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Redacción: CADIMEEscuela Andaluzade SaludPublicaApldo. 2070. 18080 Granada. España.TIno. (958) 16 1044, Fax (958) 161204
EN ESTE NUMERO ...
1 • Utilización de MedicamentosAntiinflamatorios no esteroideos (AINEs) tópicosLos antiinflamatorios 110 esteroideos tópic os se utilizan CO/l profusi án paratratar lesiones mu sculoesqucl éticas aunque quedan bastantes aspectos poraclarar en relación a SIl uso.
2 • Tribuna TerapéuticaPapel de la acarbosa en el tratamiento de la diabetesLa acarbosa /lO sustitu ve a los antidiabeticos orales o insulina en el tratamiento de la diabetes, pudiendo considerarse COII/ O un fárma co coadyuvante quepermite reducir el efe cto hiperglucrmiante de las comidas y potenciar el efectohipoglucemiante de otros antidiabéticos.
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Escuela Andaluzade Salud Pública
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Antiinflamatorios noesteroideos (AINEs)tópicosLa propuesta, teórica, de que los A/NEs tópicos actúansolo de forma local, evitando los riesgos sistémicostípicos de su administración oral carece de respaldobibliográfico. Los ensayos clínicos publicados, engeneral, tan solo indican .una buena tolerancia y unaeficacia superior al placebo para algunos de el/os, sinpermitir establecer cual es el verdadero papel en terapéutica de estos medicamentos. Sin embargo, esta insuficiente base científica contrasta con el elevado númerode A1NEs tópicos comercializados y con su elevadoconsumo en nuestro país.
INTRODUCCION
Los AINEstópicos, entrecuyas indicaciones figura el tratamiento del dolore inflamación asociado a procesos musculoesqueléticos (1), se utilizan frecuentemente para tratamientoscortos de tendinitis, bursitis y osteoartritis de las articulacionessuperficiales, asícomoenmúltiples situaciones dentro delámbito de la medicina deportiva.
Frecuentemente, la información promocional y la publicidadde losantiinflamatorios noesteroideos (AINEs) tópicos, destaca la ventaja teórica de producir los beneficios de la terapiasistémica evitando sus riesgos (2,3). Para los conocedores delosefectos adversos asociados alaadministración oraldeAlNEs,resulta sindudaatractiva la ideadequela aplicación tópicalocalpuedaevitarel camino que sigueel medicamento hastallegara la articulación, disminuyendo la toxicidad sistémica, al actuarsolosobre la zonaafectada (4).
Comoapoyoalanterior argumento, sehautilizado unestudio, en el que el ibuprofeno tópico alcanzó unasconcentraciones tisulares superiores a las plasmáticas, lo que se ha presentado comoconsecuencia de lapenetración directa delmedicamento sobre la zona afectada, sin efectuar un recorrido sistémico; si bienno se suelemencionar que estosdatosseobtuvieron de tan solo 10 pacientes (3). Además, también existenestudios en los que la administración tópica del AINE en unasola rodilla, produjo unas concentraciones sinoviales similaresen lasdos rodillas, lo queapoyaporel contrario, unaabsorcióninicial alplasma y unaredistribución posterior a lostejidos(incluyendo el sinovial) (3,5).
CONCLUSION
Tal y como reflejan la mayoría delos artículos de revisión sobre estegrupo de medicamentos, los fundamentos que apoyan su uso parecenpoco consistentes. No se dispone deestudios que permitan compararcorrectamente los AINEs tópicos conlas medidas simples -como paracetamol oral, calor local o aplicación tópicade rubefacientes- para tratar los síntomas menores, ni frente a los AINEsorales para el tratamiento de procesosmás severos. Tampoco existen evi-
pacientes con procesos musculoesqueléticos diversos, sibien laactividad delácidomedofenámico fuesignificativamente mayor y másrápida (11). Encualquier caso, estos y otrosestudios similares, aportan unainformación de escasa relevancia clínica, ya que permanecen pordilucidar importantesaspectos sobreeste grupodemedicamentos, quesonpreviosalavaloración deunAINEfrente a otro.
La bibliografía disponiblesobrelosrestantes AlNEstópicos es aun más escasa y/o
inconsistente, lo que no permite realizarconsideraciones válidas; por lo que resulta paradójico comprobar el importantenúmeroespecialidades conAINEs tópicoscomercializadas en nuestro paísy el elevado consumo que se hace de los mismos.
Posiblemente por todo lo anterior,algunos autores consideran en generalparatodos losAINEs tópicos, quela información disponible que apoya su eficaciaes poco convincente; y que los estudiosdisponibles loquerealmente muestran es:unabuena tolerancia general, unaevolución a menudo resolutiva de lossíntomas,un efecto placebo aparentemente importante yunaliviosintomático (esencialmentesobre eldolor) ligeramente superior conelAINE tópico queconelexcipiente solo(12)
EFECTOS ADVERSOSLosAINEs tópicos songeneralmen
tebientolerados, siendo losefectos adversosmáscomúnmente observados detipoirritativo cutáneo, que ceden al retirar laterapia (2,3) ysegún losdatosdeunreciente estudio caso-control, el riesgo de complicaciones gastrointestinales graves asociado a su uso parece mínimo (13). Noobstante, los AINEs tópicos pueden producir efectos adversos sistémicos; y dehecho, se han notificado casos de dispepsia, broncoespasmo (3) asmae insuficiencia renal asociados a su uso (14).
Las notificaciones de efectos adversos relacionados con la administración deAINEs tópicos recogidas por el SistemaEspañol deFarmacovigilancia entre 1983 y1991, describen 114 efectos adversos deloscuales 11 fueron sistémicos y sedetectaron en 5 pacientes (verTabla 1) (15)
Urticaria. pruritoUrticaria
REACCIONES ACOMPAÑANTES
comoeltiempo quetardaenactuar elpiroxicam (6), factor importante en procesosque mejoran por si solos (autolimitados).
Si bien algunas comunicacionesmuestran unaeficacia superior delaadministración tópica de un AINE frente a suutilización porvíaoral(6,7); engeneral, lostrabajos que comparan la utilización tópica frente a la oral son muy escasos, porlo que lassupuestas ventajas quese hanpropuesto de la utilización de los AINEspor vía tópica frente a la oral carecen deun respaldo bibliográfico suficiente.
Se han publicado diversos ensayos clínicos a doble ciego, con distintos AINEs tópicos -bencidamina (8)diclofenaco, ketoprofeno, piroxicam,ácido niflúmico- en los que el medicamento ha producido un alivio sintomático superior al del placebo, principalmente frente al dolor, con buena tolerancia y en general, sin efectosadversos sistémicos (9). Sin embargo,conviene considerar detenidamente lametodología y los resultados ya quetambién hay algunos estudios en losque se presenta el naproxeno tópicocomo superior al placebo, si bien losresultados no tienen signficación estadística; o que muestran una superioridad del ketoprofeno tópico frente alplacebo, sin que exista significaciónclínica en este caso. Además, tantoestos dos estudios en concreto, comootro anteriormente comentado quecomparaba la indometacina por víastópica y oral, utilizaron paracetamoloral como tratamiento adicional (sinespecificar la dosis) lo que genera aúnmás dudas sobre la validez de susresultados (6).
También sehancomparado algunosAINEstópicos entre sí:el diclofenaco tópico se mostró superior al felbinaco tópico,en el tratamiento de lesiones agudas detejidos blandos, si bien lasdiferencias solofueron estadísticamente significativas paratres de los nueve síntomas estudiados:dolorenreposo, equimosis ydolora lapresión. El estudio no consideró la significaciónclínicadelosresultados, siendo cuestionada su metodología que parece másorientada a fines promocionales quecientíficos (10).
El ácidomeclofenámico y el naproxenotópico fueron igualmente eficaces enunensayo a simple ciegorealizado en 40
REACCIONES SISTEMICAS
Hemorragia gastrointestinal,úlcera duodenalDiarrea. nauseas, escalofríosasteniaDisnea, edema lacialDisnea, broncoespasmo agravadoAngiodema
REACCIONES ADVERSAS SISTEMICAS ATRIBUIDAS AA1 NES TOPlceS
OTROSMEDICAMENTOSSOSPECHOSOS
Ketoprofeno, Neurosido®a
Tenoxicam, Diemil®b
KetoprofenoKetoprofenoKetoprofeno
AINETOPICO
Piroxicam
Piroxicam
Tabla 1 (Tomada y modificada de 15)a combinación de dosis fija de dexametasona + citidina trifosfato + nocolchicósroo + uridina fosfatob combinación a dosis fija de dlhidroergocristina medilato + piracetam
La piel constituye una barrerafrente al medio externo, por lo que laabsorción de los fármacos a través deella es limitada (por ejemplo, solopenetra el 20-25% del ibuprofeno tópico administrado). Los AINEs, tras suadministración tópica, alcanzan unosniveles plasmáticos considerablemente inferiores a los obtenidos tras suadministración oral (alrededor de unaquinta parte en el caso de la bencidamina y de 20 a 70 veces menos parael ibuprofeno) (3). Existen evidenciasque sugieren que algunos AINEs tópicos (ibuprofeno, indometacina, diclofenaco) pueden alcanzar concentraciones elevadas en tejidos profundos. Noobstante, para alcanzar niveles terapéuticos eficaces -similares a los conseguidos por los AINEs orales- en elfluido sinovial y en los tejidos periarticulares, se precisan múltiples aplicaciones tópicas (2).
ENSAVOS CLlNICOSLa mayoría de los ensayos clínicos
publicados hasta la fecha, comparan undeterminado AINE tópico frente al excipiente, queloacompaña enla formulacióntópica (6). Hubiera sidodeseable realizarun cuadro ilustrativo de los resultados delos distintos estudios, pero las marcadasdiferencias metodológicas existentes entreellos desaconsejan reunir datos que sindudapodrían darlugara unacomparaciónincorrecta.
Entre losensayos clínicos conAINEstópicos realizados con un mayor númerode pacientes, posiblemente el mejordiseñado, seaunestudio paralelo adoble ciego,comparando piroxicam tópico frente a piacebo(excipiente), realizado en200pacientes ambulatorios con esguince o tendinitis. Los resultados mostraron una reducción deldolorespontáneo en elgrupotratadoconpiroxicam, quesolamente fuesignificativa en los pacientes con tendinitis,mientras que no lo fue para los que tenían esguince. Los tratados con piroxicamtambién presentaron unadisminución delumbral del dolora la presión y una mejora en la restricción del movimiento, quesolo fueron manifiestas a partirdel 4Q díadetratamiento. Portanto, quedan sinresolverse importantes cuestiones comoladiferente respuesta entre los pacientes contendinitis y los que tenían esguince, así
2 )Jo/7er ANDAL 1996; 12 (1)
dencias suficientes que apoyen suadministración prolongada en procesos crónicos. Los estudios clín icoscomparativos disponibles son escasos, y no muestran diferencias significativas en cuanto a su eficacia y/oseguridad entre los distintos agentespor vía tópica.
Aunque los AINEs tópicos parecenmás segurosque los orales, tambiénparecen menos eficacesy con una utilidadmáslimitada. Engeneral,ellratamientoconAINEstópicos suele ser más costoso que la terapia oral y, por el momento, no hay datosque apoyen su utilización como terapéutica de primera elección en sustituciónde laterapia oral, cuando ésta sea necesaria.
lIIl Tribuna Terapéutica
BIBLlOGRAFiA
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Papel de la acarbosa en eltratamiento de la diabetesLa acarbosa es el primerfármaco comercializado perteneciente a un nlleVO tipode antidiabéticos que inhiben a los enzimasresponsables de la digestión de loshidratosde carbono, retrasando la degradación del almidóny de la sacarosa. En los diabéticos disminuye la hiperglucemia po...prandialy lasfluctuaciones diarias de la glucemia. A diferencia de otros antidiabéticos orales no estimula la secreción de insulina. Se utilizapreferentemente, ya que es donde más ampliamente se ha estudiado, en el tratamientode ladiabetes mel/itusno insulino-dependiente (DMN1D) que no se controla biencon la dieta,o con /a dietae hipoglucemiantes orales. Su lugaren terapéutica no está totalmente definido, pues aún no está claroqué pacientes deben recibir/a acarbosaen lugarde, ojuntoa,otroshipoglucemiantes orales. Lafrecuenciade apariciánde reacciones adversas, ta/escomoflatulenciay diarrea, constituyen unaimportante causadeabandonodel tratamiento.
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La acarbosa (AC) es elprimer fármaco de una
nueva clase de antidiabéticos, los inhibidores de las a-glucosidasas, que bloquean la conversión delos hidratos de carbono a glucosa eimpiden su digest ión y absorción, facilitando el control de los niveles de glucosa en sangre, principal objetivo dela terapia antidiabética (1,2).
Tiene una gran afinidad por lasa-glucosidasas, presentes en la superficie interna del intestino delgado, quese encargan de la transformación delos hidratos de carbono contenidos enla dieta a glucosa (1,3-6).
Actúa inhibiendo estos enzimasde forma competitiva y reversible, demanera que retrasa la digestión delalmidón y la conversión de sacarosa aglucosa y fructosa (3-5); retardando laabsorción intestinal de monosacáridostras la ingesta de hidratos de carbonocomplejos. Al parecer, también presenta un efecto inhibitorio sobre la a-amilasa pancreática, enzima que cataliza elprimer paso de la degradación del almidón. En cambio , no tiene ningún efectosobre la absorción de glucosa, lactosao dextrosa, así como poco o ningúnefecto sobre la respuesta glucémica ala maltosa (4,6). (Ver Cuadro 1)
La combinación de todas estasacciones de la AC a nivel intestinal origina una reducción del incrementoposprandial de los niveles sanguíneosde glucosa e insulina que normalmente aparece tras las comidas (4,5) .Dicha reducción sólo ocurre tras laingesta de alimentos que contenganhidratos de carbono complejos (5). Enalgunos estudios, la administración deAC ha reducido los niveles sanguíneos de hemoglobina glucosilada quetenían los pacientes en un 0 .5-1%(1,2) . Esto parece tener significaciónclín ica ya que concentraciones sanguíneas de hemoglobina glucosiladadel 10% al 11% se asocian a una rápida progresión de la retinopalía diabética, mientras que niveles más bajos,del 7%-9%, retrasan significativamente la progresión de esta enfermedad(1).
Su mecanismo de acción difieredel de otros antidiabéticos oralescomo las sulfonilureas o la metforminaque actúan estimulando la secreciónde insulina o aumentando la respuestametabólica a la insulina respectivamente (1,7). A diferencia de ellas, laAC no presenta actividad hipoglucemiante primaria. Mejora la hiperglucemia posprandial y mantiene o disminu-
ye la secreción de insul ina secundariaa la hiperglucemia (1).
La AC actúa en el intestino delgado, por lo que no se precisa suabsorción sistémica. En voluntariossanos se absorbe el 1-2% de la ACoral de forma intacta, y un 50% seexcreta inalterada por las heces. Elresto se degrada en el intestino grueso a metabolitos inactivos que, trasser absorb idos, se eliminan por riñón ose excretan por las heces (5,6).
No hay datos que apoyen que laAC pueda sustituir a las antidiabéticosorales o a la insulina en el tratamientode la diabetes mellitus no insulinadependiente (DMNID) (4). pudiendoconsiderarse como un complemento altratamiento dietético -utilizada deforma aislada o junto a antidiabéticosorales o insulina- en aquellos pacientes en los que no están bien controlados los niveles de glucemia posprandial (3,4) .
La AC mejora la estabilidad de la glucemia en pacientes con diabetes mellitusinsulina-dependiente (DMID) inestable yreduce los niveles de glucosa posprandial(3,4). No obstante,se necesita una mayorexperiencia antes de que pueda recomendarse de una forma más amplia eneste tipo de diabetes mellitus (4).
7Jo/ 7er AN o A L 1996 ; 12 (1) 3
PflINCIPALES CARBOHIDRATOS DE LA DIETA YENZIMAS QUE LOS HIDROUZAN EN a INSTESTINO HUMANO
Tipo de Trigo . arroz. patata. rnarz Azúcar de remolac hacarbohidrato , Azúcar de ca ña
lPoIisacárido Almidón
1, u-arnilasa
Luz instesunal Oliqosac áricc DextnnasMaltol riosa,
Oisacanoo Maltosa Sacaros a
Superf,cie 1 ¡ c -Giucosidasas: ¡ n-Gíucosidasas:interna del glucoamíJasa. suc rasa suc rasamstestno delgado maítasa ísornaítasa
sa ngr e l Monosacár ido Glucosa Glucosa + fruclosa
Leche
1Lactosa
I ~-Galactosidasas :+lactasa
Glucosa + galactosa
La acarbo sa inhibe las a-glucosidasas . pero no las p-galactosidadasCuadro 1
(Tomado de 2)
En un ensayo clínico multicéntrico, randomizado y doble ciego, de unaño de duración, la AC se estudiófrente a placebo en 354 pacientes conDMNID con distintos tratamientos antidiabéticos : dieta, dieta y melformina,dieta y una sulfonilurea y dieta e insulina. Independientemente del tipo demedicación antidiabética, los pacientes que recibieron AC mostraron unamejoría del control glucémico (8)
Se recomienda una dosis inicialde AC de 50 mg tres veces al día, alinicio de cada comida; posteriormente,la dosis se ajusta en función de la respuesta individual al fármaco y de latolerancia a los efectos adversos. Ladosificación puede aumentarse progresivamente a 100 mg/tres veces aldía, después de 6-8 semanas, hastaconseguir la respuesta deseada sinsuperar los 200 mg/tres veces al día(3-5). En España están comercializadas dos especialidades farmacéuticas,Glucobay® y Glumida®, que contienen acarbosa en dosis de 50 y de 100mg, disponibles en presentaciones de30 y de 100 comprimidos para cadadosificación.
Las reacciones adversas que conmayor frecuencia se asocian a la AC sonlasgastrointestinales, como: flatulencia, distensión abdominal, meteorismo y diarrea;que aparecen como consecuencia de lafermentación intestinal de los hidratos decarbono no digeridos (3,4,6,9). Se presentan aproximadamente en el 60% de lospacientes, son dosis-dependientes y disminuyen conel tratamiento continuado (5).
Estos efectos no mejoran con laadmin istración de antiácidos, por loque no se recomienda su uso (4), sibien pueden paliarse con una buenadisciplina dietética (disminuyendo la
ingesta de sacarosa) ; o utilizandodosis bajas de AC al inicio del tratamiento (2,4,5). La aparición de estosefectos adversos constituye la causamás frecuente de abandono de lospacientes en los ensayos clínicos realizados (3,4,5).
La AC no suele causar reacciones adversas sistémicas (4); aunqueen estudios iniciales se observaronelevaciones de las transaminasashepáticas, éstas fueron más frecuentes con las dosis más elevadas(1,2,4,5,9). También se ha descrito-aunque de forma infrecuente- anemia, ya que la AC puede reducir losniveles sanguíneos de hierro, al disminuir su absorción (4).
A pesar de que la AC no parececausar hipoglucemia, cuando se administra junto a insulina o antidiabéticosorales puede aumentar el riesgo dehipoglucemia (4,5,9); por ello, cuandose inicia el tratamiento concomitantecon AC puede ser necesario reducir ladosis del hipoglucemiante que previamente se estaba utilizando (9). En lascrisis hipoglucémicas de los pacientestratados con AC se debe utilizar la glucosa, ya que este medicamento bloquea la absorción de la sacarosa y delos hidratosde carbono complejos (5,9).
Su uso está contraindicado enpacientes con alteraciones de ladigestión y/o malabsorción: enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), obstrucción intestinal (o predisposición),enfermedades que cursen con aumento de la formación intestinal de gas(hernias) e insufic iencia hepática(4,5,9). No se dispone de experienciaen niños menores de doce años,mujeres embarazadas, madres lactan-
tes o en pacientes con insuficienciarenal grave (5,9).
CONCLUSiÓN
Por el momento no está definitivamente establecido el lugar de la ACen el tratamiento de la diabetes. Puedeser útil como tratamiento coadyuvanteen pacientes con DMNID, ya que disminuye la glucemia posprandial y,posiblemente, los niveles de hemoglobina glucosilada. Aunque la AC parecetener un efecto similar en la DMID, aúnno se dispone de suficiente experiencia clínica , para recomendarla en eltratamiento de esta última situación.
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4 lío! 7...r: ANDAL 1996; 12 (1)