ANTIEPILÉPTICOS Y ESTABILIZADORES DEL HUMOR

Dra. Pamela MateoLic. María Alfonsina Sarramera

Carbamazepina

Su uso clínico comenzó en 1960 como antiepiléptico

En psiquiatría: 1967 – trastornos afectivos con anomalías electroencefalográficas. Posteriormente se contrastó su eficacia en el trastorno afectivo bipolar

Carbamazepina

Se absorbe de manera irregular y lenta en el aparato digestivo, debido a su mala solubilidad en los jugos digestivos.

Debe administrarse con la comida.

Máxima concentración plasmática: 2-8 h posterior a la administración oral

Farmacocinética

CARBAMAZEPINACrisis epilépticas con sintomatología parcial

Crisis Epilépticas tónico clónicas generalizadas

Neuralgia del trigémino

Depresión Bipolar: Episodio maníaco

Trastorno de control de impulsos

Esquizofrenia y trastorno

esquizoafectivo: potenciador del

tratamiento antipsicotico/

conductas agresivas y agitación

Indicaciones

Trastorno limite de la

personalidad

Trastornos orgánicos

No es eficaz en crisis de ausencias, mioclónicas o acinéticas

5

CARBAMAZEPINA

Antes de iniciar tratamiento REVISAR:

Hematología

Funcionalismo hepático y renal

Funcionalismo tiroideo

CarbamazepinaFarmacocinéticaSe

metaboliza

Vía de transformación principal:

Isoenzima 3A4 del citocromo P450

Debido a la gran variabilidad interindividual en su absorción y metabolismo, es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos a los 5 días de administrar dosis estables

CarbamazepinaFarmacodinámica

También parece tener un efecto sobre los canales de potasio, aumentando el flujo de potasio y disminuye el recambio del GABA

Actúa sobre los canales de sodio, disminuyendo la entrada de sodio en la neurona y reduciendo las descargas neuronales de alta frecuencia

Además del efecto anticonvulsivo: Anticolinérgico, antineurálgico, antidiurético, relajante muscular y antiarritmico

CarbamazepinaTrastorno BipolarEn los episodios maníacos:

eficacia similar al Litio y los antipsicóticos. (Aprox. 50% de respuesta)

Dosis: 200-600mg/día. Tres tomas diarias que se incrementan progresivamente hasta dosis de 1200-2000mg/día

Depresión Bipolar: 30% inferior al Litio o al Valproato (Coadyuvante)

El efecto autoinductor de su metabolismo aparece al cabo de 2-3 semanas, por lo que puede tolerarse y necesitarse dosis mayores

Carbamazepina

Hipersensibilidad a la CBZ o sustancias afines Patología cardíaca - renal - con aumento de la

presión intraocular Informar sobre riesgos hematológicos Informar sobre la pérdida de eficacia del

anticonceptivo oral Informar riesgos de malformaciones durante el

embarazo Interrumpir el tratamiento con IMAO, 14 días

antes de suministrar CBZ No utilizar con Clozapina

Contraindicacioes

Carbamazepina

Afectación cognitiva mínima Leucopenia Anemia aplasica o agranulocitosis Incremento transitorio de las enzimas

hepáticas. Suspender tratamiento si las transaminasas superan tres veces los valores normales (Ictericia, hepatitis toxicometabólica o inflamatoria)

Reacciones adversas

Estudiar la función hematológica

CARBAMAZEPINA

DEPENDIENTES DE LA DOSISSedaciónMareos

NauseasVómitosDiarrea

Visión Borrosa o dobleLeucopenia benigna (10%)

Rash

EFECTOS IDIOSINCRÁTICOSAnemia aplásica Agranulocitosis

Sx de Stevens-JohnsonSíndrome de secreción

inadecuada de ADHInsuficiencia Hepática

ExantemasPancreatitis

Efectos Secundarios

Dosificación y AdministraciónDosis usual: 400 a 1.200 mg/día

Carbamazepina

Diplopía, ataxia, nistagmo, vértigo, discinecias, delirium, midriasis, retención urinaria, opistótonos, hiporreflexia, hiperreflexia, coma.

Alteraciones en la función cardíaca, convulsiones e hipotermia

Sobredosificación

> 6 g LetalPuede ser mortal: la dosis mortal mas

baja conocida en adultos es de 3,2 g, en adolescentes 4g y en niños 1,6 g.

Carbamazepina

Disminución de la actividad de diversos fármacos: antipsicóticos y benzodiazepinas – Anticonceptivos orales.

Dado que su metabolismo se produce a través de la isoenzima CYP3A4, los inhibidores de esta enzima aumentan los niveles plasmáticos (inhibidores de la recaptación de la serotonina, antibióticos, antimicóticos)

Los inductores de esta isoenzima producen un descenso en los niveles plasmáticos: fenitoina, fenobarbital, rifampicina

Interacción Farmacológica

Carbamazepina

Tegretol ®: comp 200 mg, susp 20 mg, Grag LC 200 y 400 mg.

Convulex®: tab 200 mg

Gabox®: tab 200 mg

Tanfedin®: comp 200 mg, susp 100 mg, comp masticable 100 mg.

Presentaciones

Oxcarbazepina

Sintetizada por primera vez en 1966

En 1983 se publicó el primer ensayo sobre su eficacia en el trastorno bipolar

Oxcarbazepina

Estructura similar a la Carbamazepina, pero con mejor perfil de efectos adversos.

Por la vía oral se absorbe rápidamente sin que interfiera la administración de comida.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en una hora.

Se metaboliza rápida y ampliamente por reducción por las enzimas hepáticas del citosol y se elimina por la orina en un 96%.

Farmacocinética

OxcarbazepinaFarmacodinámicaInhibición de las

descargas repetitivas mantenidas de alta frecuencia de los canales de sodio sensibles al voltaje

Inhibe los canales de calcio de tipo N, activados por el voltaje elevadoInhibición dependiente de la dosis de los potenciales glutamatergicos excitadores postsinápticos Aumenta la

permeabilidad de los canales de potasio, sensibles al voltaje, disminuyendo la frecuencia de descargas

OxcarbazepinaIndicaciones psiquiatricas

Trastorno Bipolar

Presenta eficacia similar al Litio y al Haloperidol en el tratamiento de la manía aguda, con un buen perfil de efectos secundariosEmpezar: 600 mg/día repartidos en dos tomas, y se escala hasta dosis entre 800 y 2400

Trastornos de la personalidadEspecialmente los que tienen alta impulsividad

OxcarbazepinaIndicaciones no psiquiatricas

Epilepsia

Iniciar tratamiento con 600mg repartidos en dos tomas diariasIncrementando progresivamente en

2-4 semanas

Dosis maxima de 2400/día en monoterapia

Dosis maxima de 1200/día en terapia combinada

Síndromes dolorosos

Neuralgia del trigemino- eficacia similar a ala carbamazepina.900-1200mg/día

Neuropatía diabetica dolorosa y otras neuralgias, así como la prevención de la migraña

OxcarbazepinaEfectos adversos

Hipersensibilidad a la oxcarbazepina Mareo, somnolencia,ataxia,

nerviosismo, nauseas, vomito, dirrea y molestias respiratorias *

Diplopía, visión anormal y crisis oculógiras

Hiponatremia (más frecuente que con la carbamazepina). Niveles de sodio <125mEq/l.

Eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa

OxcarbazepinaEfectos adversos

En ocasiones elevación de los niveles de enzimas hepáticas (menos graves)

Sindrome de hipersensibilidad a los epilepticos: fiebre, exantema cutáneo, , linfadenopatías y afectación de órganos internos.

OxcarbazepinaUso en el embarazo Se ha asociado con fisura palatina.

Si se decidiera administrarla durante el embarazo, o se produjera éste durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico prenatal y administrar ácido fólico durante el embarazo y vitamina K durante las últimas semanas.

Debe interrumpirse la lactancia

OxcarbazepinaInteracción farmacologica Anticonceptivos orales,

disminuyendo sus niveles plasmáticos

Aumento de los niveles de fenobarbital y fenitoina. Inhibe la isoenzima CYP2C19 del P450.

Reduce los niveles de lamotrigina en 30%

Controlar niveles plasmáticos de sodio a las 6 u 8 semanas del inicio del tratamiento y cuando se

presume hiponatremia

Oxcarbazepina

Oxicodal®

Trileptal®

Gabapentina

Se absorbe por vía oral Mayor concentración plasmática 2-3h El intervalo terapeutico: 2-20 g/ml No se metaboliza en el higado Semivida: 5-7h. Tres veces al día

Farmacocinetica

Gabapentina

Parece tener un efecto indirecto sobre los canales de sodio dependientes de voltaje y calcio, que podrían explicar sus efectos en los trastornos de ansiedad

Farmacodinamica

GabapentinaIndicaciones no psiquiatricas

Epilepsia

900-3600mg/díaDolor

Neuropático

900-3600 mg/día

Reduce el dolor, la interferencia

del sueño y mejora la calidad

de vida

Precaución en mayores de 65 años: somnolencia, edema periférico y astenia

GabapentinaReacciones adversas

Somnolencia, mareo, ataxia, astenia,

sedación, nistagmo y aumento de peso.

Aumento del riesgo de aparición de ideas o conductas suicidas.Vigilar cambios de comportamiento

Leve-ModeradoSe resuelve 2 semanas de tratamiento

ininterrumpido.

GabapentinaInteracciones farmacológicas

Antiácidos con aluminio o magnesio disminuyen

su biodisponibilidad

Aumenta los efectos analgésicos de la morfina y

otros opioides

Gabapentina

Neurontin®: tab 300 y 400 mg

Doneurin®: tab 300 y 400 mg

Gabantin®: tab 300 mg

Gabaton®: tab 300 mg

Gabictal®: tab 100 mg

Lamotrigina

La absorción tras su administración oral es rápida, con una biodisponibilidad del 98%. No afectada por la ingesta de alimentos.

Máxima concentración plasmática 1-3 horas después de la administración.

No afecta las enzimas hepáticas del citocromo P450. No genera autoinducción de su propio metabolismo tras administraciones repetidas.

Metabolismo hepático Excretado vía renal

Farmacocinetica

LamotriginaFarmacodinamica

Bloqueo de los canales de

sodio dependientes

de voltaje

Bloqueo receptores de serotonina

Estabilización de la

membrana neuronal

Inhibe la liberación:

AspartatoGABAGlutamato

Efecto antidepresivo

LAMOTRIGINA

Efectos Secundarios

Exantemas: 10%, suelen ser beningnos,

Pero pueden constituir manisfetaciones

De síndrome de Steven Johnson

O Necrolisis tóxica.

Dosis:Monoterapia en trastorno bipolar: 100 a 200 mg / díaTerapia adyuvante trastorno bipolar: 100 mg / día si se combina con Ácido Valproico, 400 mg / día si se combina con Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.

LAMOTRIGINA

¿Cómo dosificar?Combinado con Ácido Valproico:1° y 2° semana: 25 mg interdiarios3° y 4° semana: 25 mg día5° semana: 50 mg día6° semana: 100 mg día

LAMOTRIGINA

¿Cómo dosificar?Combinado con antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas:

1° y 2° semana: 50 mg día3° y 4° semana: 100 mg día en dosis

dividida5° semana: aumentar 100 mg día cada

semana hasta 400 mg día

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LAMOTRIGINA

Interacciones Ácido Valproico aumenta concentraciones

plasmáticas de Lamotrigina. Aumenta riesgo de exantema.

Carbamazepina, fenobarbital, Fenitoína aumentan la depuración de Lamotrigina por lo que disminuye su concentración plasmática.

ACOs pueden disminuir los niveles plasmáticos de la Lamotrigina.

Lamotrigina

Ataxia Nistagmo Alteración de la conciencia Coma

sobredosificación

No usar durante el embarazo

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LAMOTRIGINA

Epifon®: comp 50 y 100 mg

Lamictal®: comp 25, 50 y 100 mg

Lamotrigil®: comp 25, 50 y 100 mg

Traminal®: comp 100 mg

TOPIRAMATO

Bloquea canales de sodio voltaje dependiente

Inhibe liberación de glutamato

Potencia actividad de GABA

Inhibe anhidrasa carbónica

Farmacocinética

TOPIRAMATO

Se absorbe rápidamente en el tubo digestivo, alcanzando un pico plasmático a las 2 horas aproximadamente.

Biodisponibilidad oral: 80%Se alcanza la fase estable en 4 días en

personas con la función renal conservadaSe metaboliza escasamente en el hígado,

y el 70% se excreta inalterado en la orina

Semivida: 18-24h

Farmacocinética

TOPIRAMATO

Bloquea los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje

Aumenta la actividad del GABABloquea receptores del GlutamatoDisminuye la actividad de la

lipoproteinlipasa del tejido adiposo y los niveles plasmáticos de leptina

Farmacodinámica

TOPIRAMATO

Trastorno Bipolar

Algunos estudios sugieren su utilidad en la manía refractaria, la depresión bipolar refractaria y cicladores rápidos.

Trastornos bipolares asociados a sobrepeso y trastornos de la alimentación.

Personas que toman farmacos que producen aumento de peso, DMII

Indicaciones psiquiatricas

Dosis: Empezar con 25mg/día. Incrementarla lentamente 25-50mg (4-7días). Hasta dosis medias de 100-400mg. A partir de allí, mayor riesgo de efectos secundarios

TOPIRAMATO

Epilepsia

En la migraña (profiláctico)

Dolor neuropático

Indicaciones no psiquiatricas

TOPIRAMATO

FRECUENTESSedaciónMareosAtaxia

Tx atención, memoriaCansancioParestesia

AsteniaNistagmoNauseas

Pérdida del apetito

PELIGROSASAcidosis metabólica

Litiasis Renal

Efectos adversos

TOPIRAMATO

ConvulsionesPerdida del nivel de concienciaAgitaciónPérdida del hablaVisión borrosa, diplopíaMareoHipotensiónDolor abdominal

Sobredosificación

TOPIRAMATO

Interacciones Carbamazepina, Fenitoína, Ácido

Valproico aumentan la depuración de Topiramato con lo que disminuye su concentración sérica.

Topiramato aumenta la depuración de Ácido Valproico y Fenitoína. Disminuye efectividad de ACOs.

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TOPIRAMATO

Topamax®: cap 25 y 50 mg, tab 25 y 100 mg

Topictal®: tab 25, 50 y 100 mg

Topitec®: tab 25 mg

Pregabalina

● Neuromodulador con funciones antiepilépticas, analgésicas y ansiolíticas.

● Análogo estructural del GABA● Si es necesario descontinuar, hacerlo gradualmente para evitar

síndrome de discontinuación o retirada.● Usada en:

→ Trastorno de ansiedad generalizada.→ Trastorno de pánico.→ Fobia social→ Crisis epilépticas parciales→ Dolor neuropático periférico y central→Fibromialgia.

PregabalinaMecanismo de acción:

PregabalinaFarmacocinética:No es metabolizada sino excretada completamente vía renal

Vida media de eliminación:5-7 horas aproximadamenteDosis y TratamientoUsualmente:•150-600 mg/día BID/TID

PregabalinaDosis y Tratamiento

Dolor neuropático:• Inicial→ 150mg/día (2-3 dosis)• Incrementar a 300mg/día luego de 3-7 días y hasta 600mg/día luego de 7 días más.

Convulsiones:• Inicial→ 150mg/día (2-3 dosis)• Incrementar a 300mg/día luego de 7 días y hasta 600mg/día luego de 7 días más.•Su uso a largo plazo es seguro. No forma hábito.

Pregabalina

● Puede reducir el dolor neuropático y la ansiedad en 1 semana.

● Debería reducir las convulsiones en 2 semanas.● Puede requerir aumento de dosis si en 6-8 semanas no se

observan beneficios clínicos.

Contraindicaciones:● Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los

excipientes

PregabalinaAdvertencias y precauciones ● No debe utilizarse si existe alergia a la pregabalina o la

gabapentina, si el paciente es intolerante a la lactosa o presenta problemas de absorción de glucosa-lactosa.

● En pacientes con problemas renales podría ser necesario reducir la dosis y ajustarse según valores de creatinina.

● Es un medicamento de clase C de riesgo en el embarazo● Se recomienda sustituir la alimentación y suspender el

amamantamiento.● Pacientes diabéticos con tto. Hipoglucemiante→ ajuste de dosis

por posible aumento de peso.

PregabalinaAdvertencias y precauciones

● Ancianos: precaución con lesiones y caídas por mareo y somnolencia. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva.

● Insuficiencia renal● Insuficiencia cardiaca congestiva● Pensamientos y comportamientos suicidas

Pregabalina

Efectos secundarios

Pregabalina

Pregabalina

Pregabalina

Pregabalina

Interacciones farmacológicas:

● Poco probable que produzca interacciones con otros fármacos

● Carece de metabolismo hepático, no afecta el sistema de los citocromos P450.

● Puede potenciar los efectos de otros depresores del SNC. Puede tener un efecto negativo aditivo sobre la función cognitiva en pacientes que toman oxicodona.

PregabalinaPresentaciones comerciales

• LYRICA CAP 150 mg/25 mg/ 300mg/75mg X 14

• MARTESIA CAP 150mg/300mg/75mg x14

• NEURIXA CAP 150 mg /300 mg/75mgX 14

• PREBICTAL CAP 150mg/ 300mg/75mgX 28

• PREGOBIN CAP 150 MG X 30

Fenobarbital

● Se introdujo en la práctica clínica en 1912 y en la actualidad es el antiepiléptico más barato.

● Su uso como fármaco antiepiléptico de primera línea es limitado, debido a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Fenobarbital

Propiedades

•Hipno-sedante• Anticonvulsivante•Manejo de insomnio severo, formas de epilepsia, cuadros convulsivos.• Adictivo a largo plazo.

Fenobarbital

Mecanismo de acción

● No es selectivo; limita la propagación de la descarga epiléptica y aumenta el umbral epileptógeno.

● Su acción antiepiléptica más importante es el aumento de la actividad del receptor GABA A, prolongando la apertura del receptor del Cl– y, por tanto, la hiperpolarización.

● También disminuye la conductancia de los canales de Na+, K+ y Ca.

Fenobarbital

FarmacocinéticaBiodisponibilidad: Del 80 al 100% por vía oral.Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De una a tres horas.Tiempo en alcanzar la concentración estable: De 15 a 21 días.Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 15 a 40 μg/ml.Unión a proteínas: Del 45 al 60%.Vida media de eliminación: De 75 a 120 horas.Metabolismo y excreción:

Biotransformación hepática. Actúa como inductor hepático.Eliminación por vía renal. La acidificación de la orina aumenta la

velocidad de eliminación.

Fenobarbital

Interacciones farmacológicas● La fenitoína, el valproato y el felbamato disminuyen

el metabolismo del fenobarbital e incrementan sus concentraciones plasmáticas.

● La rifampicina es un poderoso inductor enzimático y puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenobarbital.

● Potente inductor enzimático y aumenta el metabolismo de estrógenos, esteroides, anticoagulantes orales, aminofilina y valproato.

Fenobarbital

Dosificación• Adultos: Comenzar el tratamiento con dosis de 50 mg/día hasta alcanzar dosis de 50 a 200 mg/día en una o dos dosis.•Niños: Iniciar el tratamiento con dosis de 3 mg/kg/día hasta alcanzar dosis de mantenimiento de 3 a 8 mg/kg/día.

Fenobarbital

Contraindicaciones

● Porfiria aguda intermitente● Hipersensibilidad a los barbitúricos● Insuficiencia respiratoria grave● Dependencia a los barbitúricos● Hiperquinesia infantil.

Fenobarbital

Sobredosis● Depresor de los sistemas nerviosos central y periférico:

ralentización de las funciones corporales● Conciencia alterada (incluso coma), bradicardia, bradipnea,

hipotermia e hipotensión. También puede provocar edema pulmonar y fallo renal agudo.

● En el electroencefalograma se evidencia actividad eléctrica disminuida, hasta el punto de parecer muerte cerebral.

● La intoxicación conjunta con barbitúricos y alcohol etílico es muy peligrosa ya que existe una potenciación de la apertura de los canales de cloro y causar la muerte

● Dosis letal: 5 gramos

Fenobarbital

Formas disponibles en Venezuela

• ERVOSTAL COM X 30• ERVOSTAL GRA X 30• FENOBARBITAL TAB 100 MG X 30 CALOX• GARDENAL TAB 100 MG AVENTIS X 30• GARDENAL TAB 50 MG AVENTIS X 30• TRAVEGET GRA X 30

FenitoínaCaracterísticas generalesLa fenitoína se introdujo en la práctica clínica en 1938 y ha sido el antiepiléptico más usado en las crisis parciales y secundariamente generalizadas.

Mecanismo de acciónLa fenitoína actúa fundamentalmente bloqueando los canales de sodio. También tiene un efecto sobre las corrientes de calcio e inhibe la liberación de neurotransmisores excitadores dependientes del voltaje, así como la acción de la calmodulina y segundos mensajeros.

Fenitoína

Farmacocinética

● Biodisponibilidad: 95% oral.● Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De 4 a 12

horas.● Tiempo en alcanzar la concentración estable:

Varía con las concentraciones plasmáticas, hasta 28 días.

● Concentraciones plasmáticas terapéuticas: De 10 a 20 μg/ml.

FenitoínaFarmacocinética

● Unión a las proteínas: Del 70 al 95%.● Vida media de eliminación: De 7 a 42 horas. Depende en parte de

los títulos plasmáticos, a mayores concentraciones, mayor vida media por saturación de los sistemas enzimáticos.

● Metabolismo y excreción: Metabolizada en el hígado por el citocromo P450. Se excreta por el riñón.

Fenitoína

Interacciones farmacológicas•Tiene más problemas de interacciones debido a su alta unión a proteínas y su metabolización hepática mediante el citocromo P450.

• Existe importante interacción con carbamazepina y fenobarbital, ya que induce y compite en el metabolismo hepático: concentraciones de fenitoína pueden aumentar o descender.

•El valproato desplaza la fenitoína en su unión a las proteínas e inhibe su metabolismo hepático.

•La vigabatrina produce una caída de las concentraciones de fenitoína de un 25% en muchos pacientes.

Fenitoína

● La amiodarona puede aumentar los títulos de fenitoína hasta en un 100 a un 200%.

● La fenitoína puede disminuir las concentraciones de otros fármacos antiepilépticos, como carbamazepina, etosuximida, felbamato, lamotrigina, primidona, tiagabina y topiramato.

● Anticoagulantes orales, corticoides, teofilina, furosemida y praziquantel.

Fenitoína

Dosificación•Adultos: Dosis inicial de 100 a 200 mg/día, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100 a 300 mg/día en una o dos dosis.•Niños: Dosis inicial de 5 mg/kg hasta llegar a 4-8 mg/kg de mantenimiento•Se estima que la dosis letal de fenitoína está entre 2-5 g

Fenitoína

Efectos secundariosAtaxia, vértigo, letargia, sedación, cefalea, discinesia,

encefalopatía aguda, exantema, fiebre, discrasia hemática, hiperplasia gingival, carencia de folatos, anemia megaloblástica, deficiencia de vitamina K, disfunción tiroidea, disminución de inmunoglobulinas, depresión, hirsutismo, neuropatía periférica, osteomalacia, hipocalcemia, disfunción hormonal, pérdida de libido, conectivopatía, pseudolinfoma, hepatitis, vasculitis, miopatía y alteraciones de coagulación.

Fenitoína

Presentaciones

• EPAMIN AMP 50 MG X 2 ML• EPAMIN AMP 50 MG/ML X 5• EPAMIN SUS 125 MG X 120 ML

Ácido valproico

Mecanismo de Acción:

● Aumenta la síntesis y liberación del GABA.● Potencia la transmisión gabaérgica en áreas cerebrales

específicas.● Disminuye la liberación del aminoácido excitador ácido β-

hidroxibutírico.● Atenúa la excitación neuronal mediada por la activación de

los receptores NMDA del glutamato.

Ácido valproico

Farmacocinética

● Se absorbe con rapidez y por completo después de su administración oral.

● Alcanza una concentración plasmática máxima al cabo de 1 a 4 horas.

● Casi todo el valproato (95%) sufre metabolismo hepático; menos del 5% se excreta sin cambios.

● La vida media del fármaco es de casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilépticos.

Ácido valproico

Indicaciones terapéuticas

o Epilepsia: o Trastorno bipolar: Tratamiento de primera línea, combinado

con un antipsicótico. Usado solo o en combinación para mantenimiento.

o Trastorno esquizoafectivo, tipo bipolar.o Trastorno depresivo mayor.o Trastornos de ansiedad.o Dependencia y abstinencia de sustancias (alcohol).o Esquizofrenia.o Otras indicaciones (TCE, RM, Demencia).

Ácido valproico

Dosificación

•Dosis inicial (usual), 15mg/kg dividido en 2 tomas o 1 si es de liberación prolongada→ Manía y Epilepsia.•En manía aguda la dosis inicial 1000mg/día; incrementar dosis rápidamente hasta 60mg/kg por día.•Para manía menos aguda puede iniciarse en 250-500mg el primer día y luego titular el aumento dependiendo de lo que tolere el paciente.•Dosis inicial de 500mg/día y dosis máxima recomendada de 1000mg/día → Casos de migraña.

Ácido valproico

Contraindicaciones

● Hipersensibilidad a valprotato sódico o alguno de sus excipientes.

● Hepatitis aguda y crónica.● Antecedentes personales o familiares de hepatitis grave,

especialmente la relacionada con fármacos.● Porfiria hepática. Hepatopatía previa o actual y/o disfunción

actual grave de hígado o páncreas. ● Trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados y del

ciclo de la urea.

Ácido valproico

Interacciones farmacológicas

● Incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, zidovudina, nimodipino, etosuximida felbamato, paliperidona, rufinamida y temozolomida.

● Los carbapenemes y rifampicina reducen los niveles de valproico por lo que deben evitarse. Si no se puede modificar antibioterapia considerar modificar la terapia anticonvulsivante.

● Puede potenciar el efecto de otros psicotrópicos, como neurolétpicos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas

Ácido valproico

Interacciones farmacológicas

● Los antiepilépticos con efecto inductor de enzimas (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) reducen las concentraciones séricas de valproato

● El uso concomitante de valproato y anticoagulantes o ácido acetilsalicílico puede incrementar la tendencia a hemorragia

● La mefloquina incrementa el metabolismo del ácido valproico pudiendo llegar a producir convulsiones epilépticas.

● La administración concomitante de valproato y topiramato se ha asociado a encefalopatía y/o hiperamoniemia.

Ácido valproico

Efectos secundarios● Molestias gastrointestinales (dolor, náuseas y diarrea) que suelen

desaparecer en pocos días ● Incremento de peso● Síndrome de ovario poliquístico● Hepatitis● Pancreatitis ● Alopecia● Trombocitopenia● Temblor● Irritabilidad● Hiperamoniemia

Ácido valproico

Presentaciones en Venezuela● Valcote: 250 mg, 500 mg.● Valcote ER: Tabletas de liberación prolongada de

500 mg.● Valpron: Tabletas de 260 mg y 500 mg.● Valpron: Frasco de 30 ml solución gotas 200

mg/ml. Jarabe 290 mg, 5 ml.

Carbonato de litio

•Descubrimiento del litio → Afwerdson en Suecia, en 1817. •Durante todo el siglo XIX fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrítica. •A partir de 1900 se lo utilizó en la profilaxis de la depresión y como antiepiléptico.

•En los años 40, se lo indicaba como sustituto de la sal común en pacientes cardiópatas → muertes por intoxicación.

Carbonato de litio

Mecanismo de acción

● Efecto sobre el ritmo circadiano Los distintos ritmos circardianos (ciclo sueno- vigilia, temperatura corporal, secreción de cortisol, etc.) se encuentran alterados en los trastornos afectivos. El litio lentifica el ciclo sueño-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en parte, responsable de su eficacia clínica.

Carbonato de litio

Mecanismo de accion

Efecto sobre la neurotransmisión➔ Sistema colinérgico: existe un incremento en la

concentración, en la síntesis y en la recaptación de la acetilcolina en el cerebro.

➔ Sistema catecolaminérgico: Disminuye la concentración, almacenamiento y liberación de dopamina y noradrenalina en el SNC.

Sistema serotoninérgico: Inicialmente se produce un incremento de la captación del triptofano en las sinapsis. Luego, aumenta la síntesis de serotonina.

Carbonato de litio

Mecanismo de acción

● Efecto Neuroendocrinos

El litio disminuye los niveles de testosterona. Este efecto se ha relacionado con su acción antiagresiva. Actúa, además, al nivel de las hormonas tiroideas, disminuyendo los niveles séricos, y de la glándula pineal, produciendo una hiperplasia parenquimatosa con aumento de los niveles de melatonina.

Carbonato de litio

Mecanismo de acción● Efectos Postsinápticos➔ Inhibe a la adenilciclasa noradrenalina sensible. Ello disminuye la

síntesis de AMP cíclico (segundo mensajero), alterando así la cadena de neurotransmisión.

➔ Asimismo, inhibe a la enzima inositol-monofosfato-fosfatasa que hidroliza los fosfatidil-inositoles y disminuye la formación de inositol libre, necesario para la continuación del ciclo. Esta acción del litio ha sido postulada como uno de los probables mecanismos de acción subyacentes a su efecto clínico (hipótesis de la depleción de inositol).

Carbonato de litio

Farmacocinética

● La única vía de utilización del litio es la oral. ● Su absorción se realiza de forma completa en la mucosa

digestiva como iones libres, completándose al cabo de 8 horas. ● Su biodisponibilidad es del 100%. El pico de concentración

plasmática se alcanza entre 1 a 4 horas● El litio se difunde en forma relativamente lenta a través de las

membranas celulares.● No se une a las proteínas plasmáticas.● El pasaje de la barrera hematoencefálica es lento y por difusión

pasiva.

Carbonato de litio

Farmacocinética● La vida media en el adulto es de 24 horas, y de 36 en el anciano,

aproximadamente.● La eliminación se realiza en dos fases: una inicial, cuya duración

en entre 6 y 12 horas (30-60%) y una lenta de 10-14 días.● El litio pasa a la leche materna entre un 30 y 100%● La eliminación de litio en el sudor es mayor que la de sodio. Por

lo tanto, en condiciones de intensa sudoración, la concentración sanguínea de litio tiende a declinar.

● La eliminación es renal en el 95%, el 5% restante se elimina por la saliva, heces y sudoración.

Carbonato de litio

Farmacocinética● Cuando se interrumpe un tratamiento, el litio se elimina de forma

rápida, los niveles plasmáticos caen en las primeras 12-24 horas, manteniéndose este ritmo de eliminación por 5-6 días.

● Un aumento en la carga de sodio incrementa la eliminación de litio. Por esto ante niveles tóxicos de litio, las primeras medidas terapéuticas consisten en administrar sal común o soluciones salinas por vía parenteral.

Carbonato de litio

Indicaciones terapéuticasTrastorno Bipolar (I y II)Litemia eficaz →1,0 y 1,5 mEq/l →0,4-0,6mEq/l en edad geriátrica. Litemia profiláctica eficaz → 0,8 y 1,0 mEq/l

Factores asociados a pobre respuesta terapéutica al LitioCiclación rápida.Manía disfórica.Delirios incongruentes con el estado de ánimo.Abuso de tóxicos.> 12 años de edad.

Carbonato de litio

Indicaciones terapéuticas

● Depresión Mayor Unipolar➔ Tratamiento concomitante en depresiones resistentes a

antidepresivos.➔ Hasta 50% de pacientes resistentes responden a la asociación

antidepresivo-Litio.

● Esquizofrenia➔ 20-50% respuesta favorable en asociación con antipsicótico.

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Otras indicaciones terapéuticas en psiquiatría:● Ciclotimia● Agresividad● Insomnio refractario● Anorexia nerviosa● Bulimia nerviosa● Alcoholismo● Trastorno disfórico premenstrual● Trastorno por estrés postraumático● TOC● Tricotilomanía● Trastorno límite de la personalidad

Carbonato de litioEfectos Secundarios:•Ataxia, disartria, delirium, temblores, problemas de memoria.•Poliuria, polidipsia.•Diarrea, náuseas.•Aumento de peso.•Edema.•Acné.•Alopecia areata.•Leucocitosis y trombocitosis.•Efectos secundarios riesgosos:•Toxicidad por Litio.•Arritmia, cambios cardiovasculares, bradicardia, hipotensión.• Insuficiencia renal.

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Sobredosificación•Puede ser mortal.•Retirada del fármaco.•Administración de líquidos y sodio.•Hasta el 50% de pacientes que llegan a coma, fallecen.•Nefrotóxico y neurotóxico → Daño puede ser permanente.•Efectos 1-4 h después de ingesta.

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Intoxicación por litio● Intoxicación aguda

- En pacientes sin tratamiento previo con Litio: Accidental en niños, voluntaria en suicidas

- Menos riesgosa y sólo síntomas leves, independiente de las concentraciones séricas de Litio.

- Síntomas GI

Carbonato de litio

● Intoxicación aguda sub-crónica

- Paciente en tratamiento con Litio que toma sobredosis: Accidental o intencional

- Concentraciones séricas sobre 3 a 4 mEq/L son usualmente asociadas a síntomas severos

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● Intoxicación crónica

- Pacientes en tratamiento con Litio. - Estos pacientes desarrollan toxicidad progresiva

secundaria a un incremento de la dosis, disminución de la eliminación renal del Litio o administración de otras drogas : Aumento concentración sérica de litio

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Severidad de los síntomas ● Leve (1.5 – 2.0 mEq/L): letargia, somnolencia, temblor en las

manos, debilidad muscular, náuseas, vómitos y diarrea

● Moderada (2.0 – 2.5 mEq/L) – confusión, disartria, nistagmus, ataxia, contracciones mioclónicas y cambios ECG (onda T invertida o plana)

● Severa (>2.5 mEq/L) – compromiso conciencia imp., aumento de reflejos tendinosos profundos, síncope, insuficiencia renal, coma y muerte

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Drogas que reducen la excreción renal de litio

● AINEs (Acido Mefenámico, Ibuprofeno, Indometacina, Piroxicam, Diclofenaco, Fenilbutazona, Naproxeno y Ketoprofeno)

● Diuréticos Tiazidas y Ahorradores de Potasio● Fenitoína● IECA (Enalapril, Lisinopril, Captopril)● Metildopa● Metronidazol● Tetraciclinas

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Drogas que aumentan la toxicidad y niveles de Litio

• Amitriptilina • Pancuronio• Carbamazepina • Neurolépticos (en altas dosis) • Succinilcolina