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Antiretrovirales en Sistema Nervioso Central: ¿Beneficios que superan riesgos?
Dr. Martín Lasso Barreto
Unidad de Infectología Complejo Asistencial “Dr. Sótero Del Río”
XVII Curso Nacional VIH/SIDA
Santiago 2014
CONFLICTOS DE INTERES
• Abbvie
• BristolMyersSquibb
• Gador/Gilead
• GlaxoSmithKline
• MerckSharpDohme
• ViiV
• Introducción.
• Beneficios de TAR
• Neurotoxicidad de TAR
• Reflexiones.
Hoja de Ruta
• Introducción.
• Beneficios de TAR
• Neurotoxicidad de TAR
• Reflexiones.
Hoja de Ruta
Infección Precoz del SNC por VIH
VIH infecta sistémicamente linfocitos CD4, monocitos y macrófagos.
El cruce de la barrera hemato-encefálica se realiza dentro de monocitos infectados que posteriormente se diferencian en macrófagos
Esto ocurre de 1 a 2 semanas después de que VIH ingresa a circulación sistémica.
Subsecuente infección de células vecinas (macrófagos perivasculares, astrocitos y microglia) ocurren por contacto directo
Principalmente macrófagos y microglia desarrollan infección productiva en SNC
Liu et al. J Virol 2002; 76:6689-700
La magnitud del DNC en VIH
Heaton et al. Neurology 2010, 75:2087-96
DNC y Relación con TAR
McArthur et al Ann Neurol 2010, 67:699-714
1996
• Introducción.
• Beneficios de TAR
• Neurotoxicidad de TAR
• Reflexiones.
Hoja de Ruta
Familia 4 3 2 1
INTR Zidovudina Abacavir Emtricitabina
Didanosina Lamivudina Stavudina
Tenofovir
INNTR Nevirapine Efavirenz Delaverdina
Etravirina
IP Indinavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Indinavir Lopinavir/r
Atazanavir Atazanavir/r Fosamprenavir
Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/r Tipranavir
Inhibidores de fusión o entrada
Maraviroc Enfuvirtide
Inhibidores de integrasa
Dolutegravir Raltegravir
CNS Penetration-Effectiveness (CPE) Ranking
Modificado Letendre 2010/ 2010a
Correlación CPE elevado y Probabilidad de CV <50
En 413 voluntarios y 2207 muestras de LCR Seguimiento durante 33,7 meses(r:12-84)
Letendre S Abstract 473 CROI 2012
Factores que influyen en CV detectable en LCR
VARIABLE p OR/MV
CV plasma elevada < 0,0001 18,0
CD4 Bajo < 0,0001 0,9
CD8 Elevado < 0,0001 1,5
GB LCR elevados < 0,0001 2,0
TAR corta duración < 0,0001
CPE Bajo 0,001 0,7
Pobre adherencia 0,002
Uso de IP 0,006 3,3
Letendre S Abstract 473 CROI 2012
Evolución de DNC/VIH e Influencia de TAR
En 37 pacientes VIH (+) con DNC/VIH:
Demencia (5) 13.5% Moderado (19) 51.3% Asintomático (13) 35,2%
Se evalúa 12, 24, 36 y 48 semanas.
Factores que favorecen la mejoría NP: Multivariable:
Deterioro NP basal severo CPE de TAR elevado.
Cysque LA et al Neurology 2009; 73:342-8
Dentro del Estudio ACTG A5199
CRITERIOS DE INCLUSION
• Pacientes VIH (+) No expuestos a TAR
• Hombres y mujeres > 18 años.
• L-CD4 < 300 cel/mL
• Karnofsky > 70
CRITERIOS DE EXCLUSION
• Enfermedad psiquiátrica severa
• Abuso y/o dependencia de drogas recreacionales incluyendo OH.
• Enfermedades graves.
• Hospitalización los últimos 14 días.
Mecanismo del estudio
Tablero de clavijas Pulsación de dedos
Tiempo de caminata
Fluencia verbal semántica
En 860 participantes se asignaron 3 ramas de TAR
TAR CPE n
A AZT-3TC-EFV 9 289
B DDI-FTC-ATV 7 293
C TDF-FTC-EFV 7 278
Basal y c/4 semanas por 4 años
Características Demográficas
Robertson K et al CID 15 SEP 2012
Anomalías Neurológicas, CV y CD4
Robertson K et al CID 15 SEP 2012
Resumen de Resultados: Estudio A5199
• La mediana de seguimiento fue 168 semanas (Q1=96, Q3=192) para los 860 participantes
• Las pruebas NP mejoraron (p< 0,05) con excepción la prueba de fluidez verbal semántica.
• No se detectaron diferencias tanto neurológicas como del funcionamiento NP entre los diferentes regímens de tratamiento (p>0,10).
• Diferencias significativas fueron notadas en todas las pruebas NP y en el pronóstico neurológico entre los diversos países participantes (P< .01).
Robertson K et al CID 15 SEP 2012
Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos con o sin TAR supresiva:
Envejecimiento e infección del SNC
• Si bien la demencia asociada al VIH se ve poco en la actualidad, existe déficit NP más leves aun en personas con TAR eficiente.
• La sub-unidad de neurofilamento (NFL) es un componente principal de la mielina axonal del SNC y su concentración en LCR es un biomarcador muy sensible del daño axonal activo
• NFL se incrementa con la edad
Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013
• Estudio retrospectivo de corte seccional.
• Se mide la concentración de NFL en
1. Pacientes HIV-1 (+) NAS sin TAR (n:204).
2. Pacientes HIV-1 (+) NAS con TAR y CV < 50 en plasma (n:84)
3. Individuos HIV-1(-) controles (n:204)
Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos (NAS) con o sin TAR supresiva:
Envejecimiento e infección del SNC
Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013
Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos Con o Sin TAR supresiva: Envejecimiento e infección del SNC
Grupo (Resultados) Mediana NFL-LCR IQR
HIV (+) sin TAR (n:204) 511 ng/L 310-930 ng/lL
HIV (+) con TAR (n:84) 468 ng/L 300-696 ng/L
HIV (-) (n:204) 305 ng/L 220-490 ng/L
HIV (+) sin TAR equivalen a valores personas 18,5 años mayores que
los HIV (-) p: 0,0001
PERO AL APLICAR EL FACTOR EDAD
COMPARAR VALORES NFL-LCR EN INDIVIDUOS DE LA MISMA EDAD
HIV (+) en TAR equivalen a valores de personas 4,5 años mayores que
los HIV (-) (p:0,001)
40 años
Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013
Beneficios de la TAR en SNC
• Los pacientes que inician TAR mejoran su condición neurocognitiva este efecto tiene una meseta despues de las 24 a 36 semanas del inicio de la TAR.
• Esquemas de TAR con CPE elevado han demostrado ser comparativamente mas efectivo para mejorar NC
• La TAR puede revertir algunos efectos NC de la infección por VIH y esta capacidad depende de la cantidad de daño establecido (Nadir de LCD4).
• No se ha definido si la intensificación de la TAR puede ser benéfica en SNC
• Introducción.
• Beneficios de TAR.
• Neurotoxicidad de TAR
• Reflexiones.
Hoja de Ruta
Eventos Adversos Neurosiquiátricos Asociados a Antiretrovirales
Común > 10% Ocasional 1-10% Raro < 1%
EFAVIRENZ Vértigo, mareo, insomnio, sueños vividos, trastorno de concentración, cefalea, agresividad y ansiedad
Pérdida de memoria, alucinaciones y depresión
Mania
ZIDOVUDINA Miopatia
INTR Neuropatia periférica. Mitocondriopatía
RITONAVIR Parestesias peri-orales Neuropatia periférica, alteración en percepción sabores.
RALTEGRAVIR Miopatia Cefalea, vértigo, suicidabilidad y pesadillas
ENFUVIRTIDE Neuropatía periférica
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
Terapia antiretroviral y daño neuronal
Estudio en cultivos de neuronas corticales fetales de ratón.
Se aplican 15 ARV aislados a concentraciones progresivas: 0,01 a 300 ug/mL
Se aplica 6 combinaciones de ARV recomendados por guías norteamericanas.
Se evalúa patología y muerte neuronal y función mitocondrial.
ATZ
ATZ EFV
Liner J et al CROI 2010 Abstract 435, Robertson-Liner-Meeker. J Neurovirol 2012;18:388-99
Índice Experimental de Neurotoxicidad
ARV MAXIMA MEDIANA LEVE NO RIESGO
INTR ABC,DDI TDF,3TC AZT FTC, ddC
INNTR NVP, ETR EFV
IP APV, ATV DRV, RTV
ICR MVC
Robertson-Liner-Meeker. J Neurovirol 2012;18:388-99
Log concentración terapéutica plasma /TC10
Log concentración estimada en LCR/TC10
• Casi todos los INTR pueden dar PNP d4T+DDI d4T DDI.
• AZT produce principalmente miopatía. • Niveles elevados de ácido láctico asociado a PNP se
relacionan más con PNP por INTR. • Al descontinuar los INTR los síntomas se exacerban; si
se prolongan más de 2 meses pensar en otras posibilidades
• Lamotrigina es la terapia farmacológica en caso de PNP por VIH.
• Terapia relacionada con la contingencia ….
Tips de neuropatia periférica y miopatía por INTR y VIH.
Marihuana
Una revision sistemática y
metaanalisis de estudios
controlados randomizados de
tratamiento de la neuropatía
sensorial en VIH encontró que
solo el fumar marihuana, la
capsaicina tópica al 8% y el NGF
recombinante humano (rhNGF)
son más eficaces que el placebo para tartar esta neuropatía.
Phillips T et al PLoS ONE. 2010;5:e14433.
Exposición de INTR en dos tiempos y DNA mitocondrial de corteza cerebral: modelo animal
Primer mes Cuarto mes
Zhangh Y et al. PLOS ONE January 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e85637
Neurotoxicidad por INTR
Promueven la expresión de Leber Hereditary Optic Neuropaty (LHON) mitocondrio neuropatía hereditaria con pérdida visual irreversible pero de diversa penetrancia genética (mtDNA mutado puede o no dar la enfermedad).
Perdida auditiva: dudosa relación: lamivudna, estavudina ?? Daño mitocondrial por incremento de la NAA (N-Acetyl
aspartato) en la espectroscopia en RNM por DDI y d4T.
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
Problemas con Zidovudina
• Mayor incidencia de toxicidad mitocondrial de SNC fetal 0,3% AZT+/-3TC vs 0,01% incidencia esperada.
Enfermedad de Leigh
Barret B et al.AIDS. 2003;17:1769–85.
Tovo PA et al Antivir Ther. 2005;10:697–9.
1. Enfermedad neurológica progresiva con regresión psico-motora.
2. Signos y síntomas de disfunción de tronco o ganglios basales: ataxia, alteraciones respiratorias, nistagmo, distonia, hipotonía y atrofia óptica.
3. Aumento de lactato en sangre y LCR. 4. Hipodensidades simétricas en ganglios
de la basales en TAC o lesiones hiperintensas en T2 en RNM
• El segundo evento más frecuente después de la anemia
• Hiperlactacidemia en 40 niños (41,7%) mas de 5 mmol en 17 niños(42,5%)
• AZT-3TC fue el tratamiento relacionado en 64 niños
Peña AM et al. Rev Chilena Infectol 2013; 30 (6): 644-652
Ojo con Didanosina
• Esta asociada a retinopatia causada por daño al epitelio pigmentado retinal sin compromiso de macula y con preservación de la visión central.
Gabrielian A et al Jama Ophthalmol; 2013, 131 (2) 255-9
Neurotoxicidad por 3TC y FTC
LAMIVUDINA
• Distonia aguda que parte desde 2 días hasta 1 año de su inicio. Manejo con escopolamina y benzodiacepinas.
EMTRICITABINA
• Al pasar de 3TC a FTC se han descrito dentro de los primeros 3 días cefalea, parestesias, confusion, irritabilidad e insomnia que ceden en igual lapso al retomar el 3TC.
Song X et al.Clin Neuropharmacol.
2005;28:193–4. Pollock K et alJ Antimicrob Chemother.
2006;58: 227–8.
Neurotoxicidad ABC y TDF
ABACAVIR
• Casos anecdóticos de cefalea, irritabilidad, depresión y trastornos del animo.
• Cefalea importante con comprimido único de ABC/3TC .
TENOFOVIR
• Reportadas manifestaciones neurosiquiátricas cuando se incorpora a TAR que contienen efavirez
Allavena C et al. Antivir Ther. 2006;11:263–5.
Los otros INNTR efectos adversos neurosiquiátricos anecdóticos
ARV EFECTO ADVERSO NEUROSIQUIATRICO
Nevirapine Alucinaciones, pesadillas, delirios persecutorios, cambios del animo, cefalea, vértigo y somnolencia.
Etravirina Vértigo, desordenes del sueño y miopatía.
Rilpivirina Similares EA que EFV pero en mucha menor frecuencia
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
EFAVIRENZ
Historia Natural de la Neurotoxicidad Asociada a Efavirenz
Alrededor del 50% de los pacientes que toman EFV tendrá algún grado de neurotoxicidad.
Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 // 6to
Mes Tiempo ??
Síntomas Vértigo, mareo, lipotimias, trastornos del sueño, sueños vividos, nerviosismo e irritabilidad.
Resolución de síntomas sin modificar dosis
Cefalea, disminución de concentración, trastorno del ánimo, ansiedad y sueños vívidos.
Sutterlin S et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010;22:361–9.
Fumaz CR et al. J Acquir Immune DeficSyndr. 2002;29:244–53.
Alteración en funciones ejecutivas y ojo con Metadona
Un poco de Fisiopatología
• Efavirenz liga a proteinas en un 99,5% y su porción libre difunde entre suero y LCR.
• Efavirenz puede causar síndromes relacionados con stress y depresión en ratas.
• Estos síntomas se correlacionan con elevación de citokinas proinflamatorias como IL-1B y TNF alfa.
• Paroxetina limita el incremeto de estas citokinas y mejora síntomas neurosiquiatricos.
• Daño en neuronas individuales puede ser mediado por daño en celulas espinales dendríticas
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
EA-SNC y Niveles de EFV
• En un estudio suizo de 130 pacientes, la toxicidad fue 3 veces mayor en pacientes con mayores niveles de EFV > 4mg/L en plasma .
• Un estudio español reporto también que pacientes con niveles de EFV > 2,74 ug tienen 5,68 veces más posibilidad de experimentar toxicidad de SNC. (toma de fármaco en la noche y niveles a las 9 am).
Marzolini C et al. AIDS. 2001;15:71-5. Gutiérrez F et al. CID 2005;41:1648-53.
Aspectos genéticos de neurotoxicidad por Efavirenz
El marcador de los alelos 6,7y9 de la CYP286 llamado 516 G>T puede influenciar de modo importante en el clearence de EFV. En pacientes homozigotos 516 GG Vida media de EFV 1 día. En pacientes homozigotos 516 TT Vida media de EFV 2 días. Determinación de genotipo CYP2B6 nos puede orientar en que pacientes se debe reducir las dosis de EFV sin afectar su eficacia antiviral y sin EA en SNC. Dosis progresivas 200-400-600 semanales pueden disminuir neurotoxicidad inicial sin afectar efectividad.
Gatanaga H et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1230–7.
Gutierrez-Valencia A et al. Ann Intern Med. 2009;151:149–56.
Farmacogenética y EA-SNC por EFV
Haas DW et al AIDS. 2004;18:2391-400 ACTG 5097
Otra vez la marihuana
• El metabolito urinario de EFV 8-hidroxy-EFV puede causar un falso positivo en la búsqueda urinaria de benzodiacepinas y tetrahydrocannabinol.
Blank A et al. Clin. Infect Dis. 2009;48:1787–9.
Factores de riesgo: EFV, EA-NS y Abandono TAR
Factor de riesgo
Estudio Resultado Fuente
Depresión En 110 se evalúa adherencia a EFV
Abandonan: Con depresión 18% Sin depresión 2%
Boly L. JAIDS 2006
Depresión y genero.
En 327 pacientes con episodios de depresión
Mayor frecuencia de discontinuación Mujeres >EA y >Abandonos *Dosis no ajustada a peso
Spire B. AIDS Care 2006
Drogas (Opio)
Tratamiento con EFV en usuarios de drogas
Mayor EA-NS relacionados a EFV. ¿Disminución de niveles de Metadona, gatillan privación de opiáceos?
Clarke SM HIV Med 2001
Drogas Estudio sobre abandono en 134 pacientes
No más discontinuación no > EA-NS en usuarios de cocaína, extasis o marihuana vs los no usuarios
Fagian AIDS Care 2005
Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.
Trabajo restrospectivo que incluye estudios clínicos de TAR entre
2001-2010 en los que se prescribe efavirenz asignado aleatoriamente o de libre elección (ClinTrial/gov).
EEUU-Puerto Rico
EEUU-Sudafriaca
EEUU-Puerto Rico
America (N&S), Africa y Asia (9 países)
74% de EEUU – Media de seguimiento 96 semanas
• En analisis primario se reporta
suicidabilidad en 62 pacientes.
• Intento o suicidio completo en 36%
(17/47) del grupo EFV y 33% (5/15) en
grupo libre de EFV.
• En el seguimiento por ITT
sucidabilidad fue reportada en 83
participantes, 43% (27/63) en grupo de
EFV y un 35% (7/20) del grupo libre de
EFV tuvieron intento o suicidio
complete.
• Incidencia del primer evento de
sucidabilidad fue 8,08 por 1000
pacientes/año (47 eventos) en el grupo
EFV y 3,66 (15 eventos) en el grupo
libre de EFV.
• El tiempo de suicidabilidad fue más
corto en grupo EFV.
• Riesgo estimado 2 veces mayor en
grupo EFV (HR, 2.06 [CI, 1.21 to 3.50];
P 0.007).
• Y 8 de los 9 suicidios completos fueron
en el grupo EFV.
Suicidabilidad: Ideación-planificación, intento y concreción
Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.
FACTORES ASOCIADOS A SUICIDABILIDAD ANALISIS MULTIVARIABLE
FACTOR HR (IC 95%) p
PRESENCIA DE EFV 2.08 (1.16 a 3.75) 0.014
USO DROGAS EV 2.26 (1.15 a 4.46) 0.019
HISTORIA SIQUIATRICA O USO DE PSICOACTIVOS 4.07 (2.32 a 7.13) 0.001
BAJO PESO BASAL (<60 Kg) 2.26 (1.15 a 5.79) 0.022
Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.
Inhibidores de Proteasa
• Neurotoxicidad atribuida a Indinavir pero ya no se usa.
• Neurotoxiciada asociada a ritonavir pero en dosis terapéutica que no se usa.
• Alerta de FDA por eventual relación de AVE y Tipranavir que no se usa en Chile.
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
Inhibidores de Integrasa
• Exacerbaría trastornos depresivos y síndromes afectivos bipolares.
• Diversos efectos neuro-siquiatricos en el plano anecdótico.
• Mialgias y miopatías idiosincráticas asociadas a Raltegravir, moderadas y sin elevación de CPK
Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145
• Introducción.
• Beneficios de TAR
• Neurotoxicidad de TAR
• Reflexiones.
Hoja de Ruta
Reflexiones I
• Antes de la TAR los pacientes fallecían principalmente con PCP, Toxoplasmosis cerebral, meningitis por Criptococcus spp o LEMP.
• Antes de la TAR era muy frecuente observar deterioro neuro-cognitivo severo.
• La TAR es en concreto buena y previene de daños mayores al SNC.
• Estamos en condición de poder elegir una TAR lo menos neurotóxica posible para nuestros pacientes.
• Debemos vigilar activamente la presencia de trastornos neuro-siquiatricos todo el tiempo y con todo esquema de TAR.
• Cada esquema de TAR debe ser ajustado a las características del paciente.
• El efavirenz debería con el tiempo pasar a la segunda línea de tratamiento.
Reflexiones II
Muchas gracias !!