INSULINA Y FRMACOS ANTIDIABTICOS, HIPOGLICEMIANTES

INSULINASECRECION FISIOLGICA DE INSULINA (Ver Grfico)

-Hormona polipeptidica secretada por las clulas Beta del pncreas en los islotes de Langerhans.-Participa en la regulacin de carbohidratos, lpidos y protenas -Es fundamental para el crecimiento somtico.

-2 Cadenas A(21aminocidos) B (30aminocidos) unidas por puente disulfuro.-Se sintetiza como preproinsulina en el Ribosoma.-Se convierte en proinsulina al perder un pptido seal en el RER.-Se fracciona por unas endopeptidasas en A. de Golgi y se forman: Insulina+Pptido Conector C liberados en cantidades iguales.-Por ello el Peptido C es un indicador de secrecin de insulina.

-Secrecin Basal-Secrecin continua durante todo el dia, en pocas cantidades, incluso en ayuno.

-Secrecin Postprandial-Luego de los alimentos.-En forma de pico y su intensidad depende de los nutrientes de la dieta-Fase rpida, intensa y de corta duracin.-Fase lenta, menor intensidad y larga duracin.

-Las concentraciones de glucosa regulan ambas secreciones-Son directamente proporcionales a los niveles de glucosa.

-En el tto se usan insulinas exgenas que imiten lo que ocurre normalmente-Insulinas de accin intermedia y prolongada=Insulinemia basal-Insulinas de accin corta=Picos posprandiales

MECANISMO MOLECULAR DE SECRECIN DE INSULINA (Ver Grfico)

-Canal de K sensible a ATP: abierto entre las comidas para permitir la salida de K y el potencial de membrana en reposo.-GLUT2: permite la entrada de glucosa luego de la digestin--->Gluclisis--->Ciclo de Krebs--->ATP--->Cierre del Canal de K--->Acumulacin de K--->Despolarizacin de la membrana.-Canales de Ca Voltaje Dep: se abren luego de la despolarizacin postprandial------->Entra el Calcio------>Exocitosis de vesculas de Insulina.-Secretagogos de Insulina: sustancias que cierran el canal de K---->Se acumulan las cargas positivas------>Despolarizacin----->>Exocitosis de Insulina

SEALIZACIN DE INSULINAMETABOLISMO DE LA GLUCOSA

-Receptor de Insulina en todos los rganos.-2SubAlfa: con sitios de unin a la insulina-2SubBeta: con actividad tirocincinasa para ella y otras protenas-AYUNO (Dominan los efectos catablicos por el glucagon)-Glucosa circulante proveniente del hgado (glucogenolisis+gluconeognesis):fuente de energa para SNC.-cidos grasos desde tejido adiposo (lipolsis): fuente de energa para la mayora de los rganos-POSPRANDIAL (Dominan los efectos anablicos por la insulina)

EFECTOS DE LA INSULINA, HORMONA ANABLICA ANTI-CATABOLICA -Favorecer la captacin de glucosa mediante traslocacin de GLUTS-1/4 hacia la membrana en diversos rganos.

METABOLISMO SOBREHEPATOCITOADIPOCITOMIOCITO

CARBOHIDRATOSInhibe la gluconeognesisInhibe la glucogenlisisEstimula la glucogenognesisEstimula la gluclisisAumenta captacin de glucosaEstimula sntesis de glicerolAumenta captacin de glucosaEstimula la glucogenognesisEstimula la gluclisis

LPIDOSEstimula la lipognesisInhibe la liplisisEstimula sntesis de triglicridosEstimula sntesis de cidos grasosInhibe la liplisis

PROTENASInhibe catabolismo proteicoEstimula la captacin de aminocidosEstimula sntesis proteica

OTROS EFECTOS

-Favorece la sntesis de ADN y proliferacin celular. -Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal.-Rin: favorece reabsorcin de Na y agua.------>EA: Edema leve y transitorio.-Gnadas: favorece esteroidognesis (hormonas esteroideas) -Accin vasodilatadora: por estimulacin de la produccin de ON

DIABETES MELLITUS: ES UN TRASTORNO METABLICO CARACTERIZADO POR HIPERGLICEMIA CRNICA

DM1DM2

Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente. Representa el 5 10% de los pacientes diabticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secrecin de insulina endgena. Se ha relacionado con etiologa autoinmune. Predisposicin gentica; factores ambientales.Dx CADConocida anteriormente como DM no insulino-dependiente.Representa el 90 95% de los pacientes diabticos.Suele aparecer en la etapa adulta.Deficiencia relativa en la secrecin de insulina endgena.Componente de resistencia a la insulina---->Si se secreta pero no acciona (como si no)Altamente influenciada por factores ambientales: obesidad, sedentarismo.Dx tardo, casual, neuropatas, lesiones de piel, retinopatas, macroangipatas

TRATAMIENTO FARMACOLGICO:TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Requiere desde el inicio REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA-Los hipoglicemiantes estn contraindicados. (No hay clula beta para estimular)-Se usa insulina en algunos casos de DM2 Secretagogos de insulina: Sulfonilureas, Meglitidinas

Sensibilizadores de insulina: Biguanidas,Tiazolidinedionas (GliTazonas) Resistencia

Potenciadores de las incretinas

Insulina: algunos casos, por ejemplo:-Falta de control metablico con hipoglicemiantes (ya no se produce insulina)-Contraindicaciones: I.Renal, I.Heptica, Embarazo.

CLASIFICACIN DE LAS INSULINAS

Segn su origen: Segn su duracin de accin:

Animal: Porcina, Bovina (en desuso) Humana: Semisinttica Biosinttica Anlogos de la insulina (Cambios puntuales para cambiar cintica) Ultrarrpida. Rpida. Intermedia Prolongada y sostenida: Glargina y Determir

UltrarpidasProlongadas

Insulina LysproAbsorcin mas rpida

GlarginaMas soluble a Ph cidoSC Forma hexmeros de dis. Lenta de monmeros(Ph neutro)24h de liberacin

Insulina AsparDetermirSe une a las protenas del intersticio+Lo anterior: Accion prolongada

Insulina Glulisina

La insulina humana regular Subcutanea forma hexmeros, se separa en monmeros para llegar a la circulacin 30-60min en actuarEn los anlogos ultrarpida no forman hexmeros sino de una vez monmeros 5-10-15min en actuar

TIPOINSULINAINICIO DE LA ACCINPICOSDURACIN DEL EFECTOVAS DE ADMINISTRACIN

A. RpidaRpida, Regular o Cristalina30-60min6-8hPa:SC,EV,IM

A.UltrarrpidaE. >CortoLispro5-15min3-5hSC,EV

Aspart10-20min4-6h

Glulisina5-10min3-4h

A. IntermediaNPH12-20hSC

A. ProlongadaA.LentaE.>LargoGlargina4-6hNinguno20-24h

Determir1h

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE INSULINA

1.Sitio (SC)Abdomen y brazos ()>Glteos>Muslos

2.ProfundidadIM(Solo la regular)>EV

3.MezclasLa regular mantiene su potencia con la insulina NPH /Se enlentece su absorcin con la lenta o ultralenta (No mezclar con Glargina)

4.PhLa absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro (Ej. Rpida)

5.Flujo sanguneoMasajes, calor local, ejercicio FS y Abs. /En posicin erecta FS Subcutneo en las piernas (No se recomienda en glteos)

EFECTO ADVERSOCAUSAOTRA CARACTERSTICA

1.Hipoglicemia-Exceso de dosis absoluto.-Exceso de dosis relativo: cambios en hbitos (ejercicio, dieta)-El EA ms frecuente, ms grave y ms temido.-Notificar sntomas: mareos, taquicardia, temblor, sudoracin

2.Lipodistrofia-Lipoatrofia: TCS en sitio de inyeccin, no se sabe, autoinmunefro-Lipohipertrofia: TU lipdico indoloro x efecto lipognico de Insulina-Ms fte en mujeres y nios.-Mas fte en las de origen animal.-Se debe rotar el sitio de inyeccin

3.Reacciones alrgicas-(Raras) locales o sistmicas. -Mas fte en las de origen animal.

4.Resistencia a la insulina->100U/Da, Ig anti-Insulina -Mas fte en las de origen animal

5.Edema-Reabsorcin de Agua y Sodio-Efecto transitorio y reversible.

6.Aumento de peso-Efecto adverso per se /debido a mejor control metablico?.-No muchos lo consideran efecto secundario.

INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON INSULINA

DM1DM2OTRO

-Tratamiento continuo.-Descompensacin aguda.-Ptes que no llegan al control metablico con atidiabticos orales.-Ptes con contraindicaciones de antidiabticos orales.-Gestacin.-Lactancia. -Infecciones.-Traumatismos graves. -Ciruga.-ACV. -IM.-Uso de esteroides. -Descompensaciones agudas (Coma hiperosmolar no cetosico)-DM secundaria a enfermedad pancretica.-DM gestacional

ESQUEMA DE TRATAMIENTO CON INSULINA

TRATAMIENTO FISIOLGICOTRATAMIENTO NO FISIOLGICO

-Intermedias (NPH)= Insulinemia Basal+ Rpida, Cristalina= Insulinemia posprandial-Premezcladas: NPH+Cristalina=No es igual pero se parece y son solo dos dosis.

-Prolongada Glargina=Insulinemia Basa +Ultrarpida: Lispro, Aspar, Glulisina=Insulinemia Posprandial-Insulinas intermedias-Insulinas de accin prolongada

-DM1 de reciente Dx-DM2 que comienzan insulinizacin

INTERACCIONES DE LA INSULINA: Son interacciones farmacodinmicas, no son contraindicaciones pero requieren ajuste de dosis en pacientes que reciban estos medicamentos

HIPOGLICEMIANTESHIPERGLICEMIANTES

Salicilatos, Beta bloqueantes ,Clofibrato, Teofilina, Sulfonamidas, AINEs, entre otros. Adrenalina, Glucocorticoides,Tiazidas,Clonidina,Bloqueadores H2, Fenitona,Opioides, entre otros.

HIPOGLICEMIANTES ORALES: SECRETAGOGOS DE INSULINA

SULFONILREASCINTICAMECANISMO DE ACCINUSO TERAPUTICOEFECTOS ADVERSOS

Primera generacin: CLORPROPAMIDA 20-60hTOLBUTAMIDATOLAZAMIDAACETOHEXAMIDA.

Segunda generacin:100>Potentes>UsadosGLIBENCLAMIDA 10-24hGLICLAZIDAGLIPIZIDAGLIMEPIRIDAMetabolismo HepticoExcrecin renalDuracin de la accin:-Clorpropamida 20-60h-Glibenclamida 10-24h(Mayor riesgo de hipoglicemia)

Bloquean los canales de K dependiente de ATP de la clula beta pancretica.-Favorecen liberacin de insulina.

A largo plazo: -Inhiben secrecin de Glucagon

-Estimulan translocacin GLUTS Utilizacin perifrica de glucosa.DM2

Administradas solas o con-Metformina, -Tzd -Inhibidores De La -Glucosidasa.

NO mezclar con meglitidinas1.Hipoglicemia-Mas fte.-Severa en ancianos e I.Renal 2.Aumento de peso3.Clorpropamida-Efecto disulfiran.-Hiponatremia.Poco frecuentes-Nauseas.-Alergias.-AgranulocitosisContraindicaciones: -DM tipo 1 -Embarazo -Lactancia-Disfuncin heptica. -Disfuncin renal.

MEGLIDITINASCINTICAMECANISMO DE ACCINUSO TERAPUTICOEFECTOS ADVERSOS

REPAGLIDINA 1hVOAbsorcion/Biodisponibilidad 56%Metabolismo HepticoExcrecion fecal 90%Bloquean los canales de K dependiente de ATP de la clula beta pancretica.-Favorecen liberacin de insulina.

DM2-Hiperglicemias postprandiales-Efecto > rpido que SU. -Vida media >corta que SU.-10min antes de comer.Administradas solas o con-Biguanidas. TZDNO Mezclar con SU1.Hipoglicemia Fte)-Distencin, malestar-Sabor metlico 10-15%

Poco frecuentes-Acidosis lctica (Mas temido)-Malabsorcion de b12 y folatos.

Contraindicaciones-Hepatopatas.-Ins. Renal.

Riesgo de acidosis lctica en-Enf Cardiaca-Enf Pulmonar-Enf Vascular perifrica

-No produce hipoglicemia sola.

GLITAZONASCINTICAMECANISMO DE ACCINUSO TERAPUTICOEFECTOS ADVERSOS

ROSIGLITAZONAPIOGLITAZONAVOAlta biodisponibilidadUnion a PP 99%Metabolismo hepticoExcrecion renal y fecal-Son Ligandos del receptor nuclear PPAR.-Modifica expresin de genes.-Mejora la sensibilidad perifrica a la insulina-Gluconeognesis heptica-Liplisis en adipocito.-Glucogenognesis muscular.-Sintesis de GLUT 4 en adipocito y musculo.

-Inhibe liberacin de leptina y TNF-a en adipocito (Relacion con insulinoresistencia.

-Retiene agua y Na--->EADM2-Aumento de peso,-Edema perifrico (Ret. H2O y Na)-Anemia (Hemodilucin)-Hepatitis.Poco frecuentes:-IM Rosiglitazona-Osteoporosis-Edema pulmonar, -ICC-Derrame pleuralContraindicaciones:-Dao heptico.-Insuf. Cardaca.No produce hipoglicemia sola.

INHIBIDORES GCINTICAMECANISMO DE ACCINUSO TERAPUTICOEFECTOS ADVERSOS

ASCARBOSAVO Pobre abs. (disminuye abs de glucosa.-SNC: produce saciedad en el centro de la saciedad----->disminuye apetito e ingesta de alimentos.-Hgado y msculo: favorece la captacin de glucosa.-Animales de experimentacin: estimula la gnesis de clulas beta pancreticas.

POTENCIADORES DE INCRETINAS

INCRETINOMIMTICOSCINTICAMECANISMO DE ACCINEFECTOS ADVERSOS

EXENATIDESC VM2-4 (2v/da)Excrecion RenalAgonistas del receptor de GLP-1-Sintesis y lberacion de insulina-Inhibe glucagon- Somatostatinas-Estmago: inhibe vaciamiento(disminuye abs de glucosa)-SNC: saciedad-Hgado y msculo: cap glucosaNo son sensibles a la DPD-4

-Nuseas 15-30% (ceden espontneamente por tolerancia al efecto)-Hipoglicemia solo con otros hipoglicemiantes-Otros: vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, vrtigo, nerviosismo.-Produccin de anticuerpos contra el frmaco (40%),-Sin ninguna repercusin clnica.Contraindicaciones: -Enfermedad GI severa -IR severa

LIRAGLUTIDESCVM mas larga 12-14 (1vz/dia)-No hay produccin de anticuerpos contra el frmaco

INHIBIDORES DDP-IVCINTICAMECANISMO DE ACCINEFECTOS ADVERSOS

SITAGLIPTINAVOBuena biodisponibilidadExcrecin renalInhiben la Dipeptidilpeptidasa4-Se aumenta las concentraciones y accin de GLP-1 endgeno.

INCRETINOFACILITADORES-Gastrointestinales.-Infecciones respiratorias.Precauciones-Ins. Renal

VILDAGLIPTINAVOBuena biodisponibilidadExcrecin renal y fecal-Gastrointestinales. -Infecciones respiratorias.-Signos de HepatotoxicidadContraindicaciones-Ins. Heptica.-Ins. Renal

SAXAGLIPTINA*LINAGLIPTINA (Fase III)*

VIDA MEDIA DE LA INSULINA EN PLASMA5-10min

TRANSPARENTESRegular, Ultrarpidas, NPH y Glargina

NICA POR LAS TRES VAS PA (SC,EV,IM)Regular

NICA POR VA SC SOLAMENTEIntermedias (NPH) Lenta (NPL); Prolongadas y Premezcladas.

NPH (INTERMEDIA)Insulina Cristalina (Regular) + Sulfato de protamina (Hace que se en enlentezca su absorcin y prolongue su efecto)

PREMEZCLADASPara tto con varias insulinas, vienen asi o se pueden mezclar.

NUNCA MEZCLAR Glargina+Accin Rpida (El ph cido de la glargina afecta el ph neutro de la rpida y enlentece su absorcin)Glargina solo se mezcla con la NPH

NUNCA HACEN PICOS Y EL RIESGO DE HIPOGLICEMIA ES BAJO /NULOGlargina y Determir (Prolongadas)

NUNCA MEZCLAR CON MEGLIDITINASSulfonilureas

MAYOR POTENCIA HIPOGLICEMIANTE DE LAS SUClorpropamida y Glibenclamida (Mucho mayor si el pte es anciano y con deterioro de la funcin renal)

EFECTO DISULFIRAN DE LAS SUClorpropamida

PRECAUCIN EN INSUF. RENALNaglitidina.

ACIDOSIS LACTICAMetformina

EDEMA Y ANEMIAGlitazonas

PRECAUCION EN HEPATOPATAS E INS. RENAL

CONTRAINDICADOS EN EMBARAZO Sulfonilureas, OJO: INSULINA CUADRITO UNO(ES ELLA O LOS ANTIDIABETICOS ORALES?

SENSIBILIZAN ACCIN DE INSULINADISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINAAntihiperglicemiantes Metformina, glitazonasLos inhibidores alfaG NOOOOO!

NUNCA COMO TTO NICO, SOLO COMPLEMENTOInhibidores de la alfa-glucosilasa

AUMENTAN PESOINSULINAS, SU, Glitazonas

DISMINUYEN PESOAGONISTAS GLP-1 (INCRETINOMIMTICOS)

NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA SOLASBIGUANIDAS, GLITAZONAS, INCRETINOMIMTICOS

SIN CONTRAINDICACININSULINAS

CONTRAINDICACIONES

EMBARAZOINS. RENALINS. HEPTICAENF. INSTESTINALENF. CARDIORESP(ICC) /VASCULAR

SUSUSU--

-MEGLITIDINAS (NATEGLIDINA)MEGLITIDINAS--

-BIBI-BI (Acidosis lctica)

--GLITAZONAS-GLITAZONAS

-GGG-

-Agonistas GLP1-Agonistas GLP1 (Pancreatitis)-

-Inhibidores DPD4 (Sita y Vilda)-Inhibidores DPD-4 (Vilda)--

CONTROL GLICEMIA BASALCONTROL GLICEMIA POSTPRANDIAL

NPHRPIDA

GLARGINA Y DETERMIRLYSPRO, ASPART, GLULISINA

SUMEGLITIDINAS

G

MEZCLAS

SUBI GLITAZONAS GNUNCA CON MEGLITIDINAS

MEGLITIDINASBI GLITAZONAS NUNCA CON SU

BI GLITAZONAS SU MEGLITIDINAS INSULINA

GLARGINANPH SOLAMENTENUCNA CON RAPIDA