax: 617 225-2501 http://www.dyax.com

CONTACTO

DYAX CORP.

Empresa de diagnóstico molecular basada en la identificación de dianasterapéuticas y fármacos para el tratamiento y diagnóstico de enfermedadesautoinmunes, cardiovasculares y cáncer.

DESCRIPCIÓN

Plataformas de diagnóstico e identificación de dianas terapéuticas paradesarrollo de anticuerpos monoclonales en colaboración con diferentesempresas del sector farmacéutico y biotecnológico.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con diferentes empresas farmacéuticas comoMerck y Abbott.

COLABORACIONES

Celera Genomics Rockville45 West Gude DriveRockville, MD 20850USA.Phone: (240) 453-3000http://www.celera.com

CONTACTO

CELERA

http://www.dyax.com

http://www.celera.com

85


Compañía biotecnológica basada en el descubrimiento y desarrollo deproductos farmacéuticos con gran potencial de mercado, para el tratamientode diversas enfermedades.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de dianas terapéuticas para el desarrollo deanticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer, enfermedadesinflamatorias, pulmonares, infecciosas y cardiovasculares.

SERVICIOS

Acuerdo de colaboración con Lilly.COLABORACIONES

ICOS Corporation22021 20th Avenue SEBothell, WA 98021Phone: 425.485.1900http://www.icos.com

CONTACTO

ICOS

Compañía biofarmacéutica dedicada al desarrollo de nuevos productosfarmacéuticos con el fin de mejorar la vida de los pacientes conenfermedades inflamatorias y cáncer.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de nuevos productos terapéuticos biotecnológicos,entre ellos anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerposmonoclonales.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con empresas del sector como Amgen para eldesarrollo de anticuerpos terapéuticos que reconozcan las dianasidentificadas por CuraGen. Alianza con Seattle Genetics para el empleo de la tecnología ADC deconjugados de anticuerpos.

COLABORACIONES

CuraGen Corporation322 East Main Street Branford, CT 06405Phone: (203)481 1104Toll free: (888) 436 6642http://www.curagen.com

CONTACTO

CURAGEN CORPORATION

http://www.icos.com

http://www.curagen.com

86


Empresa biotecnológica que desarrolla nuevas tecnologías para terapia ydiagnóstico basadas en la expresión de anticuerpos en bacterias. Perteneceal grupo Bionostra.

DESCRIPCIÓN

Acuerdo de colaboración del grupo Bionostra con Genetrix para el uso de lastecnologías que Microbionta posee.

COLABORACIONES

Ronda de Poniente, 4Tres Cantos28760 MadridEspañaTel.: +34 91 141 71 50Fax: +34 91 [email protected]://www.microbionta.com

CONTACTO

MICROBIONTA

Compañía del grupo Genetrix especializada en anticuerpos humanos ymoléculas derivadas de ellos.

DESCRIPCIÓN

Su actividad está centrada en la generación de nuevas moléculasterapéuticas basadas en anticuerpos, para el tratamiento de enfermedadesinfecciosas, degenerativas e inflamatorias.

SERVICIOS

Mantiene colaboraciones con instituciones tales como el CSIC (CBM, CNB), el INTA, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIIII), la Universidad de Navarra,universidades internacionales (Cambridge University) así como con otrascompañías biotecnologicas nacionales (Genetrix, BioAlma, Bionostra yDIGNA). Digna Biotech y Biotherapix, poseen un acuerdo para el desarrollo conjuntode dos nuevos agentes terapéuticos para la fibrosis pulmonar.

COLABORACIONES

Biotherapix SLUCalle Santiago Grisolía, 2Parque Tecnológico de Madrid (PTM)28760 - Tres CantosTel.: 91 804 92 64Fax: 91 804 92 63http://www.biotherapix.com/

CONTACTO

BIOTHERAPIX SLU

http://www.microbionta.com

http://www.biotherapix.com/

87


Compañía biotecnológica que desarrolla nuevos agentes terapéuticosbasados en anticuerpos monoclonales para el tratamiento de enfermedadescomo las de tipo autoinmune, cáncer o hematológicas.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de anticuerpos terapéuticos a través de su plataforma tecnológica“CoALT” (human Combinatorial Antibody Library Technology).

SERVICIOS

Alianza con Procter & Gamble Pharmaceuticals para desarrollo ycomercialización de productos.

COLABORACIONES

Alexion Pharmaceuticals, Inc. Mailing Address 352 Knotter Dr.Cheshire, CT 06410Telephone: (203) 272-ALXN (2596)Fax: (203) 271-8198 http://www.alexionpharm.com

CONTACTO

ALEXION PHARMACEUTICALS

Empresa biofarmacéutica que desarrolla fármacos terapéuticos contraagentes infecciosos.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de anticuerpos contra agentes infecciosos mediante su tecnología“HeteroPolymer (H.P.) antibody technologyTM”.

SERVICIOS

Reciente acuerdo de colaboración y licencia de uso de la tecnología H.P.TM

con la empresa Pfizer.COLABORACIONES

Elusys Therapeutics, Inc.P.O. Box 102 25 Riverside Drive Pine Brook NJ 07058USAGeneral Number: 973.808.0222Fax Number: 973.808.0322http://www.elusys.com

CONTACTO

ELUSYS THERAPEUTICS, INC.

http://www.alexionpharm.com

http://www.elusys.com

88


Compañía biofarmacéutica que desarrolla diferentes productos terapéuticospara el tratamiento de enfermedades como el cáncer.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de agentes terapéuticos incluidos anticuerposmonoclonales. Poseen tecnología de PEGilación para dichos terapéuticos. Asímismo poseen su propia tecnología de generación de anticuerposdenominada “ SCA technology” (single-chain antibody technology).

SERVICIOS

Alianza con empresas del sector como NÉCTAR®, Alexion pharma ySchering-Plough.

COLABORACIONES

Enzon Pharmaceuticals, Inc. Human Resources Department 685 Route 202/206 Bridgewater, NJ 08807USAhttp://www.enzon.com

CONTACTO

ENZON PHARMACEUTICALS

Compañía biofarmacéutica que desarrolla fármacos para el tratamiento de ladiabetes, infección, enfermedades autoinmunes y cáncer, principalmente.

DESCRIPCIÓN

Desarrollo de diferentes agentes terapéuticos incluidos anticuerpos yfragmentos de anticuerpos monoclonales y tecnología de PEGilación demoléculas.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración con diversas empresas del sector, entre ellas UCB,Enzon pharmaceuticals, Pfizer, Roche, Schering-Plough, Bayer, Bristol-MyersSquibb, Novartis y Amgen.

COLABORACIONES

150 Industrial Road San Carlos, CA 94070 USATel.: 650.631.3100 Fax: 650.631.3150 Email: [email protected]://www.nektar.com

CONTACTO

NEKTAR®

http://www.enzon.com

http://www.nektar.com

89


Compañía biofarmacéutica para el desarrollo e investigación de anticuerpos yotras moléculas, como agentes terapéuticos.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos ylicencia de los mismos.

SERVICIOS

Acuerdos de colaboración para el desarrollo y comercialización de susproductos con diversas empresas del sector como Novartis, Genetech,Aphton, Lexicon.

COLABORACIONES

XOMA2910 Seventh StreetBerkeley, CA 94710Phone: (510) 204-7200 Fax: (510) 644-2011http://www.xoma.com

CONTACTO

XOMA

Empresa “Spin off” de la Universidad de Zaragoza cuyo objeto es lainvestigación científica, creación, explotación y comercialización de productosfarmacológicos, biotecnológicos y similares, así como la elaboración demodelos de diagnóstico y tratamiento farmacológico.

DESCRIPCIÓN

Anticuerpos de gran afinidad y especificidad por la proteína amiloide beta,característica de la enfermedad de Alzheimer.

SERVICIOS

Araclon BiotechC/ Baltasar Gracián 1050005 ZaragozaTel.: +34 675 82 09 80Fax: +34 976 56 74 21e-mail: [email protected]://www.araclonbiotech.com

CONTACTO

ARACLON BIOTECH

Compañía biofarmacéutica para la investigación y desarrollo de Nanobodies®como novedosas proteínas terapéuticas derivadas de anticuerpos.

DESCRIPCIÓN

Investigación y desarrollo de Nanobodies® para otras empresas del sectormediante su “Nanobody® Platform”.

SERVICIOS

Ablynx nvTechnologiepark 49052 Ghent/Zwijnaarde, BelgiumVAT BE 0475 295 446 - RPR Gent E-mail: [email protected].: +32 (0)9 262 00 00Fax: +32 (0)9 262 00 01 http://www.ablynx.com

CONTACTO

ABLYNX

http://www.xoma.com

http://www.araclonbiotech.com

http://www.ablynx.com

90


Anexo IV. Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos en desarrollopor parte de las principales empresas del sector

Empresa

Anti-CD80 Linfoma de células Bno-Hodgking

Anticuerpo Tratamiento

II

Fase

Biogen Idec Anti-CD23 Leucemia linfocítica crónica II

Anti-Cripto mAb(Conjugado) Tumores sólidos P

M 200anti VLA5 Tumores sólidos IIBiogen Idec/

PDL BioPharma

Anti-BR3mAb Leucemia linfocítica crónica PBiogen Idec/Genentech

Humanizado Anti-CD20 Artritis reumatoide II

hMPV MAb Infección respiratoria pormetapneumovirus (hMPV) P

MedImmune

Anti-staph HP Mab Enfermedades infecciosas P

Siplizumab Linfomas de células T I

Anti-EphA2 Mab(Conjugado) Oncología P

Anti-EphA4 MAb Oncología P

Anti-EphB4 & EphrinB2Mabs Oncología P

Anti-CD19/20/22 Mabs Oncología P

Anti-ALK Mab Oncología P

Anti-IL-9 Mab Asma y enfermedades respiratorias I

Anti-IFNa Mab Enfermedades autoinmunes I

Anti-IFNaR MAb Enfermedades autoinmunes P

Anti-HMGB-1 MAb Artritis reumatoide P

Anti-CD19-CD20-CD22MAbs Enfermedades autoinmunes P

Anti-Chitinase Mab Enfermedades autoinmunes P

Adecatumumab Serono

Cáncer de próstata y de mamametastático I/II

NI-0401 anti-CD3 Enfermedad de Crohn I

91


ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS EN DESARROLLO POR PARTE DE LAS PRINCIPALES EMPRESAS DEL SECTOR

(continuación)

Empresa

HuMax-TAC Enfermedades autoinmunesRechazo en transplantes


P

Fase

Serono/Genmab

Serono/Genmab/Medarex

ImCloneSystems Inc

Zanolimumabanti CD-4Ë Linfoma de células T II/III

Flt-3 MAb Leucemia P

VEGFR-3 MAb Oncología P

VE-cadherin MAb Oncología P

FGFR MAb Oncología P

Ron MAb Oncología P

TRP-1 MAb Oncología P

PDGFRß MAb Oncología P

Neuropilin MAb Oncología P

Merck Matuzumab Oncología I

Wyeth Farma S.A. Bapineuzumab Alzheimer II

UCB/ImClone SystemsInc/NEKTAR®

CDP-791Anti GFR(fragmento PEGilado)

Cáncer de pulmón II

UCB/Wyeth

CMC-544anti CD22(Conjugado conCalichDMH)

Linfoma no-Hodgkin P

UCB Certolizumab anti TNF-alfa (fragmentoPEGilado)

Enfermedad de Crohn, artritis reumatoidey psoriaris II/III

UCB/Immunomedics Epratuzumab Lupus eritematoso sistémico III

Elan Corporation Tysabri® (natalizumab) Enfermedad de Crohn II/III

AAB-002 Alzheimer P

Elan Corporation/Wyeth

ACC-001(Inmunoconjugado) Enfermedades neurodegenerativas I

AAB-001 Alzheimer Ii

92



(continuación)

Empresa

CAT- 3888anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)

Leucemias


II

Fase

CAT

CAT-354anti IL13 Asma severa I

CAT-8015anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)

Leucemias P

CAT-5001anti CD22(Fragmento conjugadocon PE38)

Tumor de ovario y mesotelioma P

GC-1008anti TGF beta Fibrosis pulmonar idiopática ICAT/Genzyme

ABT- 874anti IL12

Psoriasis, enfermedad de Crohn yesclerosis múltiple I/IICAT/Abbott

LymphoStat-BTM

anti BLyS Artritis reumatoide y lupus eritematoso IICAT/HGS/GlaxoSmithKline

HGS-ETR2anti TRAIL-R2 Tumor sólido avanzado I

ABthraxTM Infección por Bacillus anthracis I

MYO-029anti GDF-8 Distrofia muscular I/IICAT/Wyeth

IMC-11F8anti EGFR Tumor sólido I

CAT/Dyax/ImClone

IMC-1121Banti VEGFR-2 Tumor sólido I

MT201anti Ep-CAM

Cáncer de próstata y de mamametastático IICAT/Micromet/

Serono

AMG 102anti HGF Oncología IAMGEN

HGS-ETR1anti TRAIL-R1

Linfomas, mielomas, cáncer de pulmón,colorrectal y tumor sólido avanzado I/II

CAT/HGS

93



(continuación)

Empresa

AMG 108anti IL1 Artritis reumatoide


II

Fase

AMGEN

AMG 317anti IL4 Asma I

AMG 479anti receptor factorcrecimiento similarinsulina I

Oncología I

AMG 655anti TR2 Oncología I

Denosumabanti RANKL

Oncología, artritis reumatoide y pérdidade hueso II/III

Panitumumabanti EGFR Cáncer de cabeza y cuello III

Sclerostin Abanti esclerostina Oncología PAMGEN/

UCB-Celltech

SGN-40anti CD40

Diversos tumores hematológicos, cáncerrenal y de mama I/II

Seattle Genetics

SGN-33antiCD33

Leucemia mieloide agudaDiversos síndromes mielodisplásicos I

SGN-30anti CD30 Diversos tumores hematológicos II

SGN-35anti CD30(Conjugado conAuristatina)

Diversos tumores hematológicos I

SGN-70anti CD70 Diversos tumores hematológicos P

SGN-75anti CD70(Conjugado conAuristatina)

Diversos tumores hematológicos P

HuMax-CD20TM

(ofatumumab) Genmab/Medarex

Linfoma no-HodgkinArtritis reumatoideLeucemia linfocítica crónica

II/III

HuMax-EGFrTM

(zalutumumab) Tumor de cabeza y cuello II/III

AMG 714anti IL15 Enfermedades inflamatorias IAMGEN/Genmab

94



(continuación)

Empresa

HuMax-CD38TM Mieloma múltiple


P

Fase

Genmab HuMax-ZP3TM Oncología P

HuMax-HepCTM Hepatitis C P

Roche 1 anti IGF-1R(R1507) Oncología PGenmab/Roche

MDX-60 anti CD30 Linfoma Hodgkin II

Medarex

MDX-70 anti PSMA Cáncer de próstata II

MDX-214 anti-EGFR/CD89 Oncología I/II

MDX-1100 anti IP10 Colitis ulcerosa I

MDX-1401 anti CD30 Lupus P

BMS-66513 Medarex/Bristol-Meyers Squibb

Oncología I

MDX-010 (ipilimumab)anti-CTLA4 Melanoma y otros tumores III

CNTO 148 (golimumab)anti-TNFalfa Inflamación III

CNTO 1275anti-IL12/IL23 Inflamación III

CNTO 95anti-receptor de integrina Oncología I/II

MDX-1307anti- receptor demanosa/hCGβ

Medarex/ Celldex

Medarex/Centocor

Oncología I

MDX-1303 (ValortimTM)anti- B. anthracis

Medarex/PharmAthene Infección por ántrax I

MEDI-545 (MDX-1103)anti-IFNa

Medarex/MedImmune

Lupus I

MDX-1333anti-IFNAR Lupus P

MDX-1106 (ONO-4538)anti-PD1

Medarex/OnoPharmaceutical Oncología I

HuMax-InflamTM Enfermedades autoinmunes I/IIGenmab/Medarex

95



(continuación)

Empresa

IMC-3G3 anti-PDGFRalfa Oncología


I

Fase

Medarex/ImClone Systems

NI-0401anti-CD3 Enfermedades autoinmunes IMedarex/

NovImmune

FG-3019anti-CTGF Fibrosis pulmonar idiopática IMedarex/

FibroGen

CDX-110 anti EGFRvIII Oncología I/II

Celldex

CDX-1401 Tumores sólidos P

CDX-2410 Infecciones virus papiloma humano (HPV) P

CDX-2101 Infección virus hepatitis B P

CDX-2401 Infección virus VIH P

CDX-S03 Diabetes P

NI-0501anti-interferon gamma Enfermedades autoinmunes PNovImmune

SC100anti EGFr Oncología P

SC101anti Lewisy/b Oncología P

SC104 Oncología P

SC103anti PALP Oncología P

Scancell

CR002 anti PDGF-D Enfermedades inflamatorias del riñón ICuraGen

CR012anti SLPI Oncología PCuraGen/Amgen

CR014-vcMMAEanti TIM-1(Conjugado con toxinavcMMAE)

Oncología P

CuraGen/Amgen/SeattleGenetics CR011-vcMMAE

anti GPMNB(Conjugado con toxinavcMMAE)

Melanoma metastático I

96



(continuación)

Empresa

PexelizumabAnti complemento C5(Fragmentohumanizado)

Infarto de miocardio


III

Fase

AlexionpharmaceuticalsEnzonpharmaceuticals

–(nanobody) Artritis reumatoide PAblynx/Wyeth

ALX-0081(nanobody)Anti Factor vonWillebrand (vWF)

Trombosis aguda IAblynx

XOMA 052 Enfermedades inflamatorias PXOMA

Anti-Gastrina Mab Cáncer gastrointestinal PXOMA/AphtonCorporation

HCD122Anti CD40(Humano)

Mieloma múltipleLeucemia crónica linfocítica IXOMA/Novartis

CIMZIATM

Anti TNF alfa(fragmento PEGilado)

Artritis reumatoideEnfermedad de Crohn III

Enzonpharmaceuticals/NEKTAR®/UCB

ETI-210 Linfoma no-Hodgkin P

Staph A HP - ETI-211Anti CR1 Infección por Staphylococcus aureus P

AnthimTM

DeImmunizedTM Antrax II

ElusysTherapeutics Inc.

Anti-CD200 Cáncer P

Eculizumab Transplante, enfermedades autoinmunes,asma y cáncer P

EculizumabAnti complemento C5(Anticuerpo humanizado)

PNH III

Alexionpharmaceuticals

Tabla 17. Anticuerpos monoclonales terapéuticos en desarrollo por parte de las principales empresas del sector.


CAT: Cambridge Antibody Technology; P: fase preclínica; PE38: exotoxina 38 de bacerias del género Pseudomonas;CalichDMH: N-acetil gamma1calicheamicina dimetil hidracida; HGS: Human Genome, Sciences.

97


Anexo V. Patentes y solicitudes de patente118 recientes en Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos

Nº Patente

A new modified adenovirus comprising acomposite fiber and a stabilized single-chain antibody; useful for preparing atransformed host cell and for inhibitingtumor cell growth in a subject.

VectorLogics(Birmingham, AL,USA)

Título Solicitante

11/9/2006

Fecha depublicación

WO2006119449

A method for treating a CD30 positivelymphoma comprising administering to apatient a monoclonal antibody that bindsCD30, and a synergistic amount of aglucocorticosteroid.

Medarex(Princeton, NJ,USA)

11/2/2006WO2006116246

A pharmaceutical combination forenhancing a vaccine’s effectiveness inanimals, comprising an immune response-triggering vaccine that stimulates theproduction of antibodies to a disease-causing agent, and an immunomodulatorcompound.

SciClonePharmaceuticals(San Mateo, CA,USA)

11/2/2006WO2006116053

The use of lymphotoxin beta receptoractivating agent, preferably a lymphotoxinbeta receptor antibody (anti LT-beta-R-AB),for preparing a pharmaceutical compositionfor the prevention and/or treatment ofobesity, obesity-associated diabetes (typeII), metabolic syndrome and/or otherobesity-related disorders.

PlutaRechtsanwalts(Munich)

11/2/2006WO2006114284

A new specific binding member, e.g.,antibody, which binds cathepsin S andinhibits its proteolytic activity; useful fortreating, e.g., neurodegenerative disorder,autoimmune disease, inflammatorycondition, angiogenesis or cancer.

Queen’s UniversityBelfast (Belfast) 10/19/2006WO

2006109045

A new hybridoma cell line producingamyloid-beta N3pE-42 antibody; useful forproducing monoclonal antibodies fortreating human neurodegenerativediseases, e.g., Alzheimer disease.

Kuda T, Saido T 10/17/2006US 7122374

A novel isolated specific binding memberthat recognizes an epitope on amyloid beta1-42; useful for diagnosing or treatingAlzheimer disease.

BiotherapixMolecularMedicines (Madrid)

10/5/2006WO2006103116

118 Las entradas de la forma WO 2006119449 corresponden al número de publicación de solicitudes de patente presentadasen las diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.

A new purified antibody that specificallybinds HIV-1 antigen having a molecularweight of 12,000 (p12) or 18,000 (p18);useful for the detection of HIV virusinfection in humans.

Pasteur Institute(Paris) 10/17/2006US 7122188

98


Nº Patente

A method for detecting human, human-chimeric, humanized antibody or itsfragment in a nonhuman, by applying orpreabsorbing a capture reagent, blockingthe nonspecific binding sites of thereagent, reacting the blocked reagent witha sample and detecting captured antibody.

Genentech (S. San Francisco,CA, USA)

Título Solicitante

7/13/2006,8/3/2006

Fecha depublicación

WO2006074076, US20060172357

A method for obtaining the antibody ofimmunoglobulin M for an animal, and amethod for detecting early infection byusing the antibody.

Chen F 4/19/2006CN 1760207

A new antibody or polypeptide that bindsto human BR3 extracellular domain andmethods relating to its purification andused in diagnosis and treating cancer andautoimmune disease.

Biogen Idec(Cambridge, MA,USA), Genentech(S. San Francisco,CA, USA)

7/13/2006WO2006073941

An antibody that specifically binds to anendothelial-derived gene (EG-1) encodedpeptide; useful for inhibiting angiogenesisand tumorigenesis.

Regents of theUniversitiy ofCalifornia(Oakland, CA,USA)

12/8/2005US20050271667

Enriching for nucleic acids encodingmultimeric antibodies having a biologicalfunction; comprises transfecting mammaliancells with polynucleotides containing alibrary of nucleic acids encoding multimericantibodies and a vector.

Amgen (ThousandOaks, CA, USA) 7/14/2005WO

200563817

An antibody directed specifically againstdes-Lys58-beta2-microglobulin or itsfragment, and capable of forming acomplex with des-Lys58-beta2-microglobulin present in a nonimmobilizedform, or present in solution.

Statens SerumInstitute(Copenhagen)

7/14/2005WO200563335

Treating or preventing a bone-related orcartilage-related disease, condition ordisorder, or modulating bone mineraldensity or bone strength in an individual,comprising administering an amount of anantibody or its fragment that specificallybinds a polypeptide comprising fullydefined 442–amino acid sequences.

Amgen (ThousandOaks, CA, USA) 7/14/2005WO

200563292

An agonist anti-trkC antibody comprising aheavy-chain complementarity determiningregion (CDR), and/or a light-chain CDR;useful for treating and/or preventingneuropathies including Taxol-induced,cisplatin-induced and pyridoxine-inducedsensory neuropathy.

Rinat Neuroscience(S. San Francisco,CA, USA)

7/14/2005WO200562955

PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS

(continuación)

Preventing and/or treating Type 1 diabetesmellitus in a prediabetic human subject orin a human subject suffering from thedisease, comprising administering anamount of an anti-CD52 antibody, that is,Campath-1H.

ILEX Products (SanAntonio, TX, USA) 7/14/2005WO

200562893

99


Nº Patente Título Solicitante Fecha depublicación

Treating diabetic retinopathy in a patientby administering an amount of an antibodyto gamma interferon and/or an amount ofan antibody to CD20; antibodies are alsouseful for treating hyperimmune reactions,including transplant rejection, autoimmunediseases of the eye and ocular disordersincidental or connected with autoimmunediseases.

AdvancedBiotherapy(Woodland Hills,CA, USA)

7/14/2005US20050152902

Treating autoimmune disease such asrheumatoid arthritis, psoriasis,inflammatory bowel disease, Crohndisease, ulcerative colitis, eczema, asthma,lupus, atherosclerosis and diabetes,comprising detecting CD20 or CD20-positive B cells in a sample from thepatient, and where CD20 or CD20-positiveB cells is detected in the sample,administering a CD20 antagonist orantibody to treat the autoimmune disease.

Genentech (S. SanFrancisco, CA,USA)

7/7/2005WO200560999

Amplifying nucleic acid encoding a portionof an antibody; useful for producing anantibody library and for identifying anantibody having a desired bindingspecificity. The method enables improvednucleic acid amplification with decreasedmispriming and amplification of sequencesother than the target sequence.

AlexionPharmaceuticals(Cheshire, CT,USA)

7/7/2005WO200560641

Detecting the presence or absence of ordetermining whether a patient is at risk fordeveloping a cervical cancer, comprisingcontacting a test cervical tissue samplewith an antibody that binds to apolypeptide and detecting the amount ofthe antibody that binds to the polypeptide.

Corixa (Seattle,WA, USA) 6/30/2005US

20050142620

A novel antibody that is immunoreactivewith a mammalian interleukin-4 receptor(IL-4R), chosen from murine IL-4R andhuman IL-4R; useful for inhibiting bindingof IL-4 to IL-4R.

Immunex (Seattle, WA, USA) 6/2/2005US

20050118176

PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RECIENTES EN ANTICUERPOSMONOCLONALES TERAPÉUTICOS

(continuación)

An immunoassay method useful fordetecting antigens such as hepatitis B virussurface antigen. The method enables easy,convenient and simultaneous detection ofthe antigen and the antibody of the samepathogen.

Toa Iyo Denshi(Kobe, Japan) 6/30/2005JP

2005172546

Tabla 18. Patentes y solicitudes de patente recientes en anticuerpos monoclonales terapéuticos.

Fuente: Recent patent applications in antibodies (2007). Nature Biotechnology 25 (1):58; Recent patent application in protein purification (2006). Nature Biotechnology 24 (10):1222; Recent patent application in angiogenesis research(2006). Nature Biotechnology 24 (2):155; Recent patent application related to antibodies (2005). Nature Biotechnology 23 (9): 1081.

100


Anexo VI. Proyectos de investigación españoles relacionadoscon Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos

Centroy Departamento

Uso de anticuerpos en terapia celular ymedicina regenerativa. —

Título Fecha

—

Marcaje de los MoAbs reconociendo célulasprogenitoras neurales con nanopartículas. — CSIC

Estudios sobre endoglina, un co-receptor deTGF-beta implicado en la patolgía humana. 2004-2007 MEC

Generación de anticuerpos monoclonales frentea moléculas de interés inmunológico, yespecialmente frente a potenciales receptoresde patógenos y lectinas implicadas en captaciónde antígeno por células presentadoras deantígeno.

— —

Financiación

Centro deInvestigacionesBiológicas(CIB-CSIC)

Molecular farming: producción de proteínasterapéuticas en plantas. 2004 CYCIT

Producción de proteínas de interés terapéuticoen plantas de arroz y tabaco. 2004-2006 ERA PLANTECH

S.L.

Angiobodies: selección y optimización deanticuerpos recombinantes con utilidaddiagnóstica y terapeútica en patologíadependientes de angiogénesis.

Centro Nacional de Biotecnología(CNB).DepartamentoBiotecnologíaMicrobiana

2007-2011 CAM

Papel de la diacilglicerol quinasa en laregulación de las rutas de Ras y mTOR.

Centro Nacional de Biotecnología(CNB-CSIC).

Departamento de Inmunología y Oncología

2004-2007 MEC

Detección de antibióticos en produccion animal.

UniversidadAutónoma de Barcelona.

Servicio deProducción deAnticuerposMonoclonales(SPA-UAB)

2007 MEC

Desarrollo de biosensores para la detección de patógenos basados en técnicas molecularese inmunoquímicas.

— —

Utilización terapéutica de un anticuerpomonoclonal con actividad antifúngica.

Universidad delPaís Vasco.

Inmunología,Microbiología yParasitología.Facultad deMedicina yOdontología

2000-2003 MEC

Grupo de estudio de la infección fúngicainvasora. 2007-2009 Universidad

del País Vasco

Instituto deBiología Molecularde Barcelona(IBMB-CSIC)

101


PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOSCON ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS

(continuación)


Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a la terapéutica. 2003-2006

Título Fecha

ISCIII

Validación del potencial terapéutico deanticuerpos monoclonales humanos dirigidosfrente a leucemias y/o linfomas humanos.

2003-2006 Xunta deGalicia

Coordinación de la línea de funcionalización denanopartículas con anticuerpos monoclonales. 2006-2010 Programa

CONSOLIDER

Red de animales transgénicos de Galicia. 2006-2007 Xunta deGalicia

Financiación

Universidad de Vigo.

DepartamentoInmunología

Estudio de la esencialidad de los genes deAspergillus fumigatus responsables del ciclo delglioxílico y transporte de acetil-CoA en elestablecimiento de la aspergilosis invasora.

2005-2007 FIS

Estudio de la deficiencia del transportador decarnitina/acil-carnitina (TCAC) humanoempleando como modelo el hongo Aspergillusnidulans.

2004 UAH

Universidad deAlcalá de Henares(UAH).

Microbiología yparasitología

Obtención de anticuerpos monoclonales para lainmunodetección de AM3 en muestrasbiológicas, para su aplicación en estudios defarmacocinética.

2005 —


Facultad Medicina

Inhibición inmunoquímica de la trombosis agudae hiperplasia arteriales mediante anticuerposmonoclonales dirigidos al receptor de fibrinógeno(GPIIb/III o integrina AIIbB3) humano: análisismolecular morfológico funcional.

1998-2000 —


Especialidadesmédicas

Líneas de investigación: construcción ycaracterización de inmunotoxinas químicas conproteínas tóxicas y anticuerpos. Aislamiento,purificación y caracterización de anticuerposmonoclonales y policlonales.

— —

Universidad deValladolid.

Facultad Ciencias,Bioquímica yBiología Molecular

Desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-neumolisina para el diagnóstico y tratamientode las infecciones neumocócicas.

1992-1995 CICYT

Universidad deOviedo.

Grupo deMarcadores yModelosExperimentales deInfecciónNeumocócica

102



(continuación)


Detección de neumolisina en sangre y productosbiológicos de pacientes con sospecha deinfección neumocócica: implicaciones en eldiagnóstico precoz y la evolución clínica.

1997-2000

Título Fecha

FIS

Exploración de las propiedades inmunogénicas yprotectoras de neumolisina (Ply) y de laproteína A (PpmA) de la superficie delneumococo en la infección humana.

2000-2003 FICYT

Generación y ensayo de distintas formas deanticuerpos en el desarrollo de inmunosensoresvoltamperimétricos uni y bianalíticos.

2003-2006 MCyT

Desarrollo de reactivos y tests genómicos einmunoanalíticos de alta sensibilidadinmovilizados sobre superficiesnanoestructuradas para el diagnóstico rápido dela neumonía adquirida en la comunidad.

— MCyT

Financiación

Universidad de Oviedo

Grupo deMarcadores yModelosExperimentales deInfecciónNeumocócica

Producción de anticuerpos monoclonales frente a receptores de la membrana celular de célulasdel sistema inmune, específicamente célulasCD8, CD4 y NK.

2001

Plan Regionalde Andalucía.Accionescoordinadas

Universidad deCórdoba.

Departamento deBiología Celular,Fisiología deInmunología

Anticuerpos contra los nucleosomas: valordiagnóstico y pronóstico en el Lupuseritematoso sistémico.

2001 Plan deCastilla y León

Universidad deSalamanca

Caracterización del repertorio de receptores decélulas NK (NKR) implicados en la respuesta alcitomegalovirus humano (HCMV).

2005-2007 PN

Natural Killer cell-mediated anti-viral and antitumour defence and therapy. 2006-2008 UE

Análisis de la participación de los receptores decélulas NK en la respuesta inmunitaria alcitomegalovirus humano.

2008-2010 PN

UniversidadPompeu Fabra

Ensayo clínico con natalizumab. — —

Ensayo clínico con daclizumab. — —

Ensayo clínico con alemtuzumab. — —

Hospital RegionalUniversitarioCarlos Haya-Málaga.

ServicioNeurología

103



(continuación)


El rastreo automatizado a gran escala (High-Throughput Screening) de anticuerposmonoclonales recombinantes humanos conactividad antiangiogénica.

2002-2004

Título Fecha

MCyT

Células madre terapéuticas: vehículos yfactorías de nuevos agentes antiangiogénicos. 2005-2007 MCyT

Terapia génica antiangiogénica. Generación deanticuerpos monoclonales recombinantes conantividad antiangiogénica para su aplicación enprotocolos de terapia génica del cáncer.

2002-2004 FIS

Diseño y caracterización de una nuevageneración de agentes inhibidores deangiogénesis multivalentes y multiespecíficosconstituidos por anticuerpo recombinante yoligómeros de colágeno XVIII (Angiobodies).

2005-2007

Fundación DeInvestigaciónMédica MutuaMadrileña

Financiación

HospitalUniversitarioPuerta de Hierro.

ServicioInmunología

Selección y optimización de anticuerposrecombinantes con utilidad diagnóstica yterapéutica en patologías dependientes deangiogénesis.

— CAM

Identificación de dianas terapéuticas ensíndromes linfoproliferativos crónicos. — —

Desarrollo de anticuerpos monoclonales paraterapia de síndromes linfoproliferativos crónicos. — —

HospitalUniversitario de laPrincesa

Evaluación de los anticuerpos ANTI-SA-68 yANTI-SA-50 detectados por ELISA comomarcadores de diagnóstico y pronóstico en laartritis reumatoide.

2002 FIS

Los anticuerpos ANTI-SA, un nuevo marcadordiagnóstico y pronóstico de artritis reumatoide:secuenciación, identificación y clonaje de losantígenos SA-68 Y SA-50.

2002 FIS

Hospital GregorioMarañón

Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a antígenos de diferenciación de leucocitosporcinos.

— PNHospital Ramón yCajal

Estudio de la reactividad del anticuerposmonoclonal A10 frente a adenocarcinomas depróstata: caracterización del epítopo reconocido yvaloración como marcador de factor pronóstico.

— —Hospital ClínicoSan Carlos

Generación de anticuerpos monoclonaleshumanos frente a antígenos de adhesiónleucocitaria para su uso terapéutico entransplante de órganos.

2000

HospitalUniversitarioVirgen de laArrixaca

Desarrollo de un proceso de producción deanticuerpos monoclonales basado en laactivación del receptor de membrana CD40L.

— ISCIIIHospital deTorrecárdenas

104



(continuación)


Efecto del tratamiento con anticuerposmonoclonales anti-TNF-alpha sobre la activaciónlinfocitaria en artritis reumatoide.

—

Título Fecha

FIS

Financiación

Hospital ClínicoSan Carlos

Terapia anti-amiloide beta, proteínacaracterística de la enfermedad de Alzheimer. — —Araclon Biotech

Desarrollo de nuevas tecnologías para terapiacelular y molecular. Anticuerpos humanosmonoclonales contra HIV-1 y Péptidos Betaamiloide.

2002-2003 PROFIT

Desarrollo de anticuerpos humanosmonoclonales como agentes de terapia y/odiagnóstico contra infecciones virales yenfermedades neurodegenerativas.

2006 CAM

Producción y caracterización de anticuerposhumanos con potencial terapéutico para eltratamiento de infecciones virales y procesosinflamatorios.

2006 PROFIT

Desarrollo, producción y caracterización deanticuerpos monoclonales y proteínas de fusiónde origen humano para el tratamiento de lainfección del VIH-1

— —

Biotherapix SLU

Caracterización de nuevas funciones de lametaloproteinasa de matriz MT1-MMP eninflamación.

2005-2008 MECCentro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares(CINC).

Metaloproteínas de Matriz en Angiogénesis e Inflamación

Nuevos marcadores moleculares de formación yevolución de placa aterosclerótica:Metaloproteasas de matriz (MT1-MMP y MT4-MMP) y moléculas reguladoras (EMMPRIN).

2007-2010FundaciónRamónAreces

Direccionamiento de fibrinolíticos para laprofilaxis de enfermedades oclusivas de losvasos sanguíneos.

2005-2007 FIS

Centro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares(CINC).

Biología del ÓxidoNítrico

Inmunización genética: producción deanticuerpos monoclonales frente a las proteínasquiméricas PAX3-FKHR, PAX7-FKHR y API2-MALT1.

2005-2008

FundaciónInvestigaciónMédica.MutuaMadrileñaAutomovilística

Centro Nacional de InvestigacionesOncológicas(CNIO).

UnidadAnticuerposMonoclonales

105



(continuación)


Producción de anticuerpos humanosmonoclonales para el diagnóstico y/otratamiento de cáncer de páncreas.

2005-2007

Título Fecha

CICYT-PTR1995-0849-OP

Financiación

Centro Nacional deInvestigacionesOncológicas(CNIO).

Unidad Tecnologíade Proteínas

Consorcio para el desarrollo de TecnologíasAvanzadas de Medicina (CDTEAM). 2006-2010 CDTI

Angiobodies — CAM

Therapeutic synthetic antibodies -bindingbodies- against gastrin to treat pancreaticcancer.

—VI ProgramaMarco de laUE

Generación de anticuerpos monoclonaleshumanos neutralizantes de la infección por VIH-1 a partir de pacientes infectados de formacrónica por el VIH-1 que han realizado terapiaantiretroviral intermitente.

2001-2004 FundaciónFIPSE

Instituto de SaludCarlos III(ISCIII).

Unidad deinmumnopatologíadel SIDA

Estudio de inmunogenicidad desarrollo y puestaen marcha de las condiciones de fabricación deun inmunógeno constituido por un virus VIHrecombinante para el pulsado de una vacunaterapéutica contra el VIH-1 preparada concélulas dendríticas.

2005 MEC

Estudio fase II de utilización de célulasdendríticas mieloides autólogas como adyuvantecelular para una vacuna terapéutica contra elvirus de la inmunodeficiencia tipo 1 enpacientes en estadíos tempranos de la infecciónpor VIH-1.

2005-2007 FundaciónFIPSE

Desarrollo de nuevas vacunas y viricidas frenteal VIH. 2006-2010 VI Programa

Marco de la UE

Desarrollo de inmunoensayos basados enanticuerpos monoclonales para detectar ycuantificar contaminantes biológicos en el medioambiente.

2006-2009 CAM

Instituto de SaludCarlos III(ISCIII).

ServicioInmunología

Mecanismos de opsonización einmunoadherencia de promastigotes durante lasetapas tempranas de la infección porLeishmania.

— FIS

Desarrollo de anticuerpos monoclonales frente aBurkholderia mallei y Burkholderiapseudomallei.

2007 Ministerio deDefensa

Desarrollo de anticuerpos monoclonales frenteal lipopolisacárido de Francisella tularensis. 2005-2006 Ministerio de

Defensa

106



(continuación)


GPBP en la organización molecular ysupramolecular del antígeno Goodpasture y enla patogenia de glomerulopatías autoinmunes.

2007-2010

Título Fecha

MCyT

Financiación

Centro deInvestigaciónPríncipe Felipe.

Biomedicina GPBP en la patogénesis de la fibrosis tisularasociada a procesos autoinmunes: ensayosterapéuticos en modelos murinos.

2004-2007 MCyT

Utilización de adenovirus recombinantes queexpresen ScFv frente a la proteína del core delvirus de la hepatitis C como una alternativaterapéutica para combatir la infección causadapor le virus de la hepatitis C.

— ISCIII

Centro deInvestigaciónMédica Aplicada(CIMA).

Línea deHepatologíaHepatitis

Anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD137. — —

Búsqueda de nuevos anticuerpos monoclonalesestimulantes de la respuesta inmunitaria. — —

Centro deInvestigaciónMédica Aplicada(CIMA).

Línea de terapiaGénica desarrollo

Tabla 19. Proyectos de investigación españoles relacionados con anticuerpos monoclonales terapéuticos.


FIS: Fondo de Investigaciones Sanitarias; MEC: Ministerio de Educación y Ciencia; CICYT: Comisión Interministerial deCiencia y Tecnología; CDTI: Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial; CAM: Comunidad Autónoma de Madrid;MCyT: Ministerio de Ciencia y Tecnología; CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CSIC: Consejo Superiorde Investigaciones Científicas; UE: Unión Europea; PROFIT: Programa de Fomento de la Investigación Tecnológica; FICYT: Fundación para el Fomento en Asturias de la Investigación Científica Aplicada y la Tecnología; UAH: Universidad Alcalá de Henares; CIMA: Centro de Investigación Médica Aplicada; ISCIII: Instituto de Salud Carlos III;CNIO: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; CNIC: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares; CIB: Centro de Investigaciones Biológicas; IBMB: Instituto de Biología Molecular de Barcelona; CNB: Centro Nacional de Biotecnología; UAB: Universidad Autónoma de Barcelona; PN: Plan Ncional.

107


Anexo VII. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación españoles relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos

A continuación les presentamos un conjunto de fichas de varios grupos de investigación que en laactualidad trabajan en temas relacionados con Anticuerpos Monoclonales Terapéuticos. Se trata de unasfichas de carácter general en las que se pretende reflejar los principales retos a los que se enfrentan losinvestigadores de esta disciplina.

108


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mix

tos

OPI

S-em

pres

a.•

Impl

icac

ión

de la

indu

stria

farm

acéu

tica.

• Po

ca r

ecep

tivid

ad d

e lo

s gr

upos

de

inve

stig

ació

n en

cánc

er a

est

a te

cnol

ogía

.•

Nec

esid

ad d

e pr

ioriz

ació

n en

pla

nes

de in

vest

igac

ión.

• D

esar

rollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecí

ficas

de

las

enfe

rmed

ades

.•

May

or c

oope

raci

ón e

ntre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• Ti

empo

de

gene

raci

ón d

e M

abs.

• Co

labo

raci

ón y

com

unic

ació

n en

tre

labo

rato

rios

depr

oduc

ción

de

Mab

s (n

acio

nale

s e

inte

rnac

iona

les)

.•

Crea

ción

de

rede

s y

cons

orci

os d

e co

labo

raci

ón.

• Fi

nanc

iaci

ón d

e pr

oyec

tos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Tera

pia

del

cánc

er.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Tera

pia

del

cánc

er.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Mej

ora

tecn

olog

ías

de p

rodu

cció

n de

Mab

s.•

Mej

ora

de la

efe

ctiv

idad

de

los

Mab

s.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Mej

ora

de la

afin

idad

de

los

Mab

s.•

Gen

erac

ión

de fr

agm

ento

s re

com

bina

ntes

.•

Gen

erac

ión

de M

abs

conj

ugad

os.

Larg

o pl

azo

(15

años

).

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro N

acio

nal

de

Inve

stig

acio

nes

Onco

lógic

as (

CN

IO)

Invest

igad

or:

Ignac

io C

asal

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Cen

tro N

acio

nal

de

Inve

stig

acio

nes

Onco

lógic

as (

CN

IO)

Invest

igad

or:

Gio

vanna

Ronca

dor

Form

ació

n:•

Quí

mic

a.•

Bioq

uím

ica.

• Bi

olog

ía m

olec

ular

.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de a

ntic

uerp

os r

ecom

bina

ntes

med

iant

e te

cnol

ogía

Pha

geD

ispl

ay.

• Pr

oduc

ción

de

antic

uerp

os e

n cu

ltivo

s ce

lula

res.

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

3 Té

cnic

os.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

• G

ener

ació

n de

Mab

s m

edia

nte

hibr

idom

as.

109


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Pro

yect

os

en

Mab

s

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

pli

caci

on

es

futu

ras

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “D

irecc

iona

mie

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de fi

brin

olíti

cos

para

la p

rofil

axis

deen

ferm

edad

esoc

lusiv

as d

e lo

sva

sos

sang

uíne

os”.

FIS.

200

5-20

07.

• V.

R. M

uzyk

anto

v, J

-C. M

urci

ano,

D.B

. Cin

es. “

Com

posi

tions

and

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hods

for S

elec

tive

Diss

olut

ion

ofNa

scen

t Int

rava

scul

ar B

lood

Clo

ts”.

US P

aten

t num

ber:

704

1287

B2.

May

9, 2

006.

• V.

R. M

uzyk

anto

v, A

.A. H

igaz

i, J-

C. M

urci

ano

& D.

B. C

ines

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mpo

sitio

ns a

nd M

etho

ds fo

r Pre

vent

ion

and

Trea

tmen

t of U

ncon

trol

led

Form

atio

n of

Intr

avas

cula

r Fib

rin C

lots

”. US

Pat

ent n

umbe

r: 6

,488

,927

B2. D

ecem

ber 3

, 200

2.•

V.R.

Muz

ykan

tov,

J-C

. Mur

cian

o &

D.N.

Gra

nger

. “Ta

rget

ing

of d

rugs

to th

e lu

min

al s

urfa

ce o

f the

pulm

onar

y en

doth

elia

l cel

ls”.

Aust

ralia

Pat

ent n

umbe

r: 7

54,1

17. F

ebru

ary

27, 2

003.

• “C

arac

teriz

ació

n de

nue

vas

func

ione

s de

la m

etal

opro

tein

asa

de m

atriz

MT1

-MM

P en

infla

mac

ión”

. Pla

n Na

cion

al d

e I+

D+I.

MEC

.SA

F200

5-02

228.

200

5-20

08.

• “N

uevo

s m

arca

dore

s m

olec

ular

es d

e fo

rmac

ión

y ev

oluc

ión

de p

laca

ate

rosc

leró

tica:

met

alop

rote

asas

de

mat

riz

(MT1

-MM

P y

MT4

-MM

P) y

mol

écul

as re

gula

dora

s (E

MM

PRIN

)”. F

unda

ción

Ram

ón A

rece

s. 2

007-

2010

.

• M

abs

conj

ugad

os.

• Id

entif

icació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Hu

man

izació

n de

Mab

s.•

Cont

rol p

ara

suin

tern

aliza

ción

ore

stric

ción

supe

rficia

l.•

Mod

ifica

ción

quím

ica d

eM

abs

mism

os p

ara

conj

ugar

.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Q

uim

érico

s.•

Hum

aniza

dos.

• Hu

man

os.

• Fr

agm

ento

s de

antic

uerp

os.

Tera

pia:

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

oen

ferm

edad

esca

rdio

vasc

ular

es.

• Tr

atam

ient

oen

ferm

edad

espu

lmon

ares

.

• De

sarr

ollo

de

nuev

as te

rapi

as p

ara

eltra

tam

ient

o de

enf

erm

edad

esca

rdio

vasc

ular

es e

ntre

ella

s la

con

juga

ción

de d

roga

s co

n M

abs

que

nece

sitan

man

tene

rse

en c

onta

cto

con

la c

ircul

ació

nsa

nguí

nea

dura

nte

tiem

pos

prol

onga

dos,

obi

en d

irecc

iona

rlas

al e

ndot

elio

afe

ctad

o.Di

stin

guim

os e

ntre

el u

so d

e an

ticue

rpos

que

reco

noce

n el

end

otel

io p

ero

no s

onin

tern

aliza

dos

o lo

s in

tern

aliza

dos.

• M

abs

mar

cado

s co

n ag

ente

s de

con

trast

epa

ra p

oder

visu

aliza

r el e

ndot

elio

afe

ctad

o.

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.•

Iden

tifica

ción

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Us

o de

Mab

s en

mod

elos

de

expe

rimen

tació

nan

imal

.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

Tera

pia:

•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s re

umat

oide

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

card

iova

scul

ares

.•

Enfe

rmed

ades

infla

mat

oria

s en

gene

ral y

enf

erm

edad

es c

onco

mpo

nent

e an

giog

énico

.Di

agnó

stico

: •

Búsq

ueda

de

biom

arca

dore

sso

lubl

es d

e ac

tivid

ad in

flam

ator

ia.

• Nu

estra

inve

stig

ació

n po

dría

apo

rtar

info

rmac

ión

sobr

e la

func

ión

de d

iver

sas

met

alop

rote

inas

asen

pat

olog

ía in

flam

ator

ia.

• El

uso

de

Mab

s ge

nera

dos

en n

uest

ro g

rupo

pued

e da

r lug

ar:

1) a

l des

arro

llo d

e EL

ISAs

que

pued

an d

etec

tar f

orm

as s

olub

les

de d

ichas

prot

easa

s en

flui

dos

que

pued

an s

ervi

r com

obi

omar

cado

res

diag

nóst

icos

y/o

pron

óstic

os d

een

ferm

edad

y 2

) a

la id

entif

icació

n de

nue

vas

dian

as te

rapé

utica

s.•

Si lo

s da

tos

obte

nido

s fu

eran

pro

met

edor

es, s

epo

dría

pen

sar e

n un

a fa

se p

oste

rior e

n la

hum

aniza

ción

de d

ichos

ant

icuer

pos.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

pul

mon

ares

.•

Hum

aniza

ción

de lo

s M

abs.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

• D

esar

rollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Com

bina

ción

de

Mab

s y

otro

s fá

rmac

os.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífic

as d

e la

sen

ferm

edad

es.

• Cr

eaci

ón d

e re

des

y co

nsor

cios

de

cola

bora

ción

.•

May

or c

oope

raci

ón e

ntre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• D

esar

rollo

de

Mab

s hu

man

os.

• Co

mbi

naci

ón d

e M

abs

y ot

ros

fárm

acos

.•

Nece

sida

d de

inve

stig

ació

n bá

sica

en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• Fi

nanc

iaci

ón d

e pr

oyec

tos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

• Cr

eaci

ón d

e re

des

y co

nsor

cios

de

cola

bora

ción

.•

Cost

es d

e pr

oduc

ción

aso

ciad

os a

las

tecn

olog

ías.

• Ti

empo

de

apro

baci

ón d

el m

edic

amen

to p

or p

arte

de

las

agen

cias

reg

ulad

oras

.•

Ensa

yos

clín

icos

cos

toso

s.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Mej

ora

tecn

olog

ías

depr

oduc

ción

de M

abs.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

neur

odeg

ener

ativ

as.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tifica

ción

yva

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

oen

ferm

edad

esin

flam

ator

ias.

• M

ejor

a te

cnol

ogía

sde

pro

ducc

ión

deM

abs.

• Ge

nera

ción

defra

gmen

tos

reco

mbi

nant

es.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

escle

rosis

múl

tiple

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

pul

mon

ares

.•

Trat

amie

nto

rech

azo

de tr

ansp

lant

es.

• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e lo

s M

abs.

• M

ejor

a de

la e

fect

ivid

ad d

e lo

s M

abs.

• Hu

man

izació

n de

los

Mab

s.•

Gene

ració

n de

Mab

s co

njug

ados

.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

card

iova

scul

ares

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

dege

nera

tivas

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

infe

ccio

sas.

• Tr

atam

ient

o VI

H.•

Trat

amie

nto

hepa

titis.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

esne

urod

egen

erat

ivas

.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro N

acio

nal

de

Inve

stig

acio

nes

Car

dio

vasc

ula

res

Invest

igad

or:

Juan

Car

los

Murc

iano F

ernán

dez

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Cen

tro N

acio

nal

de

Inve

stig

acio

nes

Car

dio

vasc

ula

res

Invest

igad

or:

Alic

ia G

arcí

a Arr

oyo

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.•

Dire

ccio

nam

ient

o de

fárm

acos

med

iant

e M

abs.

Pers

onal

:•

2 Be

cario

s.•

3 D

octo

res.

• 1

Técn

ico.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Med

icin

a.Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

• G

ener

ació

n de

Mab

s m

edia

nte

hibr

idom

as.

• Id

entif

icac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

110


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

pli

caci

on

es

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “G

ener

ació

n de

ant

icue

rpos

mon

oclo

nale

s hu

man

os n

eutr

aliz

ante

s de

la in

fecc

ión

por

VIH-

1 a

part

ir de

pac

ient

es in

fect

ados

de

form

a cr

ónic

a po

r el

VIH

-1 q

ue h

anre

aliz

ado

tera

pia

antir

etro

vira

l int

erm

itent

e” F

unda

ción

FIP

SE. 2

001-

2004

.•

“Est

udio

de

inm

unog

enic

idad

, des

arro

llo y

pue

sta

en m

arch

a de

las

cond

icio

nes

defa

bric

ació

n de

un

inm

unóg

eno

cons

titui

do p

or u

n vi

rus

VIH

reco

mbi

nant

e pa

ra e

lpu

lsad

o de

una

vac

una

tera

péut

ica

cont

ra e

l VIH

-1 p

repa

rada

con

cél

ulas

dend

rític

as”.

MEC

. Pro

gram

a PR

OFI

T. 2

005.

• “E

stud

io fa

se I

I de

util

izac

ión

de c

élul

as d

endr

ítica

s m

ielo

ides

aut

ólog

as c

omo

adyu

vant

e ce

lula

r pa

ra u

na v

acun

a te

rapé

utic

a co

ntra

el v

irus

de la

inm

unod

efic

ienc

ia ti

po 1

en

paci

ente

s en

est

adío

s te

mpr

anos

de

la in

fecc

ión

por

VIH-

1”. F

unda

ción

FIP

SE. 2

005-

2007

.•

“Des

arro

llo d

e nu

evas

vac

unas

y v

irici

das

fren

te a

l VIH

”. Un

ión

Euro

pea.

200

6-20

10.

• D

esar

rollo

, pro

ducc

ión

y ca

ract

eriz

ació

n de

ant

icue

rpos

mon

oclo

nale

s y

prot

eína

s de

fusi

ón d

e or

igen

hum

ano

inhi

bido

ras

de la

ent

rada

vira

l, co

n po

tenc

ial t

erap

éutic

opa

ra e

l tra

tam

ient

o de

de

la in

fecc

ión

caus

ada

por

el V

IH-1

. PRO

FIT

2007

-200

8(c

olab

orac

ión

con

Biot

hera

pix)

.

• “U

tiliz

ació

n de

viru

sre

com

bina

ntes

en

test

s de

sens

ibili

dad

a fá

rmac

os,

dete

cció

n de

ant

icue

rpos

neut

raliz

ante

s y

crib

ado

yca

ract

eriz

ació

n de

com

pues

tos

con

activ

idad

ant

ivira

l”.

Nº s

olic

itud

2004

0011

6.

Fech

a de

prio

ridad

: 10

-05-

04.

Inve

ntor

es:

Alca

mi,

J, S

ánch

ez-

Palo

min

o S,

Gar

cía

J, G

onzá

lez.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• “D

esar

rollo

de

inm

unoe

nsay

os b

asad

os e

n an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s pa

ra d

etec

tar

ycu

antif

icar

con

tam

inan

tes

biol

ógic

os e

n el

med

io a

mbi

ente

”. Pr

ogra

ma

MED

-VET

-NET

finan

ciad

o po

r la

Com

unid

ad d

e M

adrid

(20

06-2

009)

.•

“Mec

anis

mos

de

opso

niza

ción

e in

mun

oadh

eren

cia

de p

rom

astig

otes

dur

ante

las

etap

as te

mpr

anas

de

la in

fecc

ión

por

Leis

hman

ia”.

Fond

o de

Inv

estig

acio

nes

Sani

taria

s.•

“Des

arro

llo d

e an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s fr

ente

a B

urkh

olde

ria m

alle

iy B

urkh

olde

riaps

eudo

mal

lei”.

Pro

gram

a LA

DIB

IO, F

ábric

a Na

cion

al L

a M

arañ

osa

(Min

iste

rio d

eD

efen

sa).

• “

Des

arro

llo d

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ticue

rpos

mon

oclo

nale

s fr

ente

al l

ipop

olis

acár

ido

de F

ranc

isel

latu

lare

nsis

”. Pr

ogra

ma

LAD

IBIO

, Fáb

rica

Naci

onal

La

Mar

años

a (M

inis

terio

de

Def

ensa

).

• Pa

tent

e lic

enci

ada:

“M

étod

os d

eob

tenc

ión

de a

ntic

uerp

os a

nti-

hist

idin

a de

carb

oxila

sa h

uman

a(h

HDC)

, y a

plic

acio

nes

de lo

sm

ism

os”.

P 20

0600

37. E

ntid

ades

titul

ares

: IS

CIII

y U

niv.

Mál

aga.

• Ev

alua

ción

de la

cap

acid

adin

mun

ogén

ica d

e va

cuna

s fre

nte

alVI

H.•

Titu

lacio

n de

la c

apac

idad

neut

raliz

ante

fren

te a

l VIH

fren

te a

viru

s au

tólo

gos

y he

teró

logo

s•

Dete

rmin

ació

n de

la a

ctiv

idad

ant

ivira

lfre

nte

al V

IH d

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ticue

rpos

mon

oclo

nale

s.

• Pa

toge

nia

de la

infe

cció

n VI

H,m

ecan

ismos

de

late

ncia

,re

activ

ació

n y

entra

da v

iral.

• Di

seño

de

vect

ores

vac

unal

es.

• De

finici

ón d

e nu

evas

dia

nas

tera

péut

icas

frent

e al

VIH

ylin

fom

as c

ausa

dos

por v

irus

linfo

trop

os.

• El

mod

elo

desa

rrol

lado

en

el la

bora

torio

es

uno

de lo

s st

anda

res

para

eva

luar

la e

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iade

nue

vas

vacu

nas

frent

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SID

A y

enco

ncre

to la

indu

cció

n de

ant

icuer

pos

neut

raliz

ante

s en

pac

ient

es v

acun

ados

con

nuev

os p

roto

tipos

de

vacu

nas

prev

entiv

as o

tera

péut

icas.

El s

istem

a pe

rmite

eva

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invi

tro

la a

cció

n de

ant

icuer

pos

mon

oclo

nale

sfre

nte

a la

infe

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n po

r VIH

.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

nera

ción

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

hibr

idom

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Mej

ora

de a

finid

ad d

eM

abs.

• M

abs

conj

ugad

os.

• De

sarr

ollo

de

inm

unoe

nsay

osba

sado

s en

Mab

s.

Tipo

s de

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sge

nera

dos:

• M

urin

os.

Tera

pia:

• Tr

atam

ient

o de

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erm

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esin

fecc

iosa

sDi

agnó

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:•

El a

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erpo

fren

te a

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istid

ina

deca

rbox

ilasa

hum

ana

se h

aco

mer

cializ

ado

para

dia

gnós

tico

de m

asto

citos

is.

• Al

guno

s de

nue

stro

s an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s pu

edie

ran

tene

r int

erés

en

eldi

agnó

stico

y la

tera

péut

ica.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

ste

rapé

utica

s.

Med

io p

lazo

(10

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):•

Trat

amie

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VIH.

Larg

o pl

azo

(15

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)Co

rto

plaz

o(5

año

s),

Med

io p

lazo

(10

años

)La

rgo

plaz

o(1

5 añ

os)

• D

esar

rollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Des

arro

llo d

e gr

ande

s co

lecc

ione

s de

Mab

s.•

Cost

es d

e pr

oduc

ción

aso

ciad

os a

las

tecn

olog

ías.

• Fi

nanc

iaci

ón d

e pr

oyec

tos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

• Ne

cesi

dad

de in

vest

igac

ión

bási

ca e

n la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.•

May

or c

oope

raci

ón e

ntre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de

proy

ecto

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de

Mab

s.

• Ap

oyar

la e

xist

enci

a de

los

pequ

eños

gru

pos

dein

vest

igac

ión,

ya

que

gene

ran

la “

biod

iver

sida

d” d

e te

mas

eid

eas

en la

cie

ncia

. Las

gra

ndes

red

es, h

oy d

e m

oda,

pote

ncia

n la

cie

ncia

de

relle

no q

ue e

stud

ia c

once

ptos

cien

tífic

os d

omin

ante

s, y

son

favo

reci

das,

por

que

faci

litan

la s

uper

vive

ncia

de

los

labo

rato

rios

inte

grad

os e

n la

sm

ism

as.

• Po

tenc

iar

la c

oope

raci

ón e

ntre

gru

pos

de in

vest

igac

ión,

sin

que

para

ello

sea

pre

rreq

uisi

to p

erte

nece

r a

una

red

oca

pilla

.•

Fina

ncia

ción

de

proy

ecto

s m

ixto

s O

PIS-

empr

esa.

• Ne

cesi

dad

de in

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igac

ión

bási

ca e

n la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: In

stituto

de

Sal

ud C

arlo

s II

I, I

SCII

IIn

vest

igad

or:

José

Alc

amí

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro N

acio

nal

de

Mic

robio

logía

, IS

CII

IIn

vest

igad

or:

Alfre

do T

ora

ño G

arcí

a

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 2

Beca

rios.

• 1

Técn

ico.

• 3

cont

rato

s.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e H

ibrid

omas

.•

Leis

hman

iosi

s. I

nmun

idad

inna

ta.

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 2

FPII

.Fo

rmac

ión:

• Bi

oquí

mic

a.Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

• Id

entif

icac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

111


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

pli

caci

on

es

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “I

dent

ifica

ción

de

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as te

rapé

utic

as e

nsí

ndro

mes

linf

opro

lifer

ativ

os c

róni

cos”

.•

“Des

arro

llo d

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ticue

rpos

mon

oclo

nale

s pa

rate

rapi

a de

sín

drom

es li

nfop

rolif

erat

ivos

cró

nico

s”.

• So

licitu

d de

pat

ente

PCT

de

desa

rrol

lo d

e an

ticue

rpos

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péut

icos

cont

ra u

n re

cept

or s

obre

expr

esad

o en

sín

drom

es li

nfop

rolif

erat

ivos

crón

icos

. 200

5.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• “M

ecan

ism

os r

egul

ador

es y

func

ión

pola

rizad

a de

rec

epto

res

de a

dhes

ión

y qu

imio

atra

cció

n”.

2006

-200

9. P

lan

Naci

onal

PNBF

U200

5-08

435.

• “T

arge

ting

cell

mig

ratio

n in

chro

nic

infla

mm

atio

n”. 2

004-

2008

. Red

de

exce

lenc

ia V

I PM

MAI

N LS

HG-C

P200

3502

935.

• Pa

tent

e es

paño

la 2

0030

0252

“Un

a nu

eva

estr

ateg

ia d

e re

gula

ción

inm

une

fund

amen

tada

en

la m

oléc

ula

indu

cibl

e du

rant

e la

act

ivac

ión

leuc

ocita

ria C

D69

”.Li

cenc

iada

. Sol

icitu

d 20

0302

587

por

mej

ora

intr

oduc

ida

en la

pat

ente

de

inve

nció

n20

0300

252.

Lic

enci

ada.

Sol

icitu

d PC

T/US

2004

/002

864.

Lic

enci

ada.

• Pa

tent

e es

paño

la 2

0040

0107

“Pr

oced

imie

nto

de id

entif

icac

ión

de lo

s co

mpu

esto

sre

gula

dore

s de

la a

ctiv

idad

tubu

lina

desa

cetil

asa

de H

DAC

6 y

sus

aplic

acio

nes”

.PC

T/ES

05/0

0001

9. L

icen

ciad

a.•

Pate

nte

espa

ñola

200

5009

53 “

Uso

de lo

s co

mpu

esto

s ag

onis

tas

de la

act

ivid

adtu

bulin

a de

sace

tilas

a de

la p

rote

ína

HDAC

6 en

la e

labo

raci

ón d

e co

mpo

sici

ones

farm

acéu

ticas

, dic

has

com

posi

cion

es fa

rmac

éutic

as y

sus

apl

icac

ione

s en

el

trat

amie

nto

de in

fecc

ione

s vi

rale

s”. P

CT/E

S200

6/00

0192

.•

Pate

nte

espa

ñola

200

5011

51 “

Una

nuev

a es

trat

egia

par

a la

iden

tific

ació

n de

nue

vos

com

pues

tos

foto

prot

ecto

res

basa

da e

n la

pre

venc

ión

de la

s al

tera

cion

es e

n la

activ

ació

n y

mig

raci

ón d

e cé

lula

s de

ndrít

icas

tras

la e

xpos

ició

n so

lar”

.PC

T/ES

2006

/000

245.

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.•

Iden

tifica

ción

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Hu

man

izació

n de

Mab

s.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Qu

imér

icos.

• Hu

man

izado

s.

Tera

pia:

•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s re

umat

oide

.•

Trat

amie

nto

artr

itis

psor

iásic

a.

• In

mun

oter

apia

de

cánc

eres

hem

atol

ógico

s y

enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.Ti

pos

de M

abs

gene

rado

s:•

Mur

inos

.

Tera

pia:

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dian

as te

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

escle

rosis

múl

tiple

.•

Trat

amie

nto

artr

itis

reum

atoi

de.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

de

Croh

n.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

pulm

onar

es.

• Id

entif

icació

n de

nue

vas

mol

écul

as c

omo

dian

as te

rapé

utica

s im

plica

das

enen

ferm

edad

es in

flam

ator

ias

crón

icas.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tifica

ción

yva

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

s te

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Hum

aniza

ción

de lo

sM

abs.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s re

umat

oide

.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s ps

oriá

sica.

• Hu

man

izació

n de

los

Mab

s.•

Gene

ració

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

ste

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

escle

rosis

múl

tiple

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ad d

e Cr

ohn.

Med

io p

lazo

(10

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):•

Trat

amie

nto

artr

itis

reum

atoi

de.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

espu

lmon

ares

.

Larg

o pl

azo

(15

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):•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

card

iova

scul

ares

.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Desa

rrol

lo d

e gr

ande

s co

lecc

ione

s de

Mab

s.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

ferm

edad

es.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.•

May

or c

oope

ració

n en

tre

grup

os d

e in

vest

igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de M

abs.

• Ti

empo

de

apro

bació

n de

l med

icam

ento

por

par

te d

e la

sag

encia

s re

gula

dora

s.•

Ensa

yos

clíni

cos

cost

osos

.•

Esca

sez

de fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os.

• Fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os m

ixto

s O

PIS-

empr

esa.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

ferm

edad

es.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

.sus

cept

ible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.•

May

or c

oope

ració

n en

tre

grup

os d

e in

vest

igac

ión.

• Ti

empo

de

apro

bació

n de

l med

icam

ento

por

par

te d

e la

sag

encia

s re

gula

dora

s.•

Ensa

yos

clíni

cos

cost

osos

.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: H

. U

. de

la P

rince

sa.

Univ

ersi

dad

Autó

nom

a de

Mad

rid

Invest

igad

or:

Cec

ilia

Muñoz

Cal

leja

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

H.

U.

de

la P

rince

sa.

Univ

ersi

dad

Autó

nom

a de

Mad

rid

Invest

igad

or:

Fra

nci

sco S

ánch

ez-M

adrid

Pers

onal

:•

5 be

cario

s.•

4 do

ctor

es.

• 2

FP I

I.

Form

ació

n:•

Bioq

uím

ica.

• M

edic

ina.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.

Pers

onal

:•

2 Be

cario

s.•

1 D

octo

r.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

ehi

brid

omas

.•

Ensa

yos

clín

icos

.

• Id

entif

icac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

• In

vest

igac

ión

de e

nfer

med

ades

susc

eptil

es d

e se

r tr

atad

as c

on M

abs.

112


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “T

erap

ia a

nti-a

milo

ide

beta

, pro

teín

a ca

ract

eríst

ica d

ela

enf

erm

edad

de

Alzh

eim

er”.

• N.

de

solic

itud:

200

2020

94. C

once

sión:

26-

04-2

005.

• N.

de

solic

itud:

200

3010

54. C

once

sión:

06-

02-2

007.

• N.

de

solic

itud:

200

4031

58. C

once

sión:

06-

02-2

007.

• N.

de

solic

itud:

200

4031

59. C

once

sión:

06-

02-2

007.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• “C

élul

as m

adre

tera

péut

icas:

veh

ículo

s y

fact

oría

s de

nue

vos

agen

tes

antia

ngio

géni

cos”

. MEC

. Pla

n Na

ciona

l de

Biot

ecno

logí

a. B

IO20

05-0

4974

.•

“Ter

apia

gén

ica a

ntia

ngio

géni

ca. G

ener

ació

n y

cara

cter

izació

nde

ant

icuer

pos

mon

oclo

nale

s re

com

bina

ntes

con

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ivid

adan

tiang

iogé

nica

par

a su

apl

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n en

pro

toco

los

de te

rapi

agé

nica

del

cán

cer”.

Fon

do d

e In

vest

igac

ión

Sani

taria

.•

“Dise

ño y

car

acte

rizac

ión

de u

na n

ueva

gen

erac

ión

de a

gent

esin

hibi

dore

s de

ang

iogé

nesis

mul

tival

ente

s y

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tiesp

ecífi

cos

cons

titui

dos

por a

nticu

erpo

reco

mbi

nant

e y

olig

ómer

os d

eco

láge

no X

VIII

(An

giob

odie

s)”.

Fund

ació

n M

utua

Mad

rileñ

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“Sel

ecció

n y

optim

izació

n de

ant

icuer

pos

reco

mbi

nant

es c

onut

ilidad

dia

gnós

tica

y te

rapé

utica

en

pato

logí

as d

epen

dien

tes

de a

ngio

géne

sis”.

Com

unid

ad d

e M

adrid

.•

Fina

ncia

ción

Públ

ica p

ara

el d

esar

rollo

de

Spin

-offs

.

• Ál

vare

z-Va

llina,

L.,

Agha

-Moh

amm

adi,

S. &

Rus

sell,

S.J

.“I

mpr

ovem

ents

in o

r rel

atin

g to

exp

ress

ion

of im

mun

ogen

eic

subs

tanc

es”

(WO

99/

1257

4).

• Ál

vare

z-Va

llina.

L. &

Rus

sell,

S.J

. “Im

prov

emen

ts in

or

rela

ting

to re

gula

tion

of T

cel

l act

ivat

ion”

(W

O 9

9/12

573)

.•

Álva

rez-

Vallin

a, L

., Sa

nz A

lcobe

r, L.

, Pas

cual

Car

rasc

o, M

.,M

uñoz

Car

reo,

A.,

Gonz

ález

de

Min

go, M

. & H

erná

ndez

Salv

ador

, C. “

Met

hod

for i

n vi

tro

eval

uatio

n of

a la

rge

scal

e of

biol

ogica

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ivity

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ompo

unds

und

er re

leva

nt p

hysio

logi

cal

or p

atho

logi

cal c

ondi

tions

”. (P

CT/E

S02/

0032

7).

• Ál

vare

z-Va

llina,

L.,

Sánc

hez-

Arév

alo

Lobo

V.J

., Cu

esta

A.M

.,Sa

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., Co

mpt

e M

. “M

ultiv

alen

t and

mul

tispe

cific

angi

ogen

esis

inhi

bito

rs c

onsis

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of a

ntib

ody

fragm

ents

and

olig

omer

ic fo

rms

of c

olla

gen

XVII

I” (

PCT/

EP20

05/0

1171

4).

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.•

Gene

ració

n de

Bib

liote

cas

deM

abs.

• Ge

nera

ción

de M

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en c

élul

asan

imal

es.

• Ge

nera

ción

anim

ales

trans

géni

cos.

• M

odifi

cacio

nes

mol

ecul

ares

.

Tipo

s de

Mab

sge

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dos:

• M

urin

os.

• Fr

agm

ento

s de

Antic

uerp

os.

• Id

entif

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n y

valid

ació

n de

dian

as te

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

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dege

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tivas

yne

urod

egen

erat

ivas

.•

Diag

nóst

ico e

nfer

med

ad d

eAl

zhei

mer

.

• Di

agnó

stico

y tr

atam

ient

o de

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rmed

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ualm

ente

incu

rabl

es.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

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ción

de b

iblio

teca

s de

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s.•

Gene

ració

n de

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s en

cul

tivos

bact

eria

nos.

• Ge

nera

ción

de M

abs

en c

élul

asan

imal

es.

• M

abs

conj

ugad

os.

• Id

entif

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n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• An

ticue

rpos

intra

celu

lare

s.

Tipo

s de

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sge

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dos:

• Hu

man

os.

• Fr

agm

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s de

antic

uerp

os.

• Pr

oteí

nas

defu

sión.

Tera

pia:

•

Iden

tifia

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

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péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

Diag

nóst

ico:

• Té

cnica

s de

Imag

enM

olec

ular

con

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men

tos

deM

abs

Reco

mbi

nant

es.

• De

sarr

ollo

de

nuev

aspl

ataf

orm

as d

eSe

lecc

ión/

Opt

imiza

ción

del

form

ato

(Con

text

ualiz

ació

n).

• De

sarr

ollo

de

técn

icas

deex

pres

ión

in s

itu d

e M

abs.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r,in

fecc

ione

s, h

epat

itis.

• Id

entif

icació

n y

valid

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nde

dia

nas

tera

péut

icas.

• Hu

man

izació

n de

los

Mab

s.

Med

io p

lazo

(10

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):•

Trat

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nto

enfe

rmed

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auto

inm

unes

.•

Trat

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nto

enfe

rmed

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dege

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tivas

.

Larg

o pl

azo

(15

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):Tr

atam

ient

o de

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erm

edad

es c

ardi

ovas

cula

res,

pul

mon

ares

yre

chaz

o de

tran

spla

ntes

.•

Tecn

olog

ías

de m

ejor

a de

Mab

s.•

Gene

ració

n de

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men

tos

reco

mbi

nant

es.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

• M

odifi

cacio

nes

mol

ecul

ares

y o

tras.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

s te

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

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nto

enfe

rmed

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auto

inm

unes

.•

Trat

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nto

rech

azo

detra

nspl

ante

s.•

Mej

ora

tecn

olog

ías

depr

oduc

ción

de M

abs.

• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

elo

s M

abs.

• M

ejor

a de

la e

fect

ivid

ad d

elo

s M

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• Hu

man

izació

n.•

Gene

ració

n de

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tos

reco

mbi

nant

es.

• Ge

nera

ción

de M

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ugad

os.

Med

io p

lazo

(10

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):•

Trat

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nto

enfe

rmed

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car

diov

ascu

lare

s.•

Trat

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nto

enfe

rmed

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deg

ener

ativ

as.

• Tr

atam

ient

o en

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edad

es p

ulm

onar

es.

• Tr

atam

ient

o en

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edad

es in

fecc

iosa

s.•

Trat

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nto

VIH.

• Tr

atam

ient

o he

patit

is.•

Trat

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nto

enfe

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neur

odeg

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as.

Larg

o pl

azo

(15

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)

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

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.•

Desa

rrol

lo d

e gr

ande

s co

lecc

ione

s de

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s.•

Desa

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lo d

e fra

gmen

tos

reco

mbi

nant

es.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífica

s de

las

enfe

rmed

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.•

Nece

sidad

de

inve

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n bá

sica

en la

s en

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essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

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s.

• M

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coo

pera

ción

entr

e gr

upos

de

inve

stig

ació

n.•

Cost

es d

e pr

oduc

ción

asoc

iado

s a

las

tecn

olog

ías.

• Ti

empo

de

gene

ració

n de

Mab

s.•

Tiem

po d

e ap

roba

ción

del m

edica

men

to p

or p

arte

de

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cias

regu

lado

ras.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Ensa

yos

clíni

cos

cost

osos

.

• De

sarr

ollo

de

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s co

n m

ayor

afin

idad

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

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edad

es.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.•

May

or c

oope

ració

n en

tre

grup

os d

e in

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igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ap

roba

ción

del m

edica

men

to p

or p

arte

de

las

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cias

regu

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ras.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Ara

clon B

iote

ch

Invest

igad

or:

Man

uel

Sar

asa

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Ud.

Inm

unolo

gía

Mole

cula

r, H

.U.

Puer

ta d

e H

ierr

oIn

vest

igad

or:

Luis

Álv

arez

-Val

lina

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 3

Técn

icos

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Med

icin

a.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

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e hi

brid

omas

.•

Ensa

yos

clín

icos

.•

Inve

stig

ació

n de

enf

erm

edad

es s

usce

ptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

Pers

onal

:•

3 D

octo

res

• 6

Beca

rios

Pred

octo

rale

s.•

1 Té

cnic

o.

Form

ació

n:•

Quí

mic

a.•

Bioq

uím

ica.

• M

edic

ina.

Área

s de

exp

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ncia

: •

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

Dis

play

.•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.

113


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “G

ener

ació

n de

ant

icuer

pos

mon

oclo

nale

s hu

man

os e

n an

imal

es tr

ansg

énico

s” U

.E. (

1997

-200

1).

• “U

so d

e pa

nel d

e an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s hu

man

os p

ara

el tr

atam

ient

o de

leuc

emia

s y

linfo

mas

hum

anos

” M

EC (

2000

-200

1).

• “C

arac

teriz

ació

n bi

oquí

mica

y fu

ncio

nal d

e an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s hu

man

os d

irigi

dos

frent

e a

leuc

ocito

s hu

man

os”

MCY

T (2

001-

2002

).

• “M

ielo

ma

múl

tiple

y o

tras

gam

map

atía

s: d

e la

gén

esis

a la

tera

péut

ica”

ISCI

II (

2003

-200

6).

• “I

nmun

oter

apia

: va

lidac

ión

del p

oten

cial t

erap

éutic

o de

ant

icuer

pos

mon

oclo

nale

s hu

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osdi

rigid

os fr

ente

a le

ucem

ias

y/o

linfo

mas

hum

anos

” XU

NTA

DE G

ALIC

IA (

2003

-200

6).

• Co

ordi

nació

n de

la lí

nea

de fu

ncio

naliz

ació

n de

nan

opar

tícul

as c

on a

nticu

erpo

s m

onoc

lona

les

(Bio

med

icina

) 20

06-2

010.

• Re

d Ra

tga:

Red

de

anim

ales

tran

sgén

icos

de G

alici

a (2

006-

2007

).•

Antic

uerp

os m

onoc

lona

les

frent

e a

dino

flage

lado

s tó

xico

s m

arin

os.

• An

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s fre

nte

a la

rvas

de

mej

illón.

• “A

nticu

erpo

mon

oclo

nal h

uman

o SM

50/2

0 qu

ere

cono

ce le

ucoc

itos

hum

anos

, y s

u us

o en

tera

pia”

.Nº

sol

icitu

d: P

2000

0119

4. F

echa

de

prio

ridad

: 11

-5-2

000.

• “A

nticu

erpo

mon

oclo

nal h

uman

o qu

e re

cono

cees

pecíf

icam

ente

la m

oléc

ula

hum

ana

CD69

, y s

uus

o en

tera

pia”

. Nº

solic

itud:

P20

0100

997.

Fe

cha

de p

riorid

ad:

27-a

bril-

2001

. •

“Ant

icuer

pos

mon

oclo

nale

s de

rató

n y

su a

plica

ción

en la

iden

tifica

ción

espe

cífica

de

larv

as e

n D

del

mej

illón

Myt

ilus

gallo

prov

incia

lis”.

Nº s

olici

tud:

P200

3006

29. F

echa

de

prio

ridad

: 15

-03-

2003

.

Pro

yect

os

en

Mab

s

• “A

nticu

erpo

s m

onoc

lona

les

agon

istas

ant

i-CD1

37”.

• “B

usqu

eda

de n

uevo

s an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s es

timul

ante

s de

la re

spue

sta

inm

unita

ria”.

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.•

Tecn

olog

ía F

ago

Disp

lay.

• Ge

nera

ción

de a

nim

ales

trans

géni

cos.

• M

abs

conj

ugad

os.

• Id

entif

icació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Un

ión

a na

nopa

rtícu

las.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Hu

man

os.

• Fr

agm

ento

s de

antic

uerp

os.

• Li

brer

ía d

efa

gos.

Tera

pia:

•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s re

umat

oide

.•

Trat

amie

nto

del r

echa

zo d

etra

nspl

ante

s.

• M

abs

acop

lado

s a

fárm

acos

y n

anop

artíc

ulas

con

fina

lidad

tera

péut

ica.

• Ca

ract

eriza

ción

de la

s di

anas

reco

nocid

as p

or m

ucho

s de

los

antic

uerp

os h

uman

os q

ue h

emos

gen

erad

o y

que

desc

onoc

emos

.•

Com

para

ción

de n

uest

ros

antic

uerp

os c

on o

tros

que

se

utiliz

an e

n te

rapi

a ac

tual

men

te.

• Pr

obab

le c

ambi

o de

isot

ipo

de Ig

M a

IgG

de lo

s an

ticue

rpos

anti-

CD69

y a

nti-D

R sie

mpr

e qu

e ha

ya u

na e

mpr

esa

inte

resa

da e

n lo

s m

ismos

.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.•

Tecn

olog

ía F

ago

Disp

lay.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

Tera

pia:

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o he

patit

is.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Hum

aniza

ción

de lo

s M

abs.

• M

ejor

a te

cnol

ogía

s de

prod

ucció

n de

Mab

s.

Med

io p

lazo

(10

año

s)•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

ste

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

de c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

de a

rtrit

is re

umat

oide

.

• M

ejor

a ef

ectiv

idad

de

los

Mab

s.•

Gene

ració

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Trat

amie

nto

rech

azo

de tr

ansp

lant

es.

• M

ejor

a af

inid

ad d

e lo

sM

abs.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

Med

io p

lazo

(10

años

)La

rgo

plaz

o(1

5 añ

os)

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• Co

mbi

nació

n de

Mab

s y

otro

s fá

rmac

os.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

sus

cept

ible

s de

ser

trata

das

con

Mab

s.•

May

or c

oope

ració

n en

tre

grup

os d

e in

vest

igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.

• Fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os m

ixto

s O

PIS-

empr

esa.

• El

evad

o co

ste/

poc

a ay

uda

empr

esar

ial y

uni

vers

itaria

.•

Los

Mab

s ac

tual

men

te e

n el

mer

cado

son

de

gran

des

farm

acéu

ticas

que

son

las

que

pued

en c

oste

ar e

l ele

vado

pre

cio d

e la

pro

ducc

ión

de lo

s m

ismos

. Si

las

empr

esas

no

apue

stan

por

el p

rodu

cto,

jam

ás s

e sa

brá

si tie

ne o

no

efec

to te

rapé

utico

.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: U

niv

ersi

dad

de

Vig

oIn

vest

igad

or:

Áfr

ica

Gonzá

lez

Fern

ández

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro d

e In

vest

igac

ión M

édic

a Aplic

ada

(CIM

A)

Invest

igad

or:

I.

Mel

ero

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 3

Beca

rios.

• 1

Técn

ico.

• 1

FPII

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

Dis

play

.•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.

Pers

onal

:Fo

rmac

ión:

Área

s de

exp

erie

ncia

:

114


Pro

yect

os

en

Mab

s

Técn

icas

dis

po

nib

les

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “D

etec

cion

de

antib

iótic

os e

n pr

oduc

ción

ani

mal

”. M

inis

terio

de

Educ

ació

n y

Cien

cia,

con

voca

toria

PET

RI2.

• “D

esar

rollo

de

bios

enso

res

para

la d

etec

ción

de

pató

geno

s ba

sado

s en

técn

icas

mol

ecul

ares

e in

mun

oquí

mic

as”.

Conv

ocat

oria

pro

yect

os c

ient

ífico

-tec

noló

gico

sin

gula

r y

de c

arác

ter

estr

atég

ico

solic

itado

en

mar

zo 2

007.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• “G

PBP

en la

org

aniz

ació

nm

olec

ular

y s

upra

mol

ecul

ar d

elan

tígen

o G

oodp

astu

re y

en

lapa

toge

nia

de g

lom

erul

opat

ías

auto

inm

unes

”.

• Ju

an S

aus

“Goo

dpas

ture

ant

igen

-bin

ding

pro

tein

” Pa

tent

e 65

7996

9 (U

SA)

Fech

aco

nces

ión:

17.

06.2

003.

Fec

ha d

e ex

pira

ción

: 24

.02.

2020

. Titu

lar:

Fib

rost

atin

SL.

Pate

nte

en A

ustr

alia

(76

0197

), E

urop

ea (

1144

650)

, Fra

ncia

(11

4465

0), A

lem

ania

(114

4650

), E

spañ

a (1

1446

50),

Ing

late

rra

(114

4650

), J

apón

(37

6178

4) y

Méj

ico

(240

017)

.•

Juan

Sau

s “G

oodp

astu

re a

ntig

en-b

indi

ng p

rote

in”

Pate

nte

7186

527

(USA

) Fe

cha

conc

esió

n: 0

6.03

.200

7. F

echa

de

expi

raci

ón:

07.1

1.20

23. T

itula

r: F

ibro

stat

in S

L•

Juan

Sau

s “G

oodp

astu

re a

ntig

en-b

indi

ng p

rote

in”

Pate

nte

7189

517(

USA)

Fec

haco

nces

ión:

13.

03.2

007.

Fec

ha d

e ex

pira

ción

: 07

.11.

2023

. Titu

lar:

Fib

rost

atin

SL.

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.Ti

pos

de M

abs

gene

rado

s:•

Mur

inos

.

• An

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s m

urin

os p

ara

diag

nóst

ico.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.Ti

pos

de M

abs

gene

rado

s:•

Mur

inos

.

Tera

pia:

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o es

clero

sis m

últip

le.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s re

umat

oide

.•

Trat

amie

nto

artr

itis

psor

iásic

a.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ad d

e Cr

ohn.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

es d

egen

erat

ivas

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

neu

rode

gene

rativ

as.

• O

tras

enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

.Di

agnó

stico

:•

Enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

y d

egen

erat

ivas

.

• Di

agnó

stico

y tr

atam

ient

o de

enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

yde

gene

rativ

as.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Mej

ora

tecn

olog

ías

de p

rodu

cció

n de

Mab

s.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Inm

uniz

ació

n ge

nétic

a.•

Mej

ora

de la

afin

idad

de

los

Mab

s.•

Mej

ora

de la

efe

ctiv

idad

de

los

Mab

s.

Larg

o pl

azo

(15

años

)Co

rto

plaz

o(5

año

s):

• Id

entif

icac

ión

y va

lidac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

• G

-Nef

ritis

med

iada

por

inm

unoc

ompl

ejos

.•

Mej

ora

tecn

olog

ías

de p

rodu

cció

n de

Mab

s.•

Mej

ora

de la

afin

idad

de

los

Mab

s.•

Mej

ora

de la

efe

ctiv

idad

de

los

Mab

s.•

Hum

aniz

ació

n de

los

Mab

s.•

Gen

erac

ión

de M

abs

conj

ugad

os.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

artr

itis

reum

atoi

de.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

s ps

oriá

sica

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ad d

e Cr

ohn.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

es d

egen

erat

ivas

.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

neur

odeg

ener

ativ

as.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Trat

amie

nto

escl

eros

ism

últip

le.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

gran

des

cole

ccio

nes

de M

abs.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífica

s de

las

enfe

rmed

ades

.•

Nece

sidad

de

inve

stig

ació

n bá

sica

en la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.•

May

or c

oope

ració

n en

tre

grup

os d

e in

vest

igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de M

abs.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

fragm

ento

s re

com

bina

ntes

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

sen

ferm

edad

es.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• Ti

empo

de

apro

bació

n de

l med

icam

ento

por

par

te d

e la

sag

encia

s re

gula

dora

s.•

Ensa

yos

clíni

cos

cost

osos

.•

Esca

sez

de fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os.

• Fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os m

ixto

s O

PIS-

empr

esa.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Ser

vici

o d

e Pr

oducc

ión d

e Anticu

erpos

de

la U

niv

ersi

dad

Autó

nom

a de

Bar

celo

na

(SPA

-UAB)

Invest

igad

or:

Paz

Mar

tínez

Ram

írez

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro d

e In

vest

igac

ión P

rínci

pe

Felip

eIn

vest

igad

or:

Juan

Sau

s

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 1

Técn

ico.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.Pe

rson

al:

• 2

Beca

rios.

• 3

Doc

tore

s.

• 1

Técn

ico.

• 1

FP II

.Fo

rmac

ión:

• Fa

rmac

ia.

• Bi

olog

ía.

• M

edic

ina.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.

115


Pro

yect

os

en

Mab

s

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

ad

e in

teré

sA

pli

caci

on

es

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• PM

99-0

033.

” Ut

iliza

ción

tera

péut

ica

de u

n an

ticue

rpo

mon

oclo

nal c

on a

ctiv

idad

ant

ifúng

ica.

Dire

cció

n G

ener

al d

e En

seña

nza

Supe

rior

e In

vest

igac

ión

Cien

tífic

a”. M

EC. (

1-7-

00-1

-7-0

3).

• G

IU06

/56.

“G

rupo

de

estu

dio

de la

infe

cció

n fú

ngic

a in

vaso

ra”.

Univ

ersi

dad

de P

aís

Vasc

o. (

2007

-200

9).

Pro

yect

os

en

Mab

s

• En

sayo

clín

ico

con

nata

lizum

ab.

• En

sayo

clín

ico

con

dacl

izum

ab.

• Pr

opue

sta

de e

nsay

o cl

ínic

o co

n al

emtu

zum

ab.

• Ge

nera

ción

dehi

brid

omas

.•

Gene

ració

n de

Mab

sen

cél

ulas

ani

mal

es.

• M

ejor

a de

afin

idad

de

Mab

s.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

Tera

pia:

• Tr

atam

ient

oen

ferm

edad

esin

fecc

iosa

s.

• Lo

s en

sayo

s de

pro

tecc

ión

real

izado

s co

n nu

estr

oan

ticue

rpo

mon

oclo

nal e

n ra

tone

s co

n in

fecc

ión

sisté

mica

por C

andi

da a

lbica

nsde

mue

stra

n qu

e el

ant

icuer

po e

spr

otec

tor.

En e

stos

mom

ento

s es

tam

os in

tent

ando

cono

cer l

as d

osis

más

apr

opia

das

para

el t

rata

mie

nto

ysu

util

idad

en

otra

s in

fecc

ione

s po

r hon

gos

ya s

eaut

ilizan

do e

l ant

icuer

po m

onoc

lona

l sol

o o

enco

mbi

nació

n co

n an

tifún

gico

s.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Te

rapi

a: tr

atam

ient

o de

esc

lero

sis m

últip

le.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

n de

dian

as te

rapé

utic

as.

• Tr

atam

ient

o re

chaz

o de

tran

spla

ntes

.•

Mej

ora

tecn

olog

ías

de p

rodu

cció

nde

Mab

s.•

Mej

ora

de la

afin

idad

de

los

Mab

s.

• M

ejor

a de

la e

fect

ivid

ad d

e lo

sM

abs.

• Hu

man

izac

ión

de lo

s M

abs.

• G

ener

ació

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

• G

ener

ació

n de

Mab

s co

njug

ados

.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

escl

eros

ism

últip

le.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

sre

umat

oide

.•

Trat

amie

nto

artr

itis

psor

iási

ca.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

esin

fecc

iosa

s.

Larg

o pl

azo

(15

años

)Co

rto

plaz

o(5

año

s):

• Tr

atam

ient

o es

cler

osis

múl

tiple

.M

edio

pla

zo(1

0 añ

os):

• Tr

atam

ient

o es

cler

osis

múl

tiple

.La

rgo

plaz

o(1

5 añ

os)

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Nece

sidad

de

inve

stig

ació

n bá

sica

en la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.•

Crea

ción

de re

des

y co

nsor

cios

de c

olab

orac

ión.

• M

ayor

coo

pera

ción

entr

e gr

upos

de

inve

stig

ació

n.

• Ti

empo

de

gene

ració

n de

Mab

s.•

Tiem

po d

e ap

roba

ción

del m

edica

men

to p

or p

arte

de

las

agen

cias

regu

lado

ras.

• En

sayo

s clí

nico

s co

stos

os.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.

• Co

mbi

nació

n de

Mab

s y

otro

s fá

rmac

os.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• En

sayo

s clí

nico

s co

stos

os.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Esca

sez

de fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a in

stit

uci

ón

: D

epar

tam

ento

de

Inm

unolo

gía

, M

icro

bio

logía

y P

aras

itolo

gía

,Fa

cultad

de

Med

icin

a y

Odonto

logía

, U

niv

ersi

dad

del

Paí

s Vas

coIn

vest

igad

or:

José

Pontó

n S

an E

met

erio

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Hosp

ital

Reg

ional

Univ

ersi

tario C

arlo

s H

aya

- M

álag

aIn

vest

igad

or:

Osc

ar F

ernán

dez

y F

ernán

dez

Pers

onal

:•

2 Be

cario

s.•

4 D

octo

res.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Farm

acia

.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

Dis

play

• G

ener

ació

n de

Mab

s m

edia

nte

culti

vos

celu

lare

s.

Pers

onal

:•

2 Be

cario

s.Fo

rmac

ión:

• M

edic

ina.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Ensa

yos

clín

icos

.•

Inve

stig

ació

n de

enf

erm

edad

es s

usce

ptile

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.

116


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “D

esar

rollo

de

reac

tivos

y te

sts

genó

mic

os e

inm

unoa

nalít

icos

de

alta

sen

sibi

lidad

inm

ovili

zado

sso

bre

supe

rfic

ies

nano

estr

uctu

rada

s pa

ra e

ldi

agnó

stic

o rá

pido

de

la n

eum

onía

adq

uirid

a en

laco

mun

idad

”. M

CyT.

• Ac

tual

men

te e

l gru

po n

o tie

ne p

aten

tes,

per

o ha

teni

do y

apa

tent

ados

en

cesi

ón d

e pr

oduc

tos

a di

vers

as m

arca

s eu

rope

as, G

SK(B

élgi

ca)

y en

la a

ctua

lidad

en

nego

ciac

ione

s, b

ajo

conf

iden

cial

idad

,pa

ra c

esió

n de

Mab

s a

empr

esas

eur

opea

s y

una

espa

ñola

.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• CI

B-CS

IC. M

abs

frent

e a

prot

eína

s cr

omos

ómica

s. C

arac

teriz

ació

ncit

ológ

ica y

mol

ecul

ar d

e re

gion

es h

eter

ocro

mát

icas.

Div

isión

cel

ular

,de

sarr

ollo

y d

ifere

ncia

ción.

• Ho

spita

l de

La P

rince

sa. M

abs

neut

raliz

ante

s de

rece

ptor

es d

e m

embr

ana

pres

ente

s en

linf

ocito

s hu

man

os. C

arac

teriz

ació

n m

olec

ular

, ens

ayos

de

neut

raliz

ació

n y

diag

nóst

ico. U

tiliza

ción

en te

rapi

a an

ti-tu

mor

al.

• CN

B-CS

IC. M

abs

neut

raliz

ante

s fre

nte

a re

cept

ores

hum

anos

de

quim

ioqu

inas

. Util

izació

n en

enf

erm

edad

es in

flam

ator

ias

y te

rapi

a an

ti-tu

mor

al.

• CN

B-CS

IC. M

abs

frent

e a

epíto

pos

fosf

orila

dos.

Est

udio

s de

pro

lifer

ació

nce

lula

r, se

ñaliz

ació

n po

r kin

asas

.•

CBM

SO-C

SIC.

Mab

s fre

nte

a pr

oteí

nas

del c

itoes

quel

eto

y pr

oteí

nas

inte

gral

es d

e m

embr

ana.

Tra

nspo

rte in

trace

lula

r y s

ecre

ción.

Cara

cter

izació

n de

mar

cado

res

tum

oral

es.

• “M

onoc

lona

l ant

ibod

ies

bind

ing

hum

an g

row

thho

rmon

e (h

GH)

” In

vent

ores

: Yn

gve

Elof

Han

sson

;Le

onor

Kre

mer

Bar

ón;

Jose

Mar

io M

ella

do (

+2)

.So

licita

nte:

PHA

RMAC

IA S

PAIN

SA;

CSI

C.Pu

blic

ació

n: U

S671

6594

- 2

004-

04-0

6.•

“Met

hod

for

dete

rmin

ing

cyto

kine

rec

epto

rac

tivat

ion

by th

e us

e of

an

antib

ody”

Inve

ntor

es:

Carlo

s M

artín

ez A

lons

o; J

osé

Mar

io M

ella

do;

Leon

orKr

emer

Bar

ón;

José

Mig

uel R

odríg

uez-

Frad

e.So

licita

nte:

PHA

RMAC

IA S

PAIN

SA;

CSI

C.Pu

blic

ació

n: U

S200

3077

663

- 20

03-0

4-24

.

• Ge

nera

ción

de M

abs

encu

ltivo

s ba

cter

iano

s.•

Gene

ració

n de

der

ivad

osde

Mab

s or

ient

ados

par

asu

inm

oviliz

ació

n.•

Mej

ora

de a

finid

ad d

eM

abs.

• Id

entif

icació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Fr

agm

ento

s de

antic

uerp

os.

Tera

pia:

•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

esin

fecc

iosa

s.Di

agnó

stico

:•

Infe

ccio

nes

resp

irato

rias

por

antíg

enos

bac

teria

nos

enor

ina.

• In

mun

izació

n pa

siva

en p

acie

ntes

gra

ves

no s

usce

ptib

les

de g

ener

ar a

nticu

erpo

s,m

ejor

a de

l dia

gnós

tico

rápi

do m

edia

nte

la g

ener

ació

n de

gen

o e

inm

unos

enso

res,

esp

ecia

lmen

te e

nen

ferm

edad

es g

rave

s ca

usad

as p

orba

cter

ias

com

unes

, a tr

avés

de

elem

ento

s pr

otei

cos

y ge

nóm

icos

que

seel

imin

an p

or la

orin

a.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.•

Tecn

olog

ía F

ago

Disp

lay.

• Ge

nera

ción

de M

abs

encé

lula

s an

imal

es.

• M

abs

conj

ugad

os.

• M

ejor

a de

afin

idad

de

Mab

s.•

Prod

ucció

n M

abs

biva

lent

es.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Hu

man

os.

• Fr

agm

ento

san

ticue

rpos

.•

Biva

lent

es.

Tera

pia:

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

de

Croh

n.Di

agnó

stico

:•

Enfe

rmed

ades

infla

mat

oria

s.•

Tum

ores

.•

Infe

ccio

nes

por v

irus,

hon

gos

yne

mát

odos

.

• M

abs

frent

e a

dife

rent

esan

tígen

os: a

zúca

res,

pép

tidos

,pr

oteí

nas,

cél

ulas

y o

rgan

ismos

.Ap

licac

ión

ampl

ia: i

nves

tigac

ión

básic

a, p

reclí

nica

y e

nsay

os d

edi

agnó

stico

.•

Eval

uació

n de

la c

apac

idad

de

dete

rmin

ados

Mab

s de

inhi

bir e

lde

sarr

ollo

de

tum

ores

hum

anos

,ut

ilizan

do m

odel

os a

nim

ales

.

Corto

pla

zo (5

año

s):

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

es in

fecc

iosa

s.•

Gene

ració

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

• Fr

agm

ento

s de

Mab

s.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

ste

rapé

utica

s.•

Mej

ora

de la

afin

idad

de

los

Mab

s.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Hum

aniza

ción

de lo

s M

abs.

Corto

pla

zo(5

año

s):

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• M

ejor

a te

cnol

ogía

s de

pro

ducc

ión

de M

abs.

• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e lo

s M

abs.

• M

ejor

a de

la e

fect

ivid

ad d

e lo

s M

abs.

• Hu

man

izació

n de

los

Mab

s.•

Gene

ració

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

de tu

mor

es.

Larg

o pl

azo

(15

años

)

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Desa

rrol

lo d

e fra

gmen

tos

reco

mbi

nant

es.

• Co

mbi

nació

n de

Mab

s y

otro

s fá

rmac

os.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífica

s de

las

enfe

rmed

ades

.•

Nece

sidad

de

inve

stig

ació

n bá

sica

en la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.•

Crea

ción

de re

des

y co

nsor

cios

de c

olab

orac

ión.

• M

ayor

coo

pera

ción

entre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de M

abs.

• En

sayo

s clí

nico

s co

stos

os.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPIS

-em

pres

a.•

Cons

ider

ació

n de

que

la g

ener

ació

n de

Mab

s y

su a

plica

ción

a la

tera

pia

y di

agnó

stico

son

ele

men

tos

muy

a te

ner e

n cu

enta

com

ote

mas

prio

ritar

ios

en p

olíti

ca c

ient

ífica

.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Com

bina

ción

de M

abs

y ot

ros

fárm

acos

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

ferm

edad

es.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.•

May

or c

oope

ració

n en

tre g

rupo

s de

inve

stig

ació

n.•

Cost

es d

e pr

oduc

ción

asoc

iado

s a

las

tecn

olog

ías.

• Ti

empo

de

gene

ració

n de

Mab

s.•

Falta

de

finan

ciació

n pa

ra la

impl

anta

ción

de n

ueva

s te

cnol

ogía

sy

en in

fraes

truct

uras

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPIS

-em

pres

a.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: U

niv

ersi

dad

de

Ovi

edo

Invest

igad

or:

Fra

nci

sco J

. M

éndez

Gar

cía

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a in

stit

uci

ón

: Cen

tro N

acio

nal

de

Bio

tecn

olo

gía

(CN

B-C

SIC

)In

vest

igad

or:

Leo

nor

Kre

mer

Bar

ón

Pers

onal

:•

1 Be

cario

.•

2 Do

ctor

es.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icina

.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gene

ració

n de

Mab

s m

edia

nte

hibr

idom

as.

• Id

entif

icació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Ge

nera

ción

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

Disp

lay.

Pers

onal

:•

3 Do

ctor

es.

• 1

Técn

ico.

• 2

FP II

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gene

ració

n de

Mab

s m

edia

nte

hibr

idom

as.

• Ge

nera

ción

de M

abs

med

iant

e te

cnol

ogía

Disp

lay.

• In

tera

ccio

nes

mol

ecul

ares

, bio

sens

ores

.

• Ge

nera

ción

de M

abs

med

iant

e cu

ltivo

sce

lula

res.

• Id

entif

icació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• De

sarr

ollo

de

ensa

yos

de fa

rmac

ocin

ética

,ki

ts d

e di

agnó

stico

.

117


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “A

ngio

bodi

es:

sele

cció

ny

optim

izac

ión

dean

ticue

rpos

reco

mbi

nant

es c

onut

ilida

d di

agnó

stic

a y

tera

peút

ica

en p

atol

ogía

depe

ndie

ntes

de

angi

ogén

esis

”. CA

M.

• “M

icro

orga

nism

o pr

oduc

tor

de a

ntic

uerp

os, e

lem

ento

s ne

cesa

rios

para

su

obte

nció

n,an

ticue

rpos

así

pro

duci

dos,

com

posi

cion

es te

rapé

utic

as y

sus

apl

icac

ione

s”. N

º de

sol

icitu

d:20

0700

644.

Paí

s de

prio

ridad

: Es

paña

. Fec

ha d

e pr

iorid

ad:

12 m

arzo

200

7. T

itula

r: C

.S.I

.C.

• “M

icro

orga

nism

o pr

oduc

tor

de p

rote

ínas

S-S

func

iona

lmen

te a

ctiv

asen

su

cito

plas

ma,

su

proc

edim

ient

o de

obt

enci

ón, e

lem

ento

s ne

cesa

rios

para

dic

ho p

roce

dim

ient

o y

sus

aplic

acio

nes”

. Nº

de s

olic

itud:

200

4026

90. P

aís

de p

riorid

ad:

Espa

ña. F

echa

de

prio

ridad

:no

viem

bre

2004

. Titu

lar:

C.S

.I.C

. Em

pres

a qu

e la

est

á ex

plot

ando

: M

icro

bion

ta S

L.•

“Gen

erac

ión

de a

dhes

ión

espe

cífic

a en

bac

teria

s gr

amne

gativ

as m

edia

nte

el a

ncla

je d

em

onod

omin

ios

de in

mun

oglo

bulin

as e

n su

sup

erfic

ie c

on a

utot

rans

port

ador

es”.

Nº d

e so

licitu

d: 2

0040

0073

. Paí

s de

prio

ridad

: Es

paña

. Fec

ha d

e pr

iorid

ad:

ener

o 20

04.

Titu

lar:

C.S

.I.C

. Ext

ensi

ones

: UE

, EE.

UU.,

Cána

da y

Jap

ón. E

mpr

esa

que

la e

stá

expl

otan

do:

Mic

robi

onta

SL.

• “S

iste

ma

para

la p

rodu

cció

n de

pro

teín

as d

imér

icas

bas

ado

en e

l sis

tem

a de

tran

spor

te d

ehe

mol

isin

a de

Esc

heric

hia

coli”

. Nº

de s

olic

itud:

200

3018

30. P

aís

de p

riorid

ad:

Espa

ña.

Fech

a de

prio

ridad

: ju

lio 2

003.

Titu

lar:

C.S

.I.C

. Ext

ensi

ones

: UE

, EE.

UU.,

Cána

da y

Jap

ón.

Empr

esa

que

la e

stá

expl

otan

do:

Mic

robi

onta

SL.

Pro

yect

os

en

Mab

s

• G

ener

ació

n de

ant

icue

rpos

mon

oclo

nale

s fr

ente

a m

oléc

ulas

de

inte

rés

inm

unol

ógic

o, y

esp

ecia

lmen

te fr

ente

a p

oten

cial

esre

cept

ores

de

pató

geno

s y

lect

inas

impl

icad

as e

n ca

ptac

ión

de a

ntíg

eno

por

célu

las

pres

enta

dora

s de

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ígen

o”.

• G

ener

ació

n de

Bib

liote

cas

deM

abs.

• Te

cnol

ogía

Fag

o D

ispl

ay.

• G

ener

ació

n de

Mab

s en

culti

vos

bact

eria

nos.

• M

ejor

a de

afin

idad

de

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s.•

Desa

rrol

lo d

e nu

evos

sist

emas

de e

xpre

sión

enE.

col

i.

Tipo

s de

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sge

nera

dos:

• An

ticue

rpos

reco

mbi

nant

esde

cam

ello

VHH

.•

Mur

inos

.•

Frag

men

tos

dean

ticue

rpos

.

Tera

pia:

•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

infe

ccio

sas.

• Ad

hesi

ón b

acte

riana

esp

ecífi

ca a

línea

s ce

lula

res

tum

oral

esm

edia

da p

or a

dhes

inas

reco

mbi

nant

es b

asad

as e

nan

ticue

rpos

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.•

Inye

cció

n de

ant

icue

rpos

reco

mbi

nant

es V

HH a

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ulas

hum

anas

em

plea

ndo

bact

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s.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• G

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ació

n hi

brid

omas

.Ti

pos

de M

abs

gene

rado

s:•

Mur

inos

.

• Ca

ract

eriz

ació

n fe

notíp

ica

de c

élul

as d

el s

iste

ma

inm

une

y po

tenc

ial

aplic

abili

dad

en p

roto

colo

sde

vac

unac

ión.

• Em

pleo

de

los

antic

uerp

os g

ener

ados

en la

car

acte

rizac

ión

func

iona

l de

célu

las

pres

enta

dora

s de

ant

ígen

o en

el s

iste

ma

inm

unita

rio.

• Em

pleo

de

los

antic

uerp

os g

ener

ados

para

veh

icul

izac

ión

de a

ntíg

enos

en

prot

ocol

os d

e va

cuna

ción

.

Corto

pla

zo (5

año

s):

• M

ejor

a te

cnol

ogía

s de

pro

ducc

ión

de M

abs.

• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e lo

s M

abs.

• Ge

nera

ción

de fr

agm

ento

s re

com

bina

ntes

.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

infe

ccio

sas.

Larg

o pl

azo

(15

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):•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.Co

rto p

lazo

(5

año

s)M

edio

pla

zo(1

0 añ

os):

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

es in

fecc

iosa

s.•

Trat

amie

nto

VIH.

• Tr

atam

ient

o he

patit

is.

Larg

o pl

azo

(15

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):•

Trat

amie

nto

artri

tis re

umat

oide

.•

Iden

tifica

ción

y va

lidac

ión

de d

iana

s te

rapé

utica

s.•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ad d

e Cr

ohn.

• Tr

atam

ient

o en

ferm

edad

es p

ulm

onar

es.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

njug

ados

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

ferm

edad

es.

• M

ayor

coo

pera

ción

entre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• En

sayo

s clí

nico

s co

stos

os.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPIS

-em

pres

a.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s hu

man

os.

• De

sarr

ollo

de

gran

des

cole

ccio

nes

de M

abs.

• Ne

cesid

ad d

e in

vest

igac

ión

básic

a en

las

enfe

rmed

ades

susc

eptib

les

de s

er tr

atad

as c

on M

abs.

• Cr

eació

n de

rede

s y

cons

orcio

s de

col

abor

ació

n.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de M

abs.

• En

sayo

s clí

nico

s co

stos

os.

• Fi

nanc

iació

n de

pro

yect

os m

ixto

s OP

IS-e

mpr

esa.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro N

acio

nal

de

Bio

tecn

olo

gía

CN

B-C

SIC

Invest

igad

or:

Luis

Angel

Fer

nán

dez

Her

rero

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Cen

tro d

e In

vest

igac

iones

Bio

lógic

as,

CIB

-CSIC

Invest

igad

or:

Ángel

Luis

Corb

í Ló

pez

Pers

onal

:Fo

rmac

ión:

Área

s de

exp

erie

ncia

:Pe

rson

al:

Form

ació

n:Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

118


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

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cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “E

stud

ios

sobr

e en

dogl

ina,

un

co-r

ecep

tor

de T

GF-

beta

impl

icad

o en

lapa

tolo

gia

hum

ana”

. 200

4-20

07. M

inis

terio

de

Educ

acio

n y

Cien

cia.

• Tr

es c

ontr

atos

de

licen

cia

de tr

eshi

brid

omas

con

: Ch

emic

on, I

nter

n., U

SA;

Sant

a Cr

uz, C

A, U

SA;

e Im

mun

oste

p,Sa

lam

anca

.

Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

• Pr

oyec

to P

lan

Naci

onal

SAF

06-4

8262

.•

Proy

ecto

FRO

NTER

A CS

IC. M

arca

je d

e lo

s M

oAbs

rec

onoc

iend

océ

lula

s pr

ogen

itora

s ne

ural

es c

on n

anop

artic

ulas

.•

RETI

CS:

Red

de T

erap

ia C

elul

ar. N

odo

Alic

ante

-Mur

cia-

Mad

rid.

Uso

de a

ntic

uerp

os e

n te

rapi

a ce

lula

r y

med

icin

a re

gene

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a.

• En

gen

erac

ión.

• G

ener

ació

n de

hib

ridom

as.

• G

ener

ació

n de

Mab

s en

célu

las

anim

ales

.•

Prot

eina

s de

fusi

on c

onfr

agm

ento

s Fc

de

IgG

hum

ana.

• Id

entif

icac

ión

de d

iana

ste

rapé

utic

as.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Pr

otei

nas

defu

sion

con

frag

men

tos

Fc d

eIg

G h

uman

a.

Tera

pia:

• Id

entif

icac

ión

y va

lidac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

• Tr

atam

ient

o ar

triti

sre

umat

oide

.D

iagn

óstic

o:•

Tela

ngie

ctas

iaHe

mor

ragi

ca H

ered

itaria

.

• Ex

iste

n ev

iden

cias

de

que

los

antig

enos

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idos

por

var

ios

antic

uerp

os g

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ados

en

nues

tro

labo

rato

rio y

actu

alm

ente

con

con

trat

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cia

en v

aria

s em

pres

as,

tiene

n po

tenc

ial t

erap

éutic

o.•

Utili

zaci

ón d

e an

ticue

rpos

mon

oclo

nale

s pa

ra p

oner

apu

nto

la d

etec

ción

en

plas

ma/

suer

o de

bio

mar

cado

res

de la

Tel

angi

ecta

sia

Hem

orrá

gica

Here

dita

ria.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

• G

ener

ació

n de

hibr

idom

as.

• G

ener

ació

n de

bibl

iote

cas

de M

abs.

• G

ener

ació

n de

Mab

sen

cél

ulas

ani

mal

es.

• M

abs

conj

ugad

os.

• Id

entif

icac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas

.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

• Há

mst

er.

Tera

pia:

•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

nde

dia

nas

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péut

icas

.•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

de e

scle

rosi

sm

últip

le.

• Tr

atam

ient

o de

enfe

rmed

ades

dege

nera

tivas

.•

Trat

amie

nto

deen

ferm

edad

esne

urod

egen

erat

ivas

.D

iagn

óstic

o:•

Enfe

rmed

ad r

esid

ual d

elcá

ncer

.

• M

abs

fren

te a

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ulas

mad

re e

spec

ífica

s de

tejid

o y

fren

te a

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ulas

mad

re d

el c

ánce

r.Ut

ilida

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elec

ción

de

célu

las

prog

enito

ras

utili

zabl

es e

n te

rapi

a re

gene

rativ

a,de

tecc

ión

de n

icho

s de

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ulas

pro

geni

tora

sen

tejid

os, d

etec

ción

de

célu

las

mad

re d

elcá

ncer

en

tum

ores

sól

idos

, elim

inac

ión

dees

tas

célu

las

med

iant

e an

ticue

rpos

,id

entif

icac

ión

del a

ntíg

eno,

par

a se

r us

ado

com

o di

ana

tera

péut

ica.

• Em

pres

as in

tere

sada

s o

la p

osib

ilida

d de

part

icip

ar e

n Pl

anes

con

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pres

as d

el ti

poPR

OFI

T y

sim

ilare

s. P

artic

ipar

ía e

n un

aem

pres

a (s

pin-

off)

, par

a la

gen

erac

ión

denu

evos

Mab

s, a

un

dete

rmin

ado

nive

l, a

nego

ciar

.

Corto

pla

zo (5

año

s):

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• Tr

atam

ient

o de

l cán

cer.

Med

io p

lazo

(10

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):•

Gene

ració

n de

frag

men

tos

reco

mbi

nant

es.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

Larg

o pl

azo

(15

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):•

Trat

amie

nto

enfe

rmed

ades

card

iova

scul

ares

.

Corto

pla

zo(5

año

s):

• Id

entif

icació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas.

• M

ejor

a te

cnol

ogía

s de

pro

ducc

ión

de M

abs.

• Ge

nera

ción

de M

abs

conj

ugad

os.

Med

io p

lazo

(10

años

):•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r.•

Trat

amie

nto

de e

nfer

med

ades

deg

ener

ativ

as.

• Tr

atam

ient

o de

enf

erm

edad

es n

euro

dege

nera

tivas

.•

Mej

ora

afin

idad

de

los

Mab

s.•

Mej

ora

de la

efe

ctiv

idad

de

los

Mab

s.•

Hum

aniza

ción

de M

abs.

Larg

o pl

azo

(15

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)

• De

sarr

ollo

de

fragm

ento

s re

com

bina

ntes

.•

May

or in

vest

igac

ión

en d

iana

s es

pecíf

icas

de la

s en

ferm

edad

es.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.

• De

sarr

ollo

de

Mab

s co

n m

ayor

afin

idad

.•

Desa

rrol

lo d

e M

abs

conj

ugad

os.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífica

s de

las

enfe

rmed

ades

.•

Nece

sidad

de

inve

stig

ació

n bá

sica

en la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.

• M

ayor

coo

pera

ción

entre

gru

pos

de in

vest

igac

ión.

• Co

stes

de

prod

ucció

n as

ocia

dos

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ge

nera

ción

de M

abs.

• Es

case

z de

fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

.•

Fina

ncia

ción

de p

roye

ctos

mix

tos

OPIS

-em

pres

a.•

Crea

ción

de re

des

y co

nsor

cios

de c

olab

orac

ión.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Cen

tro d

e In

vest

igac

iones

Bio

lógic

as C

IB,

CSIC

Invest

igad

or:

Car

mel

o B

ernab

eu Q

uiran

te

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e l

a i

nst

itu

ció

n:

Cen

tro d

e In

vest

igac

iones

Bio

lógic

as C

IB,

CSIC

Invest

igad

or:

August

o S

ilva

Pers

onal

:•

1 Be

cario

.•

1 D

octo

r.•

1 Té

cnic

o.

Form

ació

n:•

Farm

acia

.•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e cu

ltivo

s ce

lula

res.

• Id

entif

icac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as.

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 4

Beca

rios.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Farm

acia

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

erac

ión

de M

abs

med

iant

e hi

brid

omas

.•

Iden

tific

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.•

Inve

stig

ació

n de

enf

erm

edad

es.

• G

ener

ació

n de

Mab

s m

edia

nte

culti

vos

celu

lare

s.

119


Pro

yect

os

en

Mab

sP

ate

nte

s (2

00

0-2

00

7)

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de i

nte

rés

Ap

lica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de l

as

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• “D

esar

rollo

de

nuev

as te

cnol

ogía

s pa

ra te

rapi

a ce

lula

r ym

olec

ular

. Ant

icuer

pos

hum

anos

mon

oclo

nale

s co

ntra

HIV

-1 y

Pépt

idos

Bet

a am

iloid

e”.

• “D

esar

rollo

de

antic

uerp

os h

uman

os m

onoc

lona

les

com

oag

ente

s de

tera

pia

y/o

diag

nóst

ico c

ontra

infe

ccio

nes

vira

les

yen

ferm

edad

es n

euro

gene

rativ

as”.

• “P

rodu

cció

n y

cara

cter

izació

n de

ant

icuer

pos

hum

anos

con

pote

ncia

l ter

apéu

tico

para

el t

rata

mie

nto

de in

fecc

ione

s vi

rale

sy

proc

esos

infla

mat

orio

s”.

• “D

esar

rollo

, pro

ducc

ión

y ca

ract

eriza

ción

de a

nticu

erpo

sm

onoc

lona

les

y pr

oteí

nas

de fu

sión

de o

rigen

hum

ano

para

el

trata

mie

nto

de la

infe

cció

n de

l VIH

-1”.

• Va

ccin

ie. E

urop

e (E

P137

1660

); U

S (2

0040

1061

05);

Japa

n (J

P200

4248

664)

;Is

rael

(IL1

5643

4); C

anad

a CA

2430

259;

Bra

sil (B

R030

2029

).•

Vacc

ine

com

prisi

ng a

n an

tibod

y ca

pabl

e of

bin

ding

to g

p120

pro

tein

from

HIV

:Ne

w Ze

alan

d: (N

Z526

512)

.•

Antib

odie

s, p

eptid

es a

nd v

accin

es a

gain

st H

IV-1

viru

s:(A

ustra

lia)A

U200

3240

866;

PCT

WO0

3106

496.

• An

ticue

rpos

hum

anos

con

cap

acid

ad d

e un

ión

al p

éptid

o be

ta-a

milo

ide

y su

sap

licac

ione

s (E

S) P

2005

0075

3.•

Hum

an a

ntib

odie

s wi

th b

eta-

amyl

oid

pept

ide-

bind

ing

capa

city

and

thei

rap

plica

tions

: A n

ovel

isol

ated

spe

cific

bind

ing

mem

ber t

hat r

ecog

nize

s an

epito

pe o

n am

yloi

d 1-

42; u

sefu

l for

dia

gnos

ing

or tr

eatin

g Al

zhei

mer

dise

ase.

(WO)

WO1

0311

6.•

Mol

écul

as m

ono

o bi

func

iona

les

con

capa

cidad

de

unió

n a

rece

ptor

es a

copl

ados

a pr

oteí

nas

G (P

2006

0085

4).

Pro

yect

os

en

Mab

s

• SA

F, M

EC.

• Fr

onte

ra, C

SIC.

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.•

Gene

ració

n de

Bib

liote

cas

de M

abs.

• Te

cnol

ogía

Fag

o Di

spla

y.•

Tecn

olog

ía b

acte

rial D

ispla

y.•

Gene

ració

n de

Mab

s en

cul

tivos

bact

eria

nos.

• Ge

nera

ción

de M

abs

en c

élul

asan

imal

es.

• Me

jora

de

afin

idad

de

Mabs

.•

Iden

tifica

ción

de d

iana

ste

rapé

utica

s.•

Hum

aniza

ción

de M

abs.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• Mu

rinos

.•

Quim

érico

s.•

Hum

aniza

dos.

• Hu

man

os.

• Fr

agm

ento

s de

antic

uerp

os.

• Pr

oteí

nas

de fu

sión.

Tera

pia:

•

Trat

amie

nto

del c

ánce

r, ar

tritis

reum

atoi

de, e

nfer

med

ades

dege

nera

tivas

, pul

mon

ares

,in

fecc

iosa

s, V

IH y

neur

odeg

ener

ativa

s.Di

agnó

stico

:•

VIH

y en

ferm

edad

de

Alzh

eim

er.

• Tr

atam

ient

o te

rapé

utico

med

iant

ein

mun

izacio

n pa

siva

para

el H

IV.

• Tr

atam

ient

o pr

ofila

ctico

de

la in

fecc

ión

por H

IV.

• Tr

atam

ient

o te

rapé

utico

par

aen

ferm

edad

es in

flam

ator

ias

y de

laen

ferm

edad

de

Alzh

eim

er.

• Di

agnó

stico

par

a la

enf

erm

edad

de

Alzh

eim

er m

edia

nte

Mabs

e im

agen

.

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plic.

fu

tura

s

• Ge

nera

ción

de h

ibrid

omas

.•

Tecn

olog

ía F

ago

Disp

lay.

• Ge

nera

ción

de M

abs

en c

ultiv

osba

cter

iano

s.•

Gene

ració

n de

Mab

s en

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ulas

anim

ales

.•

Quím

ica d

e pr

oteí

nas,

bio

quím

icafís

ica d

e in

tera

ccio

nes

y di

nám

icam

olec

ular

es y

func

ión

de re

cept

ores

de m

embr

ana.

• Id

entif

icació

n de

epí

topo

s;an

ticue

rpos

com

o po

rtado

res

deso

ndas

esp

ectro

scóp

icas

de a

ltaaf

inid

ad y

esp

ecifi

cidad

.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• Mu

rinos

.•

Frag

men

tos

dean

ticue

rpos

.•

Vhh

deca

mel

idos

.

Tera

pia:

•

Trat

amie

nto

de e

nfer

med

ades

card

iova

scul

ares

:trom

bosis

.Di

agnó

stico

: a d

istin

tos

nive

les

de o

rgan

izació

nbi

ológ

ica in

vitr

oe

in v

ivo

(des

de m

oléc

ulas

en

diso

lució

n y

célu

la v

iva h

asta

ani

mal

com

plet

o)m

edia

nte

múl

tiple

s te

cnol

ogía

s (in

mun

oquí

mica

s,in

mun

ocito

quím

icas,

esp

ectro

scóp

icas,

micr

oesp

ectro

scóp

icas,

OCT

, téc

nica

s en

dosc

ópica

s,et

c) p

ara

obte

ner i

nfor

mac

ión

sobr

e co

ncen

tració

n,di

strib

ució

n, e

stru

ctur

a, in

tera

ccio

nes

y di

nám

icam

olec

ular

es d

el c

ompo

nent

e m

olec

ular

de

inte

rés,

base

de

su fu

nció

n y

regu

lació

n fu

ncio

nal e

n lo

sfe

nóm

enos

fisio

lógi

cos

y pa

toló

gico

s de

inte

rés.

• Flo

recim

ient

o de

la b

iofís

icaclí

nica

.•

Utiliz

ació

n de

min

ifrag

men

tos

dean

ticue

rpos

.•

Se re

quie

re m

ásin

vest

igac

ión

básic

a a

dist

into

s ni

vele

s de

orga

niza

ción

biol

ógica

sob

reco

mpo

nent

es m

olec

ular

esre

spon

sabl

es d

e lo

sfe

nóm

enos

fisio

lógi

cos

ypa

toló

gico

s de

inte

rés

para

sabe

r de

qué

mod

o ac

tuar

.

Corto

plaz

o (5

año

s):

• Ide

ntific

ación

y v

alida

ción

de d

ianas

tera

péut

icas.

• Tra

tam

iento

de:

cánc

er, e

nfer

med

ades

pul

mon

ares

,in

fecc

iosas

, hep

atiti

s, VI

H y

neur

odeg

ener

ativa

s.• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e los

Mab

s.• M

ejor

a de

la e

fect

ivida

d de

los M

abs.

• Hum

aniza

ción

de lo

s Mab

s.• G

ener

ación

de

fragm

ento

s de

Mabs

reco

mbi

nant

es.

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs co

njug

ados

.

Medi

o pl

azo

(10

años

):• I

dent

ificac

ión y

vali

dació

n de

dian

as te

rapé

utica

s.• T

rata

mien

to d

e: e

scler

osis

múl

tiple,

artr

itis p

soriá

sica,

artr

itis

reum

atoid

e, e

nfer

med

ad d

e Cr

ohn,

enf

erm

edad

esca

rdiov

ascu

lares

, deg

ener

ativa

s y re

chaz

o de

tran

splan

tes.

• Mej

ora

tecn

ologí

as d

e pr

oduc

ción

y co

njug

ación

de

Mabs

.

Larg

o pl

azo

(15

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)• T

rata

mien

to a

rtriti

sps

oriás

ica y

enfe

rmed

ad d

eCr

ohn.

Corto

plaz

o (5

año

s):

• Ide

ntific

ación

y v

alida

ción

de d

ianas

tera

péut

icas.

• Mej

ora

de la

afin

idad

de

los M

abs.

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs co

njug

ados

.• M

ejor

a te

cnolo

gías

de

prod

ucció

n de

Mab

s.• G

ener

ación

de

fragm

ento

s rec

ombi

nant

es.

• Mi

nifra

gmen

tos.

Medi

o pl

azo

(10

años

):• I

dent

ificac

ión y

vali

dació

n de

dian

aste

rapé

utica

s.• M

ejor

a te

cnolo

gías

de

prod

ucció

n de

Mab

s.• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e los

Mab

s.• G

ener

ación

de

fragm

ento

s rec

ombi

nant

es.

• Min

ifrag

men

tos.

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs co

njug

ados

.

Larg

o pl

azo

(15

años

)• I

dent

ificac

ión y

vali

dació

n de

dian

aste

rapé

utica

s.• M

ejor

a te

cnolo

gías

de

prod

ucció

n de

Mab

s.• M

ejor

a de

la a

finid

ad d

e los

Mab

s.• G

ener

ación

de

fragm

ento

s rec

ombi

nant

es.

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs co

njug

ados

.

• De

sarro

llo d

e gr

ande

s cole

ccion

es d

e Ma

bs.

• Com

bina

ción

de M

abs y

otro

s fár

mac

os.

• Nec

esid

ad d

e in

vest

igac

ión b

ásica

en

las e

nfer

med

ades

susc

eptib

les d

e se

rtra

tada

s con

Mab

s.• C

reac

ión d

e re

des y

cons

orcio

s de

colab

orac

ión.

• May

or co

oper

ación

ent

re g

rupo

s de

inve

stig

ación

.• C

oste

s de

prod

ucció

n as

ociad

os a

las t

ecno

logías

.• E

nsay

os cl

ínico

s cos

toso

s.• F

inan

ciació

n de

pro

yect

os m

ixtos

OPI

S-em

pres

a.

• Des

arro

llo d

e gr

ande

s cole

ccion

es d

e Ma

bs.

• Des

arro

llo d

e fra

gmen

tos r

ecom

bina

ntes

.• M

ayor

inve

stig

ación

en

dian

as e

spec

íficas

de

las e

nfer

med

ades

.• N

eces

idad

de

inve

stig

ación

bás

ica e

n las

enf

erm

edad

es su

scep

tibles

de

ser

trata

das c

on M

abs.

• Nec

esid

ad e

stud

io ep

ítopo

s de

Mabs

así

com

o de

la in

tera

cción

ant

ígen

o-an

ticue

rpo

a di

fere

ntes

nive

les d

e or

gani

zació

n bi

ológi

ca.

• Ma

yor c

oope

ració

n en

tre g

rupo

s de

inve

stig

ación

.•

Cost

es d

e pr

oduc

ción

asoc

iados

a la

s tec

nolog

ías.

• Ti

empo

de

gene

ració

n de

Mab

s.•

Esca

sez d

e fin

ancia

ción

de p

roye

ctos

.•

Finan

ciació

n de

pro

yect

os m

ixtos

OPI

S-em

pres

a.•

Nece

sidad

del

estu

dio

com

plem

enta

rio d

e es

truct

ura

de p

rote

ínas

.

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: Bio

ther

apix

SLU

Invest

igad

or:

José

Luis

Torá

n

Perf

il d

el

gru

po

de i

nvest

igaci

ón

GR

UP

O D

E I

NV

ES

TIG

AC

IÓN

No

mb

re d

e la in

stit

uci

ón

: In

stituto

de

Quím

ica

Físi

ca,

CSIC

Invest

igad

or:

José

Gonzá

lez

Rodríguez

Pers

onal:

• 6 D

octo

res.

• 5 T

écni

cos.

Form

ación

:• B

iolog

ía.• Q

uím

ica.

• Bioq

uím

ica.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs m

edian

te h

ibrid

omas

.• G

ener

ación

de

Mabs

med

iante

tecn

ologí

aDi

splay

.

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs m

edian

te cu

ltivo

s celu

lares

.•

Iden

tifica

ción

de d

ianas

tera

péut

icas.

• In

vest

igac

ión d

e en

ferm

edad

es su

scep

tibles

de

ser t

rata

das c

on M

abs.

Pers

onal:

Form

ación

:• B

ioquí

mica

.• M

edici

na.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• Gen

erac

ión d

e Ma

bs e

n cu

ltivo

s celu

lares

.

120


Pro

yect

os

en

Mab

s

Técn

icas

dis

po

nib

les

Áre

as

de in

teré

sA

plica

cio

nes

futu

ras

Pers

pect

ivas

de las

ap

lica

cio

nes

Pri

nci

pale

s re

tos

y n

ece

sid

ad

es

• Ca

ract

eriz

ació

n de

l rep

erto

rio d

e re

cept

ores

de

célu

las

NK (

NKR)

impl

icad

os e

n la

res

pues

ta a

l cito

meg

alov

irus

hum

ano

(HCM

V).

(Pla

n Na

cion

al I

+D

200

5-20

07).

• Na

tura

l Kill

er c

ell m

edia

ted

anti

vira

l and

ant

i tum

our

defe

nce

and

ther

apy.

Mar

ie C

urie

Res

earc

h Tr

aini

ng N

etw

ork.

200

6-20

08.

• An

ális

is d

e la

par

ticip

ació

n de

los

rece

ptor

es d

e cé

lula

s NK

en

la r

espu

esta

inm

unita

ria a

l cito

meg

alov

irus

hum

ano

(Pla

n Na

cion

al I

+D

2008

-201

0).

• G

ener

ació

n de

hibr

idom

as.

• Id

entif

icac

ión

dedi

anas

tera

péut

icas

.

Tipo

s de

Mab

sge

nera

dos:

• M

urin

os.

Tera

pia:

•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

nde

dia

nas

tera

péut

icas

.D

iagn

óstic

o:•

Inm

unof

enot

ipo.

• A

lo la

rgo

de lo

s úl

timos

15

años

el g

rupo

ha

desa

rrol

lado

ant

icue

rpos

mon

oclo

nale

s es

pecí

ficos

par

adi

fere

ntes

rec

epto

res

leuc

ocita

rios

que

han

perm

itido

en

algu

nos

caso

s su

car

acte

rizac

ión

mol

ecul

ar y

func

iona

l.Lo

s re

activ

os s

e di

strib

uyen

libr

emen

te a

otr

osla

bora

torio

s pa

ra in

vest

igac

ión.

Por

otr

a pa

rte

se h

anes

tabl

ecid

o co

nven

ios

de li

cenc

ia p

ara

la c

omer

cial

izac

ión

de a

ntic

uerp

os m

onoc

lona

les

con

impo

rtan

tes

empr

esas

gest

iona

dos

por

la F

unda

ción

Gen

eral

de

la U

AM y

el

Serv

icio

de

Inve

stig

ació

n de

la U

PF.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

n de

dia

nas

tera

péut

icas

.•

Aplic

acio

nes

diag

nóst

icas

.

Med

io p

lazo

(10

año

s)La

rgo

plaz

o(1

5 añ

os)

• D

esar

rollo

de

gran

des

cole

ccio

nes

de M

abs.

• M

ayor

inve

stig

ació

n en

dia

nas

espe

cífic

as d

e la

s en

ferm

edad

es.

• Ne

cesi

dad

de in

vest

igac

ión

bási

ca e

n la

s en

ferm

edad

essu

scep

tible

s de

ser

trat

adas

con

Mab

s.•

Crea

ción

de

rede

s y

cons

orci

os d

e co

labo

raci

ón.

• Co

stes

de

prod

ucci

ón a

soci

ados

a la

s te

cnol

ogía

s.•

Tiem

po d

e ap

roba

ción

del

med

icam

ento

por

par

te d

e la

sag

enci

as r

egul

ador

as.

• Fi

nanc

iaci

ón d

e pr

oyec

tos

mix

tos

OPI

S-em

pres

a.•

Difi

culta

des

en la

val

idac

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Anticuerpos Anticuerpos monoclonales terapéuticos ... · 2.1.3. Tecnología del Ribosoma Display (Ribosome Display) 23 2.1.4. Nuevas estrategias para la producción de Anticuerpos