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La muerte celular se produce mediante necrosis o apoptosis. En condiciones fisiológicas normales, las células privadas de factores de supervivencia, lesiones o envejecidas "se suicidan" mediante un programa de muerte celular regulado de forma ordenada denominado apoptosis. Por lo que la apoptosis es una forma de muerte celular programada, ocurre durante el desarrollo normal de la célula.

La palabra apoptosis proviene del griego apo: desde; ptosis: caída.

La necrosis y la apoptosis son distintas, ya que la necrosis es un proceso no fisiológico que se produce tras una lesión aguda, como por ejemplo la Meningococcemia (Neisseria Meningitidis). Las células necróticas se lisan y liberan su contenido citoplasmático y nuclear al entorno, ocasionando una reacción inflamatoria.

Las células que sufren apoptosis pierden su conexión intracelular, su cromatina se fragmenta y se rompen en pequeñas vesículas llamadas cuerpos apoptóticos (imagen). Éstos son fagocitados por los macrófagos y no inducen inflamación.

La apoptosis celular puede ser ejecutada por tres vías diferentes:

Vía extrínseca (provocada; extracelular).

La vía extrínseca comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un receptor de muerte, que son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una proteína relacionada llamada Fas (CD95); y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL) respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un dominio de muerte intracelular que recluta a proteínas adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas (FADD), así como a cisteína-proteasas como las caspasas. La unión del ligando al receptor forma un sitio de unión para una proteína adaptadora y el complejo completo de ligando-receptor-adaptador, que se conoce como DISC (complejo de señalización), que induce muerte. El DISC inicia el ensamblaje y activación de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, caspasa 8, una caspasa iniciadora que inicia la apoptosis induciendo a otras caspasas ejecutoras.

Vía intrínseca (mitocondrial; intracelular).

Independientemente del estímulo, esta vía es el resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y de la liberación de moléculas proapoptóticas tales como la citocromo-c hacia el citoplasma. Esta vía está estrechamente regulada por un grupo de proteínas que pertenecen a la familia

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Bcl-2. Hay dos grupos principales de proteínas Bcl-2, específicamente las proteínas pro-apoptóticas y las anti-apoptóticas.

En tanto las proteínas anti-apoptóticas frenan la apoptosis bloqueando la liberación mitocondrial de citocromo-c. Las proteínas pro-apoptóticas actúan promovieron la liberación de citocromo-c desde la mitocondria hacia el citoplasma. No es la cantidad absoluta, sino el balance entre las proteínas pro- y anti-apoptóticas lo que determina si se va a iniciar o no la apoptosis. Otros factores apoptóticos que se liberan desde el espacio intermembranoso mitocondrial hacia el citoplasma incluyen al factor inductor de apoptosis (AIF), al segundo activador de caspasa (Smarc), a la proteína de unión directa al IAP con bajo ph (DIABLO), y la proteína A (Omi/HtrA2). La liberación citoplasmática de citocromo-c activa a la caspasa 3 por medio de la formación de complejo conocido como apoptosoma, que está conformado de citocromo-c, Apaf-1 y caspasa 9. Por otro lado, el Smac/DIABLO o la Omi/HtrA2, promueven la activación de la caspasa uniéndose al inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAPs) que posteriormente lleva a la disrupción en la interacción de los IAPs con la caspasa 3 o 9.

Vía del retículo endoplásmico (intrínseco).

Es la menos conocida. Se cree que depende de la caspasa 12 y es independiente de la mitocondria. Cuando el retículo endoplásmico se daña por stress celular como hipoxia, radicales libres o falta prolongada de glucosa, hay un desplegamiento de proteínas y una síntesis reducida de proteínas en la célula, y una proteína adaptadora conocida como factor 2 asociado al receptor TNF (TRAF2), se disocia de la pro-caspasa 12, resultando en la activación de la misma.

Para la ejecución de la apoptosis es imprescindible que se activen una serie de capasas. Actualmente, existen varios modelos que explican la regulacion de estas capasas:

Activación de las caspasas efectoras: una señal pro-apoptótica llega a una caspasa iniciadora que, posteriormente, activa a las efectoras provocando el desensamblaje celular.

Activación de las caspasas iniciadoras: las caspasas iniciadoras se activarían por unión a cofactores específicos. Así, en el caso de la pro-caspasa 8 se requeriría la unión con su cofactor FADD para su activación. La pro-caspasa 9, en cambio, se activa al unirse a Apaf-1, pero requiere del citocromo-c y del ATP para conformar el apoptosoma.

Los inhibidores como reguladores: las IAPs actuarían bloqueando la apoptosis a través de la inhibición de caspasas efectoras, sin embargo, también previenen la activación de estas enzimas cuando hay

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sobreexpresión, sugiriendo que los blancos reales en las células son las pro-caspasas efectoras y otras proteínas involucradas en la activación.

La apoptosis es de vital importancia en los procesos biológicos, para mantener la integridad y homeostasis de los organismos pluricelulares. Mientras que en una apoptosis inadecuada puede derivar a enfermedades degenerativas como trastornos neurodegenerativos, y la desestabilización o interrupción del mecanismo de apoptosis puede dar como resultado cáncer o enfermedades autoinmunes.

Las mutaciones de los genes del receptor Fas, ligando Fas o caspasa 10 pueden causar el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA). El SLPA se caracteriza por la acumulación de linfocitos maduros en los ganglios linfáticos y el bazo con aparición de adenopatías (aumento de tamaño de los ganglios) y esplenomegalia (aumento de tamaño del bazo) y presencia de clones de linfocitos autorreactivos que provocan trastornos autoinmunitarios, como la anemia hemolítica (causada por la destrucción de hematíes) y la trombocitopenia (disminución del número de plaquetas).

Las enfermedades neurológicas son ejemplos del mecanismo de la muerte celular. Por ejemplo, un ictus isquémico puede ocasionar una enfermedad neurológica aguda en la cual se observa necrosis y activación de la caspasa 1. La muerte celular por necrosis se produce en el centro del infarto, donde las lesiones son más graves. En la periferia del infarto se pueden encontrar

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fenómenos de apoptosis, porque las lesiones no son tan graves por la circulación colateral de sangre. La activación de las caspasas se asocia a la progresión mortal de las enfermedades neurodegenerativas crónicas. Ejemplos de este mecanismo es la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante que se caracteriza por un trastorno del movimiento (corea de Huntington). Esta enfermedad se debe a una mutación de la proteína huntingtina. Se acumulan fragmentos de esta proteína, que se agregan dentro del núcleo de las neuronas y se produce un aumento de la transcripción del gen de la caspasa .1. La caspasa I activa a la caspasa 3 y ambas escinden la forma de tipo salvaje alélica de la huntingtina, que termina por desaparecer. AI progresar la enfermedad, se activa Bid y libera el citocromo c mitocondrial. Se forman apoptosomas y la progresiva activación de caspasas culmina en la muerte neuronal.