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Anticuerpos monclonales biosimilares: Fundamentos científicos y regulatorios
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Dr. Fermin Ruiz de Erenchun, Octubre 2013
Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos
Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación
Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente
Ph
arm
aceu
ticalsTipos de Productos Farmacéuticos:
Químicos
• Productos farmacéuticos Químicos
– Fabricados mediante síntesis química
– Moléculas pequeñas, simples y de bajo peso molecular
– Fácil de caracterizar y purificar
– Estructura rígida y estable
Ejemplo enseñado: Valium
Ph
arm
aceu
ticalsTipos de Productos Farmacéuticos :
Productos Farmacéuticos Biologicos
• Productos Farmacéuticos Biologicos
– Fabricados mediante biotecnología utilizando segmentos de DNA humano, bacteriano o líneas de células animales
– Moléculas grandes, heterogéneas, de alto peso molecular
– Estructura inestable y flexible
– Difícil de caracterizar y purificar
– Procesos complejos de fabricación
– Ejemplos: rituximab, trastuzumab, bevacizumab
Ph
arm
aceu
ticalsTamaño, Estructura y Complejidad
Tam
añ
oC
om
ple
jid
ad
Molécula grande Farmacéutica
Hormona humana de crecimiento
(hGH)~ 3,000 átomos
Coche~ 3,000 lbs
Molécula Biologica Grande
Anticuerpo IgG ~ 25,000 átomos
Jet comercial~ 25,000 lbs (sin combustible
Pequeña Molécula Química
Bicicleta~ 20 lbs
Aspirina21 átomos
Microheterogeneidad de una Proteína
Molécula Pequeña
Farmacéutica
Fármaco de Origen
Proteico
• Los Productos Farmacéuticos Biológicos son mezclas muy complejas, sensibles, heterogéneas de moléculas de proteínas.
• Cada entidad molecular de esta mezcla se caracteriza por sus específicas propiedades físicas, químicas y biológicas.
• Cualquier cambio en la composición de esta mezcla va potencialmente a afectar a la seguridad de los pacientes y a las posibilidades de curación.
Conclusiones
Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos
Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación
Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente
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El proceso de fabricación de los productos biológicos es también muy complejo
El proceso es el producto
Cada etapa del complejo proceso de fabricación confiere propiedades únicas en el producto biológico resultante
Fermentación
Ampliación yproducción de
grandes cantidadesProcesamiento ypurificación
Formulación
Establecimiento de células generadas por ingeniería genética que producenel producto deseado
Clonación enVector de ADN
Transferencia acélula huésped
Células de mamíferoso bacterianas
producen proteínas
Vector de ADN
Gen humano
El Proceso es el Producto
Producto X Producto Y
Proceso 2Proceso 1
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Biosimilares: Diferente proceso, diferente producto
Biosimilar que no es identico al original
Aunque el biosimilar utilice las mismas líneas celulares que el innovador,
el resto de las etapas del proceso de fabricación serán diferentes
Mismo gen como el innovador
FermentaciónClonación en
Vector de ADN
Transferencia acélula huésped
Células de mamíferoso bacterianas
producen proteínas
Gen humano
Formulación
Vector de ADN
Diferencias en el proceso
Productos Farmacéuticos Biologicos: Aspectos Científicos
Productos Farmacéuticos Biologicos: Procesos de Fabricación
Aspectos regulatorios para biosimilares y Seguridad del Paciente
Los Requisitos Regulatorios Globales Reflejan la Complejidad de los Productos Biológicos• La industria farmacéutica es la segunda industria más regulada en el mundo
tras la industria aeronáutica.
• Los fabricantes de productos biológicos deben cumplir con un amplio conjunto de normas y documentos guía para asegurar la calidad y seguridad de los productos biológicos.
• Reglamentos y Directrices para el Desarrollo y Fabricación de Productos Biológicos– FDA EE.UU.
• (9) Regulaciones / Reglas propuestas;• (6) Documentos sobre puntos a considerar;• (22) Documentos Guía
– EMA • (18) Directrices
– ICH • (10) Documentos Guía
• Seguridad y Eficacia– ICH S6 Evaluación preclínica de la seguridad de los Productos Farmacéuticos de
Orígen Biotecnológica – EMA: Investigación Clínica de la Farmacocinética de Proteínas Terapéuticas,
Investigación Clínica de los Productos del Factor Recombinante VIII y IX , Evaluación de la Inmunogenicidad de Proteınas Terapéuticas de origen Biotecnológica, Comparabilidad de los Productos Medicinales de Origen Biotecnológica después de un cambio en el Proceso de Fabricación - Asuntos No Clínicos y Clínicos
Ph
arm
aceu
ticals
Calidad
No-clínico
Clínico
Completo más comparación con referenciaReducido pero con comparación con referenciaReducido pero con comparación con referencia
Source: Modified from EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan
EMA Dosier. Requisitos para los Biosimilares
Referencia cruzada - clase especifica
Seguridad y Eficacia
Ejercicio de Comparabilidad - producto especifica
Calidad, Seguridad y Eficacia
Referencia cruzada
Referencia cruzada
Módulo CTD(Documento Técnico Común)
Innovador
Biosimilar
Sustitución y Conversión; una práctica común para los fármacos sintéticos químicos– ¿ Puede aplicarse los biológicos?
•Substitución (Automática):
– La práctica por la cual otro producto al especificado en la prescripción es dispensado al paciente, sin el consentimiento previo del médico tratante.
– Una variación de sustitución es practicada en algunos países, donde, si el médico prescribe por principio activo, el farmacéutico puede decidir el dispensar cualquier producto con el mismo ingrediente activo.
•Conversión:
– La decisión del médico de sustituir un fármaco por otro con la mismas intención terapéutica.
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• Intercambiable o intercambiabilidad significa que: – El producto biológico es biosimilar al producto de referencia
– Se puede esperar que produzca el mismo resultado clínico del producto de referencia en cualquier paciente al que se le ha dado
– Para un producto administrado más de una vez, los riesgos en la seguridad y reducción de eficacia por alternar o cambiar no son mayores que con el uso del producto de referencia sin alternar ni cambiar
– El producto intercambiable puede ser sustituido por el producto de referencia sin la intervención del profesional de salud proveedor
Intercambiabilidad(Asunto Científico/Médico)
EMA Perspectiva enSustitución/Intercambiabilidad
• Las Normativas de Sustitución e intercambiabilidad son decisiones fuera de las atribuciones de la EMA
• Intercambiabilidad puede tener diferente significado en diferentes territorios
• La EMA, con base en la evaluación del Dossier de Autorización de comercialización (EPAR sigla en inglés), provee información de datos de calidad, seguridad y eficacia y como para todos los productos un plan de manejo de riesgo y Farmacovigilancia
• Esta información puede ser considerada por las Autoridades Sanitarias y profesionales de la Salud cuando tomen decisiones sobre intercambiabilidad o sustitución de medicinas
17Adapted from Falk Ehmann, EMA
EMA Perspective onInterchangeability/Substitution
18http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf
EU Reguladores Perspectiva sobreIntercambiabilidad/Sustitución
• La sustitución automática no es apropiada para los productos biológicos y, adicionalmente, los biosimilares comercializados actualmente en la UE son productos dispensados en el hospital que no están cubiertos por las normativas de sustitución en la farmacia de calle.
• Los países de la UE han establecido regulaciones específicas para prevenir la sustitución automática (ej. Francia, Alemania y España han incluido biológicos en la lista de productos que no pueden ser sustituidos automáticamente).
• Cambiar un paciente de un producto biológico a un biosimilar es responsabilidad del médico tratante.
19Sol Ruiz and Gonzalo Calvo
Journal of Generic Medicines: The Business Journal for the Generic Medicines Sector 2011 8: 4
Sustitución automática: posición de Health Canada
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“Los estudios clínicos pueden justificar la intercambiabilidad terapéutica, pero su relevancia puede que no dure.
En el trascurso del tiempo, los fabricantes de biosimilares (SEBs) y biológicos de referencia hacen cambios de fabricación independientes, estas diferencias pueden ser introducidas….
Por esta razón, Health Canada no apoya la sustitución automática.”
July 29, 2010 Letter from Health Canada to Provincial / Territorial Drug Plan Directors
No está claro qué
medicamentos están
relacionados con los eventos adversos
Informar sobre los Eventos Adversos: La importancia de la trazabilidad para pacientes y prescriptores
El farmacéutico dispensa un
biológico disponible o el más barato con
el mismo PA
El médico prescribe por Marca y DCI
El farmacéutico dispensa la marca
declarada o contacta el médico para
acordar el cambio
Quién reporta NO tiene acceso imediato a la marca exacta dada a
los pacientes
La prescripción por MARCA y PRINCIPIO ACTIVO permite a los médicos acceder rápidamente al producto dispensado cuando se reportan EAs
En el caso de un EA, quien reporta sabe exactamente que
marca se dispensó el paciente
Los médicos saben que
medicamentos están
relacionadas con los eventos
adversos
El médico prescribe sólo
por PA
?Si se produce un EFECTO
ADVERSO
Si se produce un EFECTO ADVERSO (EA)
Solo PRINCIPIO ACTIVO (PA)
Marca y PRINCIPIO ACTIVO
Trazabilidad
• El artículo 102 de la Directiva 2010/84/EC (que modifica la Directiva 2001/83/CE)– Medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado
o vendido en su territorio que es objeto de un informe de sospecha de reacción adversa, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamento, de acuerdo con el artículo 1 (20), y el número de lote
• Guía de la EMA sobre Anticuerpos Monoclonales Biosimilares– Deben adoptarse las medidas adecuadas para identificar el nombre y número de lote del
medicamento usado por los médicos• Reforzar la trazabilidad• Identificar informe de reacciones adversas sospechas
• Normas Mínimas Propuestas– Prescribir únicamente por marca
– Los productos biosimilares e innovadores no deben ser sustituidos de forma automática sin el consentimiento previo del médico y del paciente
– Lote o número de lote
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En base a la ciencia, la estrategia de mitigación de riesgo para Biosimilares se basa en cinco pilares indispensables:
The use of existing copies of biotherapeutic products that have not gone through an adequate development program is not
recommended due to potential safety implications.
Ciencia
Sim
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idad
An
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ica
Sim
ilar
idad
Pre
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nic
a
Sim
ilar
idad
Clí
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gil
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Biosimilaridad
Sis
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Doing now what patients need next