Anticuerpos y Antígenos

anticuerpos y antígenos

INMUNOLOGIA BASICADra Esthela Loyo de López

!

Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.

Sunday, September 5, 2010

antígenos (Ag)

• ¿Cómo se efectúa el reconocimiento y cuáles son las consecuencias?

• ¿Es lo mismo antigenicidad que inmunogenicidad?

• ¿Qué es un hapteno?


• Ag = toda substancia capaz de inducir una respuesta inmune específica

• Ag = inmunógeno


INMUNOGENICIDAD

Capacidad de inducir una respuesta

inmune (humoral o mediada por células)

ANTIGENICIDAD

Capacidad de combinación

específica con los productos finales de una respuesta

inmune

Linfos B + Ag = B efectoras + B memoria (plasmáticas)

Linfos T + Ag = T efectoras + T memoria (CTLs, Th)


Toda molécula con inmunogenicidad, también tendrá antigenicidad

Pero una molécula con antigenicidad no es por necesidad inmunogénica…

HAPTENOS Moléculas pequeñas antigénicas pero incapaces, por sí mismas, de inducir respuesta inmune específica.

No tienen inmunogenicidad. Sí tienen antigenicidad.

El sistema inmune reconoce macromoléculas particulares de un agente infeccioso: proteínas o polisacáridos (PS)

Las proteínas son los inmunogénos más potentes. PS en 2do. lugar

Lípidos y ácidos nucleicos sólo si forman complejos con proteínas o PS


HAPTENOS: Pequeñas moléculas orgánicas antigénicas pero no inmunogénicas. Aporta antigenicidad.

ACARREADOR: Proteína de mayor peso molecular. Aporta inmunogenicidad.

CONJUGADO HAPTENO-ACARREADOR: Molécula inmunógena plena


Medicamentos, hormonas peptídicas y esteroideas funcionan como haptenos.

Medición de Ac anti-haptenos indica la presencia o ausencia de tales substancias.

Prueba del embarazo.

La formación de conjugados droga-proteína puede desencadenar alergias medicamentosas y poner la vida en peligro.

Penicilina, estreptomicina, aspirina, sulfas, anestésicos (succinil-colina) y opiáceos

Si una droga de bajo peso mol o sus metabolitos forma conjugados covalentes con proteínas, es muy probable que ocurran alergias.


La inmunogenicidad no es propiedad intrínseca de un AgNo propio (distancia filogenética).Tamaño molecular (100 mil Da).Composición química y heterogeneidad (homopolímeros, copolímeros de 2 o mas AA, aromáticos tipo tirosina o fenilalanina).Susceptible a procesamiento y presentación junto a moléculas CMH en una APC o una célula propia alterada

Contribución del sistema biológico en la inmunogenicidad

GENOTIPO DEL RECIPIENTE (constitución genética)

DOSIS INMUNOGENO Y RUTA DE ADMINISTRACION (tolerancia, boosters-refuerzos) (iv, id, sc, im, ip)

ADYUVANTES (persistencia Ag, facilita co-estimulación, inducen granuloma, estimula proliferación linfocitaria)


epitopes = determinantes Ag’s

• regiones activas de un inmunógeno que se unen a receptores de membrana específicos para el Ag, en linfocitos o en Ac’s secretados

• linfos T y B pueden reconocer epitopes diferentes de una misma molécula antigénica


reconocimiento antigénico por B y T

Complejos binarios de Ig de membrana (BCR) y Ag

Sí Ag libres

No restricción CMH

Proteínas, polisacáridos, lípidos

Epitopes accesibles, hidrofílicos; péptidos móviles con AA en secuencia y no secuenciales

Complejos ternarios de TCR, Ag y moléculas de CMH

No Ag libres

Sí restricción CMH

Proteínas, algunos lípidos y glicolípidos presentes en moléculas CMH

Péptidos lineales internalizados, procesados y unidos a moléculas CMH


anticuerpos



FUNCIONES GENERALES

•  Unión de antígenos, de modo específico. Cada Ig se une a un determinante Ag •  Funciones efectoras

Función Efecto

Fijación de complemento Lisis celular y liberación de moléculas con actividad biológica

Unión de diversos tipos celulares

Fagocitos, linfocitos, plaquetas, mastocitos y basófilos tienen receptores para Ig’s



ESTRUCTURA BASICA

•  Dos cadenas ligeras (L) idénticas, polipéptidos de 25,000 daltons

•  Dos cadenas pesadas (H), polipéptidos de 50,000 o más de peso molecular

Monómero de 4 cadenas peptídicas



Cada cadena H y L contiene una región variable (V) amino-terminal

El resto de cada cadena contituye las regiones constantes (C)

Las cadenas H y L se doblan formando dominios, c/u de 110 residuos de A-A y una unión disulfuro intracadena que forma una asa de 60 AA.


cadenas ligeras

región amino terminal de 100 a 110 AA:

variable (V)

región carboxi terminal, dos

secuencias básicas de AA: constante (C)

SUBTIPOSligeras kappa (k) 60%ligeras lambda (l) 40%


cadenas pesadas

región amino terminal de 100 a 110 AA, muy

variable (V)

región carboxi terminal con 5 patrones que corresponden a 5

regiones constantes (m, g, a 330, d, e

440 )

ISOTIPOIgM = mIgG = gIgA = aIgD = dIgE = e


Primeros 110 AA de la región amino-terminal de H y L: región HV

Toda diferencia de especificidad se debe a diferencias en la secuencia de AA de estas regiones

Las diferencias caen en áreas denominadas Regiones Determinantes de Complementaridad (CDRs), tanto en H y L, que constituyen el sitio de unión antigénica de la inmunoglobulina


cadena H según la

porción C

longitud de la porción C (en aminoácidos)

clase o isotipo de Ig

g 330 IgG m 440 IgM a 330 IgA d 330 IgD e 440 IgE

Isotipo y regiones constantes


clase cadena pesada subclases cadena ligera fórmula molecular

IgG gamma g1, g2, g3, g4 k o l g2k2g2l2

IgM mu ninguna k o l(m2k2)n(m2l2)nn = 1 a 5

IgA alfa a1, a2 k o l(a2k2)n(a2l2)n

n = 1,2,3 o 4

IgE epsilon ninguna k o l e2k2e2l2

IgD delta ninguna k o l d2k2d2l2


Cristalografía de rayos X revela que los dominios de Ig se doblan en una estructura compacta característica, denominada pliegue (Ig-fold) o hendidura de la inmunoglobulina

Es un “sandwich” de dos hojas b plegadas, antiparalelas, conectadas por asas de diversas longitudes, unidas por puentes disulfuro.

La hoja contiene dos cadenas anti-paralelas, la estructura se mantiene por puentes de hidrógeno entre uniones peptídicas vecinas.


Hay 3 CDRs de CH y 3 CDRs de CL, localizados en las asas que conectan las tiras de los dominios V (H-L)

El margen de especificidad tan grande exhibido por Ac se debe a variaciones en longitud y secuencia de AA de las 6 asas HV en cada fragmento Fab

regiones hipervariables = regiones de complementaridad

(CDRs)


regionessubtiposisotiposFabFcdominiosCDRsbisagra...


IgGActivador del complemento

Buen opsonizador Ayuda linfos NK para ADCC Puede atravesar placenta

IgEDefensa antiparásitos Shock anafiláctico y alergias

IgMGran activador del

complemento Buen opsonizador Primer Ac elaborado

IgAResistente al jugo gástrico

Protección de mucosas Leche materna


ISOTIPOS, ALOTIPOS E IDIOTIPOS

•  Las inmunoglobulinas son glicoproteínas, es decir, pueden funcionar como inmunógenos potentes e inducir respuesta inmune

•  Tales anticuerpos anti-Ig caen en 3 categorías, localizadas en porciones características de la molécula


•  Determinantes de regiones C que colectivamente definen a cada clase/subclase de CH y CL dentro de una misma especie

DETERMINANTES ISOTIPICOS

Especies diferentes heredan genes de regiones C diferentes y por tanto expresan isotipos diferentes

•  Determinar clases o subclases de Ac producidos

•  Caracterizar clase de mIg presente en linfos B


ISOTIPICOS: determinantes de regiones constantes que distinguen cada clase o subclase de Ig dentro de la misma especie.


•  Como existen alelos múltiples para algunos genes, estos alelos codifican AA diferentes que se convierten en determinantes antigénicos

•  Al inyectar Ac de un miembro a otro de la misma especie que exprese alotipos diferentes

•  Madres durante el embarazo, respuesta a alotipos paternos presentes en Ig’s fetales; transfusiones sanguíneas

DETERMINANTES ALOTIPICOS


ALOTIPICOS: diferencias sutiles de A-A codificados por alelos diferentes de genes isotípicos. Comparar misma clase de Ac entre diferentes cepas


•  Cada determinante Ag individual de la región V se conoce como idiotopo. La suma de idiotopos individuales es el idiotipo del Ac

•  Proteínas de mieloma o Ac monoclonales en recipientes singénicos

•  Secuencia única de AA de los dominios VH y VL de un Ac sirve como sitio de unión Ag y como determinante antigénico.

DETERMINANTES IDIOTIPICOS


IDIOTIPICOS: generados por la conformación de las secuencias de AA en regiones V de H y L específicos para un Ag (sitio de unión antigénico)


superfamilia de inmunoglobulinas

Glicoproteínas unidas a la membrana celular, relacionadas por su estructura físico-química


proxima clasecitoquinas y

CAMs


Documents

Anticuerpos y Antígenos