Anticuerpos monoclonales y bloqueo de los puntos de

control inmunitarios

Pedro Berraondo

Programa de Inmunología e Inmunoterapia

Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)

Pamplona

Mecanismos de inmunosupresión

Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530

Bala mágica

http://es.wikipedia.org/wiki/Paul_Ehrlich

Anticuerpos monoclonales como bala mágica

http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/en/ch/25/orgentec/autoimmundiagnostik.vlu/Page/vsc/en/ch/25/orgentec/diagnostik_autoimmun2_en.vscml.html

Producción Anticuerpos monoclonales

http://www.neobiolab.com

Propiedades de los anticuerpos

http://classes.midlandstech.com/carterp/Courses/bio211/chap21/chap21.htm

Propiedad IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Gen de la cadena

constanteγ1 γ2 γ3 γ4

Peso molecular

(kDa)150 150 170 150

Nivel medio sérico

(mg/ml)9 3 1 0,5

Vida media sérica (días)

21 21 7 21

ADCC + - + +/-

CDC ++ + +++ -

Nº disulfuros en bisagra

2 4 11 2

Nº aa en bisagra

15 12 62 12

Gm alotipos

4 1 13 -

Unión a proteína A

+++ +++ + +++

Unión a proteína G

+++ +++ +++ +++

Propiedades de los subtipos

http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody_therapy

Variantes

Terminología

Berraondo P et al. Medicina Interna Farreras. XVII Edición:2527-2530

Ranking de compuestos de gran potencial en el tratamiento del cáncer

‘Mac’ Cheever MA. Immunological Reviews. 2008

Ranking Compuesto Categoría

1 IL-15 Factor de crecimiento de células T

2 Anti-PD1 and/or anti-B7-H1 (PD-1L)

Inhibidor de punto de control de las células T

3 IL-12 Adjuvante de vacunas

4 Anti-CD40 and/or CD40L Estimulador de células presentadoras de antígeno

5 IL-7 Factor de crecimiento de células T

6 CpG Adyuvante de vacunas

7 1MT Inhibidor enzimático

8 Anti-CD137 (anti-4-1BB) Estimulador de células T

9 Anti-TGF-b Inhibidor de supresión

10 Anti-IL-10 Receptor or Anti-IL-10

Inhihidor de supresión

11 Flt3L Adyuvante/Factor de crecimiento DCs

12 Anti-glucocorticoidinduced TNF receptor

Estimulador de células T

13 CCL21 adenovirus Quimioquina atractora de células

14 MPL Adyuvante de vacunas

15 PolyI:C and/or PolyICLC Adyuvante de vacunas

16 Anti-OX40 Estimulador de células T

17 Anti-B7-H4 Inhibidor de punto de control de las células T

18 Resiquimod and/or 852A Adyuvante de vacunas

19 LIGHT and/or LIGHT vector Estimulador de células T

20 Anti-lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)

Inhibidor de punto de control de las células T

• El bloqueo de un receptor inhibitorio con un anticuerpo antagonista, da como resultado una potenciación de la activación de la célula T

• La activación de un receptor coestimulatorio con un anticuerpo agonista, da como resultado una potenciación de la activación de la célula T

Mellman I, et al. Nature 2011;480:480–9

Bloqueo de los puntos de control

Dianas terapéuticas en el microambiente tumoral

N Engl J Med (2006) 355(10):1018-- 28‐

CD137

Current opinion in immunology (2013)

Current opinion in immunology (2013)

Cancer research (2012) 72(4):887-96

Cancer research (2011) 71(10):3540-51

J Immunol (2013) 190(12):6651-61

Clinical Cancer Research (2012) 18(14):3834-45

Int J Oncol. 2009 Oct;35(4):741-9

New England Journal of Medicine (2012) 366(26):2455-65

New England Journal of Medicine (2012) 366(26):2455-65

New England Journal of Medicine (2010) 363(8):711--23

Adapted from Vasaturo A. Front. Immunol., 03 December 2013

CTLA-4

Vasaturo A. Front. Immunol., 03 December 2013 | doi: 10.3389/fimmu.2013.00417

Wolchok J D et al. Ann Oncol 2013;24:2174-2180

CTLA-4: Supervivencia a 4 años

Neoantígenos como biomarcadores predictivos

Snyder A et al. N Engl J Med 2014

Anti-CTLA-4 genera nuevos clones

Kvistborg P et al. Science Transl 2014

PD-1/PD-L1

Terapia con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1

Tipo de tumor

Nº paciente

s

Eficacia

Melanoma >2000 40-50%

Cancer pulmonar

>1000 20-35%

Cancer renal

>200 40-55%

Cancer gástrico

>50 30%

Cancer de vejiga

>30 50%

Cancer de cabeza y

cuello

>30 30%

Hodkin’s/ no Hodkin’s

>50 50%

Cancer colorectal

>50 <10%

Cancer de prostata

>50 <10%

ASCO 2014

Melero, I. et al. (2014) Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.111

Modulación inmune sistémica vs local

Modulaciónlocal (tumor)PD-L1/PD-1

Modulación sistémicaCTLA-4

Lag-3Tim-34-1BBOX40

etc

Vía PD-1/PD-L1 en el microambiente tumoral

IFNγ

PD-L1 PD-1

Características de las terapias con anticuerpos anti- CTLA4/PD-1/PD-L1

1) Regresión de tumores sólidos grandes

2) Una terapia de amplio espectro en tumores humanos

3) Respuestas duraderas

4) Toxicidad tolerable

Terapias combinadas basadas en mecanismos

41% PD-L1-/TIL-: Falta de inflamación:Anti-CTLA-4, radiación local, quimiquinas,

vacunas, terapia adoptiva células T

38% PD-L1+/TIL+: Resistencia adaptativa:Anti-PD-1, anti-PDL1, nuevos Ab frente a otros

inhibidores

20% PD-L1-/TIL+: Tolerancia inmune no mediada por PD-1:

nuevos Ab frente a otros inhibidores

1% PD-L1+/TIL-: Inducción intrínseca:Inhibidores EGFR y otras víasTaube et al. Sci. Transl. Med. 2012

Sznol et al. Clin. Cancer Res. 2013

Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:1507-1509

Conclusiones