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1. Los radicales libres y su papel en el equilibrio oxidativo celular.2. Patologías asociadas al estrés oxidativo.3. Efectos beneficiosos de los compuestos antioxidantes (Aox).4. Squalene, sus acciones Aox.
Dra. Felicia L. Rivera Megret
Master en Farmacología Experimental
PhD. en Ciencias Biológicas (Neurociencias)
PAPEL DE LOS ANTIOXIDANTES EN LASPATOLOGIAS HEMATOLOGICAS
DESEQUILIBRIO OXIDATIVO
Estrés oxidativo
RL = Aox.
Estado fisiológico
RL = Aox.
PATOLOGIAS ASOCIADAS AL ESTRÉS OXIDATIVO
•Psoriasis •Diabetes tipo I y II •Insuficiencia cardíaca crónica •Cancer•Patologías neurodegenerativas•Asma•Accidentes cerebrovasculares
Sistema de Defensas Antioxidantes (Aox)
Sistema de vitaminas (C,E, D y carotenos) y minerales (Mg, Zn, Mn, Se)
Glutatión
Enzimas Aox (SOD,CAT, la familia de glutation, á-tocoferol, ac. ascórbico
Compuestos Tioles (albúmina,Glutation, ac. Lipoico)
CitosolMembranacelular
Vit. E y D
Carotenos
AlbúminaGlutationAc. Lipoico
Mg, Zn, Mn, Se
Acciones de los antioxidantes
•Antioxidante scavenger de RL
•Antitumorales
•Antitrombòticos
•Antinflamatorios
•Antiapoptòticos
•Inhibidores de la agregaciòn plaquetaria
•Inhibidores de la lipoperoxidaciòn
•Quelantes de metales pesados
La capacidad antioxidante total del plasmaaumenta luego de la ingesta de:
•Dieta rica en frutas y vegetales•Frutilllas (240 g), espinaca (300g).•Dieta vegetariana•Dieta mediterránea (pescados)•Aceite de oliva•Vino tinto(1 copa pequeña diaria)•Tomate•Cebolla•Té verde
IMPORTANCIA DEL DOBLE ENLACE EN LA CAPACIDAD ANTIOXIDANTE
Scavenger:-catecol
-doble enlace (2-3)-OH (3)-oxo (4)
4’
OH3’
OH
7 5’
6’
2’
1’B
8
6
A C
1
oOH
3
2
OH5 4
oOH
O
O
H O
O H
O H
O H
OH
Estructura del flavonoide quercetina
QUERCETINA INDUCE APOPTOSIS EN CELULAS LEUCEMICAS HUMANAS
Células (HL60) leucémicas humanas yuna sub-linea resistente (HL60VCR)QUERCETINA
-Fragmentación de DNA-Estimulación de factores pro-apóptoticos (Bax)-Fosforilación del factor antiapoptótico (Bcl-2)
Muerte apóptotica
Quercetina es un potente regulador de la apoptosis, a través dela modulación de diversas moléculas de señalización intracelular.
Duraj y cols., (2005): Neoplasma Vol 4:273-279
PAPEL DEL GLUTATION (GSH) EN LA SENSIBILIDAD A LA APOPTOSIS
Células leucémicas humanasen cultivo, con bajos niveles de GSH
Muerte por Apoptosis
RL4-HPR
Agente antineoplásicosintético
(+)
(-)
Niveles de GSH intracelulares utilizando el ATRA (ácido retinoico trans-all)
Protegió el cultivo de célulasde la muerte por apoptosis
Terapia basada en inhibidores de GSH (+)4-HPR RL
Muerte apoptóticade las células leucémicas humanas
Morales y cols., 2005: Anticancer Research Vol 38:1945-1951
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE Y CITOTOXICA DE UN EXTRACTO LIOFILIZADO DE CERVEZA SOBRE UNA LINEA CELULAR LEUCEMICA
Liofilizado Mrt-HPContenido de polifenolesCapacidad antioxidante
Liofilizado Trt-LPContenido de polifenolesCapacidad antioxidante
Células LeucémicasHumanas (HL-60)
Citotóxica
No Citotóxica
Citometría de flujo evidenció la muerte apoptótica celular
Mrt-HP
Trt-LP
-Quercetina-Resveratrol
Tedesco y cols., (2005): Nutrition Cancer 52(1):74-83
EFECTO DE UN ANTIOXIDANTE SOBRE LA PROLIFERACIONY LA APOPTOSIS DE CELULAS LEUCEMICAS
AntioxidanteAn7845
(en forma dependientede la dosis)
provocó -Inhibición de la proliferación-Inducción de la apoptosis
Métodos de cuantificación:-Ensayo de MTT-Ensayo de formación de colonias
Células leucémicas humanas (K562) en cultivo
Song y He,( 2004): Zhong Nan Da Vol 3:257-260
ESTRUCTURA DEL SQUALENE
ACTIVIDAD ANTILEUCEMICA DE INHIBIDORES DE HMG-CoA
Lovastatina HMG-CoA(-)
HMG-CoAPrincipalenzima regulatoria
Ruta Mevalonato
Esteroides
Isoprenoides
Estructuramembranas
Funcionesproteínas
Ruta Mevalonato
ColesterolSqualeneLanosterolDesmosterol
Xia y cols., (2001): Leukemia Vol 15(9):1398-1407
ACTIVIDAD ANTILEUCEMICA DE INHIBIDORES DE HMG-CoA
Lovastatinaproduce Apoptosis de células de
Leucemia Mieloide AgudaHumana
HMG-CoA Papel limitante en el control de la Ruta Mevalonato
Inhibición
provoca
Esteroides
Respuestacompensatoriaprotectora
desencadena
ApoptosisInhibir
- Inhibición de GGPP, factor principal en provocar la apoptosis en la ruta- Colesterol y Squalene no afectaron la apoptosis
Xia y cols., (2001): Leukemia Vol 15(9):1398-1407
HIPOTESIS SOBRE EL MECANISMO ANTI-TUMORAL DEL SQUALENE
Consumo aceite de oliva
Ingestión dietaria Squalene
Sistema enzimático FPP(Farnesyl Pyrophosphate)
CrecimientoTumoral
Activaciónoncogenes
RASTumores dependientes del oncogenes RAS:-Colon- Mamaparticularmente el Adenocarcinoma pancreático
Kato, (1992): Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6403-6407
RESULTAN POTENCIALES BLANCOS DEL SQUALENE
Newmark (1997): Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, Vol 6:1101-1103
ONCOGENES RAS
citosol
oncogenesRAS
RAS(+)
traslocación Sistema enzimático FPP
- Destacar la vinculación del estrés oxidativo con la fisiopatología de algunas patologías
- Resaltar el papel de los compuestos antioxidantes como potenciales blancos terapéuticos, en las patologías relacionadas con el cáncer.
-Motivar el uso del antioxidante Squalene para preveniry tratar algunas patologías.
-Estimular el desarrollo de investigaciones clínicasencaminadas a estudiar nuevas posibilidades terapéuticas con la utilización del Squalene, quese traduzcan en beneficios para la salud humana.