apoptosis: nivel molecular.Guitierrez Cenia Alejandra. Gonzales
Herrera Angela. Mejia Calderon Rossario. Lainez Juan Jose.
resumenLa apoptosis, tambin llamada muerte fisiolgica o
"suicidio celular", es un proceso de muerte programada dentro de la
misma clula en ausencia de injuria directa y sin proceso
inflamatorioEl proceso converge en eventos intracelulares seriados,
regulados y coordinados, con cascadas de protelisis y destruccin
controlada de organelas y el material gentico. Caractersticas como
la degradacin "en escalera" del DNA o la contraccin del citoplasma
y la presencia de un ncleo con aparicin de cuerpos apoptticos, son
visibles en las etapas finales del proceso.Palabras Clave: Suicidio
celular, Apoptosis.abstractApoptosis, also called physiological
death or "cell suicide", is a programmed death process within the
same cell in the absence of direct injury without inflammatory
process the process converges on serial intracellular events
regulated and coordinated, with cascades of proteolysis and
controlled destruction of organelles and genetic material. features
such as degradation "ladder" of dna or shrinkage of the cytoplasm
and the nucleus in the presence of an appearance of apoptotic
bodies, are visible in the final stages of the process. Key words:
cell suicide, apoptosis.INTRODUCCION.La muerte celular durante el
desarrollo normal de los animales fue descrita por Glucksmann en
1951. Ms tarde, en 1971, Kerr y colaboradores estudiaron la
ultraestructuradel proceso y lo denominaron apoptosis. En la
actualidad, este trmino se usa como sinnimo de muerte celular
programada. Sin embargo, esta expresin de muerte celular
programada, resulta un tanto equvoca, puesto que da a entender que
la clula tiene fijada genticamente una fecha de muerte, lo que no
es as, ya que la apoptosis es generalmente inducida por agentes
externos a la clula, muchas veces producidos por otras clulas del
propio organismo. Lo que quiere en realidad significar esta
expresin es que la clula tiene en s misma inscrito un programa de
autodestruccin, que slo se pondr en marcha ante determinados
estmulos. Por eso se ha propuesto tambin la denominacin de suicidio
inducido.Esta muerte celular es necesaria para el buen
funcionamiento del organismo porque se eliminan clulas
funcionalmente anormales y excedentes celulares normales.Ya se ha
visto su papel en el control del ciclo celular. As, en el sistema
nervioso de los vertebrados hasta un 50% de algunos tipos
neuronales son inducidos muy pronto a morir por apoptosis. En los
embriones machos de los mamferos, las clulas del conducto de Mller
(que en la hembra darn lugar al tero y trompas uterinas) mueren por
apoptosis en el momento de la diferenciacin de los rganos
genitales. La regresin caudal en la metamorfosis de algunos
vertebrados, la prdida de la regin interdigital en amniotas y la
formacin de la regin del paladar o de la retina son otros ejemplos
de muerte celular programada. Pero la apoptosis tambin ocurre en
clulas somticas adultas. As sucede en los tejidos sometidos a
recambio celular continuo, como los epitelios, y ocurre tambin en
la atrofia de prstata tras la castracin, en la regresin de las
glndulas mamarias despus de la lactancia y en la atresia del
folculo ovrico. Pero donde la apostosis alcanza tal vez mayores
proporciones es en el sistema hematopoytico, donde miles de
millones de clulas mueren diariamente durante su diferenciacin en
la mdula sea y en los rganos linfoides y, fuera de estos rganos,
miles de millones de leucocitos neutrfilos inservibles mueren
diariamente de esta manera. La apoptosis es tambin muy importante
en la deteccin de poblaciones de linfocitos autorreactivos. Adems
de tratarse de un proceso fisiolgico, la apoptosis interviene en el
envejecimiento y en procesos patolgicos: los linfocitos T
citotxicos y las clulas asesinas naturales (NK) inducen apoptosis
en sus clulas diana. Una deficiente regulacin de este proceso puede
causar mltiples alteraciones.Celula con apoptosis.
En el hombre, se piensa que esa deficiencia es parte dela
etiologa de algunos tipos de cncer, el SIDA, enfermedades
autoinmunitarias y algunos trastornos del sistema nervioso central.
Alteraciones en la regulacion de este tipo de muerte celular puede
contribuir a la patogenesis de ciertas enfermedades como cancer,
infecciones virales, enfermedades autoinmunes y desordenes
neurodegenerativos.CAMBIOS MORFOLGICOS La clula atraviesa
diferentes estadios morfolgicos en los que pueden distinguirse tres
fases:1. La clula modifica su forma habitual; su superficie se hace
irregular y pierde el contacto con las clulas que la rodean. El
volumen citoplsmico disminuye por la prdida de agua y la
condensacin de las protenas, pero la mayora de los orgnulos
celulares permanecen intactos, sin mostrar alteraciones en las
membranas. No hay cambios osmticos. Lo ms llamativo es que la
cromatina se condensa y fragmenta, mientras que la envoltura
nuclear se mantiene.
2. La clula acaba fragmentndose y se forman los llamados cuerpos
apoptticos. Cada uno consiste en material nuclear y citoplsmico
rodeado por membrana plasmtica, que aparece inalterada. Estos
cuerpos poseen gran contenido de protenas, muy empaquetadas y
resistentes a las actividades proteolticas. A diferencia de la
necrosis, no hay ruptura de la membrana plasmtica con vertido al
exterior de los restos celulares.
3. En la fase final, los macrfagos presentes en el tejido y las
clulas circundantes fagocitan estos cuerpos y los degradan en
lisosomas.
4. Todo el proceso es rpido, puede completarse en unas horas y
ocurre sin prdida de material intracelular, dao secundario a las
clulas adyacentes o reaccin inflamatoria en el tejido.Las clulas
que son inducidas a sufrir apoptosis o suicidio celular presentan
las caractersticas siguientes: Reducen su tamao, Sus mitocondrias
se abren y dejan salir el citocromo En la superficie celular surgen
una especie de vejigas Se degrada la cromatina (DNA y protenas) de
sus ncleos Se rompen en fragmentos rodeados de membrana,
denominados cuerpos apoptticos La fosfatidil serina, fosfolpido que
se encuentra en la cara interna de la membrana, se expone en la
superficie La fosfatidil serina se une a receptores de las clulas
fagocticas (macrfagos y clulas dendrticas) que fagocitan los
cuerpos apoptticos Las clulas fagocticas segregan citoquinas que
inhiben la inflamacin
ETAPAS DEL PROCESO APOPTTICOEste proceso de eliminacin de clulas
en forma programada, tiene caractersticas morfolgicas tpicas que la
diferencian de la necrosis. Esquemticamente se pueden separar 3
fases:i) Induccin:que comienza con el reconocimiento de la seal de
muerte externa o interna, su transduccin por medio de molculas
adaptadoras citoplsmicas a efectores para la conduccin hacia los
procesos de ejecucin.ii) Ejecucin:Se enciende una maquinaria
celular que incluye cascadas de proteasas, y otras enzimas lticas
cuyo sustrato son diversas molculas celulares, a este nivel pueden
actuar protenas antiapoptticas.iii) Degradacin:Evento asociado con
el desmembramiento de las organelas, ncleo y formacin de cuerpos
apoptticos. Contrariamente a las otras fases, la clula se encuentra
en el "punto de no retorno", irreversibleFasesFase efectora:
adopcin sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se caracteriza
por el aumento en el contenido de Ca++ intracelular, que origina la
activacin de ciertos grupos enzimticos (endonucleasas y proteasas
-caspasas), junto con cambios en el citoesqueleto celular que
producen cambios en el tamao y forma celular.Fase degradativa, se
degradan las protenas y los cidos nucleicos y hay cambios en la
membrana celular. Los cuerpos apoptticos son fagocitados por
macrfagos impidiendo la salida del contenido celular al exterior y
evitando inflamacin. En esta fase las endonucleasas se encargan de
fragmentar el DNA, las caspasas degradan las protenas, se producen
cambios marcados en el citoesqueleto, y se condensa la
cromatina.Fase de eliminacin, los macrfagos fagocitan los cuerpos
apoptticos, atrados por ligandos especficos de la fosfatidilserina,
presentes en la superficie de las clulas apoptticas.Existen dos
razones diferentes para explicar por qu las clulas mueren por
apoptosis: La eliminacin de clulas en exceso y la eliminacin de
clulas que representan un peligro para la integridad del
organismo.Para que una clula sea inducida a morir por apoptosis se
necesita que dicha clula deje de recibir seales de supervivencia y
comience a recibir seales de muerte. Las seales estimuladoras de la
supervivencia son necesarias para que las clulas se mantengan
vivas. Estas seales han de ser continuas y proceden de otras
clulas.PROCESOS MOLECULARESEn el modelo establecido a partir de los
estudios sobre la fragmentacin del DNA en la apoptosis inducida en
los linfocitos del timo durante su formacin, el DNA es fragmentado
por tres endonucleasas de nueva sntesis que actan sucesivamente. La
primera rompe el DNA en grandes fragmentos de 190 000-240 000 pares
de bases (pb); la segunda rompe estos fragmentos en otros ms
pequeos (de 30 000 a 50 000); y la tercera rompe el DNA por las
zonas de unin entre los nucleosomas y origina los fragmentos
apoptticos ms tpicos, de 180-200 pb o mltiplos de ese tamao.Otras
enzimas que intervienen en la apoptosis son: las proteasas, las
transglutaminasas dependientes de calcio y las hidrolasas. Las
principales proteasas son las caspasas, que poseen una cistena en
su sitio activo y fragmentan protenas en lugares especficos en los
que hay cido asprtico; (de ah el nombre). Las caspasas fragmentan
el citoesqueleto y la matriz nuclear. En el ncleo tambin son
objetivo de las caspasas las protenas implicadas en la
transcripcin, replicacin y reparacin del DNA. En particular la
caspasa 3, al fragmentar un inhibidor de la enzima, activa la
endonucleasa que fragmenta el DNA nucleosomal.Las transglutaminasas
producen enlaces cruzados entre protenas citoplsmicas, favoreciendo
la formacin de cuerpos apoptticos.La actividad de las endonucleasas
y las transglutaminasas se asocia con niveles altos de calcio
citoslico; de ah que las protenas que se encargan de la movilizacin
de este ion (calbindina y calmodulina) aparezcan tambin
incrementadas. Aun as, un incremento en los niveles intracelulares
de calcio no es un requisito universal para la apoptosis.El
reconocimiento de los cuerpos apoptticos por parte de los fagocitos
parece deberse a que stos reconocen molculas de fosfatidil serina
expuestas en la membrana de los cuerpos apoptticos. Ese
reconocimiento tambin puede estar mediado por la interaccin de
glucoprotenas alteradas expuestas en la membrana de estos cuerpos
con los receptores del tipo selectina de la membrana de las clulas
fagocticas. Otras veces las clulas fagocticas segregan a la matriz
extracelular trombospondina y vitronectina, que se unen a la
membrana de los cuerpos apoptticos y a ellas se unen, a su vez,
receptores del tipo integrina, presentes en la superficie de las
clulas fagocticas..
VAS DE SEALIZACINLa apoptosis se desencadena como una respuesta
de la clula a un estmulo del entorno, mediada por una cascada de
transduccin de seales desde la superficie celular hasta el ncleo,
para poner en marcha un nuevo programa gentico.
Seales extracelularesUna de las seales mejor conocidas es la
molcula denominada ligando del Fas, que es un miembro de la familia
receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y que se
encuentra, por ejemplo, en la superficie de los linfocitos T
citotxicos y clulas NK. Esta molcula se une al receptor Fas de la
superficie de la clula diana (p. ej., una clula tumoral). Al ser
estimulado, el Fas se une a unas protenas adaptadoras denominadas
FADD (Fas receptor- associated death domain), que a su vez se unen
a unaprocaspasa y la activan a caspasa. A su vez, cada caspasa
activa otra procaspasa a caspasa, y sta a la siguiente, produciendo
una reaccin en cadena que causa la apoptosis (Fig. 8.38.A).Otro
ligando es el factor de necrosis tumoral (TNF), que se une a un
receptor de la misma familia, el TNFR-1; ste se une a unas protenas
activadoras denominadas TRADD (TNF receptor-associated death
domain) que, a su vez, se unen a las FADD, continuando el proceso
como en el caso anterior (Fig. 8.38.B). Sin embargo, hay factores
intracelulares que pueden unirse a las TRADD de modo que stas, en
vez de activar las FADD, activen el factor de transcripcin nuclear
NF-B, cuyo efecto es inhibir la apoptosis (Fig. 8.38.C). De una
manera alternativa, los linfocitos T citotxicos y clulas NK pueden
segregar perforina, que forma un poro en la clula diana, y
proteasas como la granzima B, que penetran por el poro y activan la
cadena de caspasas.Seales intracelularesCuando la clula sufre estrs
o dao por el calor, o por radiaciones, hipoxia, agentes vricos,
exceso de glucocorticoides u otros factores, etc., la apoptosis
puede puede activarse por una va intracelular. Estas seales hacen
que las mitocondrias liberen citocromo c al citosol, donde se une a
la protena Apaf-1; esta protena activa los agregados de procaspasas
9 a caspasas 9, las cuales desencadenan la cascada.Por el
contrario, la protena Bcl-2 de la membrana mitocondrial y algunos
otros miembros de esta familia, como Bcl-XL, inhiben la apoptosis
al impeder la salida de citocromo c e inactivar el factor Apaf-1.
Sin embargo, otros miembros de la misma familia, como Bad, Bax y
Bak, promueven la apoptosis. Los dos ltimos la promueven al
estimular la liberacin de citocromo c, y el Bad porque inactiva los
miembros de la familia que son inhibidores de la apoptosis. La
expresin de Bad, Bax y Bak puede ser promovida por la protena p53,
cuya produccin aumenta como consecuencia del dao al DNA. As, la
p53, adems de inhibir el ciclo celular, induce la apoptosis.Otra
familia de inhibidores apoptticos intracelulares, denominada IAP,
acta inhibiendo ya sea procaspasas (para impedir su activacin) o
caspasas (para impedir su actividad).
