Antileucotrienos vs Corticoides Inhalados en Asma Recurrente

IntroducciónEn el asma, es característica la infiltra-

ción de las vías aéreas bronquiales coneosinófilos y neutrófilos con producciónde mediadores inflamatorios. Los cistei-nil leucotrienos, producidos por la 5-li-pooxigenasa en la vía del metabolismodel ácido araquidónico, pueden ser losmediadores inflamatorios más potentes.Estos mediadores estimulan la produc-ción de secreciones en la vía aérea, pro-ducen permeabilidad microvascular yfavorecen la migración de eosinófilos ala vía aérea; así, se cree que los leuco-trienos juegan un gran papel como me-diadores en la broncoconstricción y loscambios inflamatorios fundamentalesen la fisiopatología del asma.

Actualmente todos los recientes con-sensos de asma favorecen el uso de untratamiento agresivo de la inflamaciónde la vía aérea. Aunque algunas drogas,como ketotifeno, cromoglicato sódico ynedocromil sódico tienen propiedadesantiinflamatorias, los glucocorticoidesinhalados son la piedra angular en eltratamiento del asma por su eficacia, to-lerancia, y rápido inicio de acción.

La administración prolongada de glu-cocorticoides inhalados se considera se-gura, a no ser que la dosis diaria necesa-ria para el control de síntomas perma-nezca alta durante largos períodos detiempo. En estas condiciones, puedenverse efectos adversos como disminu-ción del crecimiento en niños, supresióndel eje adrenal y osteopenia.

Los antileucotrienos son un nuevo ti-po de droga antiinflamatoria que pue-de tener importantes efectos ahorra-dores de corticoides. Estas drogas in-

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Revista Pediatría de Atención PrimariaVolumen III. Número 11. Julio/septiembre 2001

Comparación de los antileucotrienos con los corticoides inhalados en el manejo

del asma recurrente y/o crónica.

Colaboración Cochrane.

El contenido completo de esta revisión puede con-sultarse en el CD 2001, issue 2. CD1 de 2 de laCochrane Library.

El resumen y traducción para la revista Pap ha sidorealizado con permiso de la Colaboración Cochranepor la Dra. N. Lobato Gómez.

terfieren tanto en la producción de leu-cotrienos (inhibidores de la 5-lipooxi-genasa) como con los receptores de losleucotrienos (antagonistas de los re-ceptores de los leucotrienos). Los anti-leucotrienos tienen la ventaja de seradministrados oralmente en una o dosdosis al día, y lo que es más importan-te, parecen estar libres de los efectosadversos sobre el crecimiento, minera-lización ósea y sobre el eje adrenal aso-ciados a la terapia con corticoides a lar-go plazo.

Se sabe que los antileucotrienos pue-den usarse como tratamiento de prime-ra línea en el manejo del asma leve-mo-derado. El número de ensayos con ellosva aumentando. Es necesaria una revi-sión sistemática para resumir la eviden-cia acumulada de la seguridad y eficaciade este tipo de droga como agente deprimera línea.

Objetivosa) Comparar la seguridad y eficacia de

los antileucotrienos en tratamiento oraldiario con las de los corticoides inhala-dos en el tratamiento de niños y adultoscon asma crónico.

b) Determinar la dosis mínima de man-tenimiento de corticoides en aerosolequivalente en efectos al tratamientocon antileucotrienos.

c) Determinar si la magnitud del efec-to de los antileucotrienos es influida porfactores como la severidad de la enfer-medad, la edad y sexo del paciente, losdesencadenantes del asma (polen oalergenos perennes, aspirina, virus, ejer-cicio, etc.).

Criterios de selección de estudios para esta revisión

a) Tipos de estudios: Se admitieronestudios randomizados, controlados,realizados en adultos o en niños, en losque se comparaban los antagonistas delos leucotrienos con los corticoides inha-lados. Se realizaron análisis de sensibili-dad basados en la calidad de randomi-zación, ocultamiento de asignación, va-loración doble ciego de los resultados ydescripción de los abandonos y casosperdidos.

b) Tipos de participantes: Niños de 2 a17 años y adultos con asma crónico.

c) Tipos de intervención: La interven-ción consistió en pautar un antileuco-trieno en dosis diaria oral, mientras laintervención control fue pautar cual-quier tipo de glucocorticoide en aero-sol. La intervención debió ser de másde 30 días de duración. No se permitióla administración de otra medicaciónantiinflamatoria o antiasmática salvo lade rescate, es decir los agonistas beta2

Colaboración Cochrane. Comparación de los antileucotrienos con los corticoides inhalados en el manejo del asma recurrente y/o crónica

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de acción corta y ciclos cortos de este-roides orales.

d) Tipos de medida de resultados: El resultado principal fue el número

de exacerbaciones que precisaron corti-coides sistémicos.

Resultados secundarios fueron: (1)Otros resultados clínicos que refleja-ban la severidad de las exacerbacionesde asma, como visitas a urgencias e in-gresos hospitalarios; (2) resultados clí-nicos o fisiológicos que reflejaban elcontrol del asma crónico (como elcambio en la puntuación de los sínto-mas, medida del estado funcional y/ocalidad de vida, uso de beta2 agonistasy pruebas de función pulmonar); (3)efectos adversos clínicos o bioquímicos(como elevación de las enzimas hepáti-cas) y (4) tasas de abandono del trata-miento. Se excluyeron los ensayos quesólo reflejaron el cumplimiento sin da-tos de resultados.

En los estudios diseñados para definirla dosis mínima de corticosteroides ne-cesaria para controlar el asma, y en losque el control conseguido fue similar alconseguido con antileucotrienos, repor-tamos la dosis media efectiva de corti-costeroides. Esta dosis debe ser conside-rada como de efecto equivalente al delos antileucotrienos.

Estrategia de búsqueda para identificación de estudios

El registro del grupo Cochrane de VíasAéreas fue investigado buscando los si-guientes términos: ( leucotrieno* o anti-leucotrieno*o antagonista de leucotrie-no* o lukast*) y [esteroides inhalados*,beclometasona*, fluticasona*, budeso-nida*, triamcinolona*].

Se hizo una búsqueda avanzada en elregistro de estudios controlados deCochrane, usando la estrategia anterior.Cada resumen fue clasificado como: (1)randomizado controlado, (2) claramenteno randomizado controlado o (3) pococlaro. Se obtuvo el texto completo de to-das las referencias clasificadas como ran-domizado controlado, claramente o po-tencialmente relevantes. Posteriormentese revisaron todas las referencias de losRC clasificados, para encontrar citas po-tencialmente interesantes.

En tercer lugar, se contactó con lascentrales internacionales de las compa-ñías farmacéuticas productoras de anti-leucotrienos, pidiéndoles otros estudios,publicados o no, financiados por estascompañías u otras subsidiarias, para in-cluir sus resultados en nuestra revisión.Finalmente, se contactó con colegas oinvestigadores en el campo del asmapediátrico, para identificar estudios po-tencialmente relevantes.


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Métodos de revisión

Calidad metodológicaLa calidad metodológica se valoró

por una puntuación de 5 puntos pro-puesta por Jaddad y cols. (Jaddad,1995). Este instrumento evalúa la cali-dad de aleatorización, doble ciego, ypérdidas / abandono del tratamiento.Esta evaluación de la calidad se hizopor dos investigadores independientes,a quienes se enmascaró los datos(nombre de la publicación, autores, ins-tituciones, etc.). Esta valoración ciegademostró ser muy fiable.

Los desacuerdos fueron negociadospor consenso.

Recogida de datosLos datos fueron recogidos indepen-

dientemente por los revisores, sin con-tacto entre ellos, y los desacuerdos fue-ron negociados por consenso. Se con-tactó con un autor de cada uno de losensayos para verificar la fidelidad de losdatos extraídos.

Descripción de los estudiosDiez estudios en total cumplieron los

criterios de esta revisión. De estos, dosestaban publicados con texto completo,cinco en abstract, y tres estaban dispo-nibles como posters.

DiseñoSeis ensayos eran randomizados. En

dos ensayos, la primera fase del estudioparecía ser randomizada y controlada conplacebo, seguida de una fase no ciega, ala que los pacientes se adherían volunta-riamente o no. Dos ensayos no describíanel método de asignación. En siete ensayosse usó el diseño de dos grupos paralelos,que posiblemente también fue utilizadoen los tres ensayos restantes.

ParticipantesOcho ensayos estudiaron adultos, dos

ensayos incluían niños; nueve de los en-sayos estaban enfocados a asma leve-moderada, definida como con un FEV1>50% del previsto; los desencadenantesdel asma no se especificaron en ningúnestudio; nueve ensayos estaban enfoca-dos al asma crónico sintomático, en tantoque el restante ensayo no describía el tipode asma. No se pudo hacer análisis desubgrupo en género, severidad, desenca-denantes del asma, o tipo de asma.

Duración de la intervenciónTres ensayos tuvieron un período de

intervención de 12 semanas, en otrostres el período de intervención fue de 6semanas, un ensayo tuvo una interven-ción de 4 semanas, y otros tres tuvieronperíodos de intervención más largos.


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Las drogas de intervención fueron:montelukast 5 mg/24h (N=1), montelu-kast 10 mg/24h (N=6), pranlukast300mg/12h (N=1), pranlukast 450mg/12h (N=1), zafirlukast 20 mg/12h(N=2), zafirlukast 80 mg/12 h (N=1). Elensayo con montelukast 5 mg/12h yuno de los dos ensayos de zafirlukast 20mg/12h fueron pediátricos.

El tipo y dosis de corticoide inhalado(intervención control) fueron: beclometa-sona dipropionato (BDP) 400 mcg (N=7),fluticasona propionato 176 mcg (N=2),budesonida 200 mcg /12h (N=1). Pre-paración de corticoides variada con unadosis media de 252 mcg (N=1).

Disminución de la dosis de corticoste-roides: ninguno de los estudios disminu-yó la dosis a la mínima efectiva. Asípues, en ausencia del diseño de estudioideal, no se pudo encontrar la dosis-equivalencia de antileucotrienos y corti-coides inhalados.

Co-intervención: En ningún estudio seutilizaron otras drogas adicionales queno fueran beta2 agonistas de rescate ycorticoides orales.

ResultadosCuando fue posible, se midieron los

resultados a las 6 y 12 semanas. El resultado principal, el número de

pacientes que precisaron esteroides sis-

témicos por reagudizaciones, estabadocumentado en la mayoría de los estu-dios, aunque la contribución de algunosestudios a este resultado fue dificultadapor datos incompletos o uso de otrasdefiniciones de reagudización.

Los tests de función pulmonar másfrecuentemente descritos fueron volu-men espiratorio forzado en un segun-do (FEV1) (N=10) y el flujo espiratoriopico (PEFR). Otros resultados descritosfueron la puntuación de síntomas(N=5), medidas de calidad de vida(N=6), dosis media diaria de agonistasbeta2 (N=8), porcentaje de días sinuso de medicación de rescate (N=4), elnúmero de pacientes con reagudiza-ciones que precisaron visitar la urgen-cia (N=2), y los ingresos hospitalarios(N=2).

Calidad metodológicaCuatro ensayos tenían una calidad re-

portada alta (≥4) según la puntuaciónde Jaddad, de 5 puntos: 2/2 ensayospublicados a texto completo y 2/5 en-sayos publicados como abstracts. Lametodología de los restantes 5 ensayosestá pendiente de confirmación.

Doble ciego: La mayoría de los ensa-yos eran doble ciego (N=7). Sin embar-go, 3 ensayos fueron total o parcial-mente estudios “no ciegos”.


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La tasa de abandono varió entre el 8%y el 23%. El número de abandonos nofue especificado en 7 de los 10 ensayos.

Resultados.Exacerbaciones que requieren esteroides sistémicos

Tres ensayos contribuyeron con datoscompletos al resultado principal: el nú-mero de pacientes que tuvieron reagu-dizaciones tratadas con esteroides sisté-micos. No hubo diferencia en los ensa-yos entre antileucotrienos y esteroidesinhalados durante el período de inter-vención, que duró entre 12 semanas y 8meses, aunque se observó una desvia-ción a favor de los esteroides, luego laequivalencia entre antileucotrienos ycorticosteroides no se puede asumir.

Tipo de antileucotrienosNo se encontró diferencia significativa

entre montelukast y pranlukast. En con-traste, el ensayo que comparaba zafirlu-kast con fluticasona (176 mcg/día) (fi-nanciado por el fabricante de fluticaso-na) favoreció significativamente a loscorticoides inhalados.

Dosis de corticoides inhaladosNo se encontró ninguna diferencia al

examinar las dosis de corticoides inhala-dos en dosis equivalente de beclometa-

sona. Sin embargo, había pocas posibili-dades de detectar tendencias por el bajonúmero de ensayos.

Edad de los pacientesDe los cuatro ensayos que daban este

dato, sólo uno era pediátrico, con niñosde 6 a 14 años, y daba un resultadoequívoco, y otro incluía una proporciónindefinida de adolescentes ≥12 años yadultos. Excluyendo el ensayo pediátri-co, se vio una desviación no significativaa favor de los corticoides inhalados.

Calidad metodológicaExcluyendo los tres ensayos de baja

calidad (puntuación de Jaddad <4), elensayo restante de Johnson 1999 favo-reció a los corticoides inhalados. Al ex-cluir dos ensayos que no eran doble cie-go durante la segunda fase de trata-miento también quedaron favorecidoslos corticoides inhalados.

Duración de la intervenciónLa duración de la intervención influyó

en aquellos pacientes que requirieroncorticoides sistémicos, aunque no se pu-do distinguir esto del efecto del doble-ciego, ya que los ensayos más largos noeran doble-ciego en su segunda fase.Los tres ensayos en que la intervenciónfue de 12 semanas favorecieron clara-


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mente los esteroides inhalados, mien-tras los dos ensayos no ciegos que hicie-ron intervenciones más largas mostra-ron datos equívocos.

Fuente de financiaciónLos tres ensayos financiados por fa-

bricantes de antileucotrienos dieron re-sultados equívocos, comparado con elúnico ensayo financiado por fabricantesde corticoides inhalados, que favorecióligeramente a los corticoides.

Estado de la publicaciónLos dos trabajos publicados a texto

completo no detallaban por separadolas exacerbaciones de asma que requi-rieron esteroides sistémicos, por lo queno pueden contribuir a estos resulta-dos hasta que los autores den estosdatos.

Severidad del asmaNo se hicieron análisis de sensibilidad

de la severidad del asma porque cuatroensayos incluyeron homogéneamenteasmáticos leves a moderados.

Otros resultados que reflejaron la severidad del asma

Dos ensayos aportaron datos sobre elnúmero de pacientes con reagudizacio-nes que precisaron acudir a urgencias.

No se registró ningún ingreso en ningu-no de los trabajos, luego el riesgo relati-vo de ingreso fue inapreciable.

Resultados que reflejaron el controldel asma

No se hizo el análisis conjunto de losresultados medidos a las seis semanas,como función pulmonar, puntuación desíntomas, despertares nocturnos, y usode beta2 agonistas, debido a una in-completa recogida de datos.

Entre los tres ensayos que aportarondatos completos sobre el cambio de laFEV1 basal a las 12 semanas, se observóuna pequeña pero significativa diferen-cia de grupo, a favor de los corticoidesinhalados

Estos mismos tres ensayos aportarondatos al cambio en el PEFR matutino,revelando una diferencia moderadaque favorecía a los corticoides inhala-dos.

También se observó una diferencia degrupo a favor de los corticoides inhala-dos en los siguientes resultados recogi-dos a las 12 semanas en los siguientes:puntuación de síntomas, despertaresnocturnos, uso diario de beta2 agonis-tas,calidad de vida.

Otros dos ensayos aportaron datossobre la elevación de eosinófilos séri-cos. No hubo diferencia de grupo a las


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12 semanas. No se registró ningunaotra medida de la inflamación de la víaaérea.

Efectos adversos y abandonosNo hubo diferencia de grupos en el

número de pacientes que sufrieron “al-gún efecto adverso, elevación de enzi-mas hepáticas, cefaleas, y náuseas. Sólohubo heterogeneidad en las cefaleas,pero desapareció al excluir el ensayopediátrico, financiado por un fabricantede antileucotrienos.

El tratamiento con antileucotrienos seasoció con un aumento de abandonosde tratamiento en general sin evidenciade heterogeneidad.

Uniendo los cuatro ensayos que re-gistraban abandonos del tratamientopor mal control del asma, no se en-contró diferencia de grupos pero conalguna heterogeneidad. Después dehacer un análisis de sensibilidad delsesgo de publicación, al excluir los dosensayos no publicados apareció un pe-queño efecto favoreciendo a los corti-coides inhalados (menos abandonosen el grupo de beclometasona), y de-sapareció la heterogeneidad entre en-sayos. Cuando el único ensayo conbaja puntuación de Jaddad (puntua-ción <4) se excluyó del análisis, no va-rió la heterogeneidad.

Sumario de análisis

DiscusiónSe intentó probar la hipótesis de que en

sujetos sintomáticos con asma crónico le-ve a moderado, los antileucotrienos ora-les son comparables a 250-400 mcg/díade equivalente de beclometasona inhala-da para controlar el número de exacerba-ciones de asma que requieren tratamien-to con corticoides sistémicos. Esta com-paración no cumplió los criterios de equi-valencia previamente establecidos. Inclu-so había una ligera desviación no signifi-cativa a favor de los corticoides inhalados.Se apreció una fuerte influencia de los es-ponsorizadores, la duración de la inter-vención y la calidad metodológica en esteresultado, aunque el efecto individual deestos sesgos no se pudo apreciar.

Los resultados secundarios para los quedisponíamos de datos favorecieron el usode corticoides sobre los antileucotrienos.Los corticoides inhalados fueron másefectivos en mejorar la espirometría(FEV1 y PEFR) y la calidad de vida, así co-mo en reducir síntomas, despertares noc-turnos y uso de beta2 de rescate. Todoslos ensayos que contribuyeron a los resul-tados secundarios fueron de alta calidadmetodológica incluyendo el doble-ciego,sin evidencia de sesgo de publicación ode financiación. Los resultados se obtu-


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vieron usando diferentes antileucotrie-nos, pero dosis similares de corticoides in-halados (beclometasona 400 mcg/día yfluticasona 176 mcg/día).

Aunque la tasa de efectos adversosgenerales y específicos parecía similaren ambos grupos, el uso de antileuco-trienos se asoció a un riesgo mayor deabandonos debido a los efectos adver-sos. Posiblemente efectos adversos dis-tintos de los registrados de rutina influ-yeron en el aumento de abandonos.Este fenómeno no pudo ser atribuido aluso de dosis más altas de antileucotrie-nos en los ensayos iniciales, puesto queestos ensayos sólo utilizaron las dosisestándar de 10 mg/día para Monte-lukast y 20 mg/12h para Zafirlukast. Elriesgo aumentado de “abandonos ge-nerales” combinado con los abandonospor efectos adversos y los debidos a malcontrol del asma fue significativamentemayor en los grupos tratados con anti-leucotrienos.

Los resultados de esta revisión corres-ponden en su mayoría a adultos con as-ma leve-moderado, basalmente sinto-máticos, con una media de FEV1 del65-73% del previsto. Habría que sercautos en generalizar estos resultados alos niños, puesto que el único ensayopediátrico contribuyó con pocos datos alos resultados secundarios.

La robustez de los resultados del estu-dio es limitada por el pequeño númerode ensayos incluidos que aportaron da-tos a cada resultado. La evidencia deri-vada de los ensayos no publicados estápoco representada en esta revisión.Cuando dispongamos de más datos dis-ponibles de publicaciones a texto com-pleto, y cuando los autores aporten da-tos adicionales, esta conclusiones preli-minares pueden verse enormementemodificadas.

Conclusiones de los revisores.Implicaciones para la prácticaDebido al pequeño número de ensa-

yos que aportan datos a esta revisión,las siguientes conclusiones deben ser in-terpretadas con cautela, y pueden cam-biar al incorporar nuevos datos.

En la prevención de las reagudizacio-nes de asma que requieren tratamientocon esteroides sistémicos, los antago-nistas de leucotrienos parecen compa-rables a los corticoides inhalados en do-sis equivalentes a 250-400 mcg/día debeclometasona en asmáticos leves-mo-derados sintomáticos.

Los corticoides inhalados parecen sermás efectivos para mejorar la funciónpulmonar, la calidad de vida, y en redu-cir síntomas, despertares nocturnos yuso de beta2-agonistas de rescate.


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Una posible fuente de preocupaciónes la mayor tasa de abandonos de trata-miento en el grupo tratado con antileu-cotrienos.

Implicaciones para la investigaciónLa mejor manera de probar la dosis-

equivalencia de los antileucotrienos esdiseñar ensayos donde los corticoidesinhalados se reduzcan a la dosis mínimaefectiva.

Los futuros ensayos deberían intentarseguir las siguientes características dediseño:

– doble ciego, randomización verda-dera, registro completo de los aban-donos y pérdidas con la intención deanalizarlos.

– grupo paralelo.– asmáticos leves y moderados ( estu-

dios separados para niños y adul-tos).

– corticoides inhalados reducidos a ladosis mínima efectiva.

– período de intervención mínimo de≥ 24 semanas.

– registro completo de datos conti-nuos y dicotómicos.

– registro específico de las exacerba-ciones que requieren esteroides sis-témicos.

– documentación sistemática de losefectos adversos.

– comparación de los diferentes anti-leucotrienos (inhibidores de la síntesiso antagonistas de los receptores).


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