Artículos de revisión INMUNOTOXICIDAD EEN CCETÁCEOS. …

Compuestos orgánicos per-sistentes en el medio marino

En este capítulo revisamosmuchos de los compuestos orgánicosde origen antropogénico de mayorrepercusión en mamíferos marinos:los PCBs, insecticidas organoclora-dos, TCDDs, DDTs y los compuestosorganoestánicos. Todos ellos son cono-cidos como Compuestos OrgánicosPersistentes o POPs (PersistentOrganic Pollutants, Ritter y cols.,1995) por su impacto sobre la saludhumana y ambiental.

Todos ellos tienen carácter lipofí-lico y son tóxicos, persistentes ybioacumulables (TPB). Debido a supeligrosidad se encuentran dentro dela lista de Sustancias Prioritarias (SP)(Decision 2455/2001/EC), siendo loscetáceos animales muy vulnerables aellos. Las razones hay que buscarlasen que estos animales disponen deuna gran masa de grasa corporal(blubber) que puede almacenar fácil-mente estos compuestos y en que sucapacidad de metabolización paramuchos de estos xenobióticos es muyescasa. Además ciertos cetáceos,ocupan niveles altos en la cadena tró-fica por lo que estos compuestos pue-den suponer una seria amenaza.

Estas sustancias se encuentranmuy frecuentemente en nuestrasociedad, ya que son utilizadas por laIndustria química en la producciónde un amplio espectro de productosque van desde productos polivinilitosa solventes, pesticidas y especial-mente en la elaboración de productosquímicos y farmacéuticos (Tabla 1)(UNEP, 2003).

El carácter volátil de estas sustan-cias les permite alcanzar la atmósferadonde se pueden adsorber a partícu-las en suspensión que posteriormentepueden alcanzar diferentes ambien-tes, entre ellos el medio marino (Rittery cols., 1995). Las aguas costeras seencuentran particularmente afectadaspor esas deposiciones atmosféricas ytambién por la lluvia. Particular-mente importantes son los inputs(Tabla 1) por vía de los vertidosindustriales y también por los proce-dentes de las plantas de tratamiento(UNEP, 2003).

Se ha observado que las concen-traciones de estos contaminantes enlas aguas marinas presentan unosfuertes gradientes decrecientes desdelas aguas costeras hasta el océanoabierto, incluso también en los sedi-mentos (UNEP, 2003) donde sedepositan (Tabla 2). Presentan una

elevada afinidad por la materia orgá-nica en suspensión y los sedimentos, quede este modo se constituyen como fuen-tes y reservorios de estos compuestos.

La distribución de estos com-puestos va a depender de diferentesfactores ambientales como p.e. latemperatura que puede afectar a ladeposición atmosférica. Se sabe quela aplicación de pesticidas en paísestropicales durante las estaciones cáli-das y húmedas, puede facilitar larápida disipación de los POPs a tra-vés del aire y del agua, ya que eltiempo de residencia de la sustanciaen el medio acuático a altas tempera-turas es menor y por tanto, con mayorrapidez y facilidad van a pasar a laatmósfera (Ritter y cols., 1995). Sinembargo, otras áreas distantes de lade aplicación, reciben estos com-puestos por transporte a través de laatmósfera y posterior deposición.

46 • RREEVVIISSTTAA CCAANNAARRIIAA DDEE LLAASS CCIIEENNCCIIAASS VVEETTEERRIINNAARRIIAASS - Número 3

Artículos de revisión

IINNMMUUNNOOTTOOXXIICCIIDDAADD EENN CCEETTÁÁCCEEOOSS..PPAARRTTEE IIII:: CCOONNTTAAMMIINNAANNTTEESSOORRGGÁÁNNIICCOOSS PPEERRSSIISSTTEENNTTEESSCámara, SS.(1); EEsperón, FF.(1); CCarballo, MM. ((1); dde lla TTorre, AA. ((1); AAguayo, SS. ((2); MMuñoz, MMJ ((1), SSáchez-Vizcaino, JJM ((2).(1) Dpto. Sanidad Ambiental, CISA-INIA Ctra. Valdeomos El Casar s/n, 28130 Valdeolmos, Madrid(2) Dpto. Sanidad Animal. Facultad de Veterinaria, UCM, Ctra. Coruña s/n, 28040, Madrid

Tabla 1. Inputs en el medio marino (UNEP, 2003)

Procedencia Clordano (Kg/año) DDT (t/año) PCBs (t/año) TBTAportes Incineración X 3910antropo- Pinturas X 2000génicos Plásticos

PapelerasPesticidas 9,5 106 1,5 106 X X

HerbicidasTotal 1,2 106 5000 900 12290

Tabla 2. Concentraciones descritas en medio marino (UNEP, 2003)

Océano Aguas costeras Sedimento ClordanoDDT 0,1-2,8 pg/L 0,001-440 ng/L nd-1880 ng/g psDieldrín 0,04-0,14 ng/LLindano 0,06-4 ng/L 0,26-9,4 ng/LPCBs 1,7-6,6 pg/L 3,5-26,6 pg/L 0,12-1300 ng/ psTBT 0,2-0,3 ng/L 5 ng/L 2-872 ng/g psTCDD 0,05-3,9pg-TEQ/m3 0,012-10100 pg TEQ/g ps

La persistencia en el medio esotra característica relevante (vidamedia superior a seis meses). Suelenpresentar una fuerte resistencia a serdegradadas por cualquiera de los pro-cesos ambientales, ya sea biotrans-formación, oxidación, hidrólisis ofotólisis (Ritter y cols., 1995).Aunque la persistencia de cada com-puesto dependerá de su estructuraquímica y de las propiedades de lasustancia, así como de su distribu-ción en los diferentes compartimen-tos ambientales.

Presentan una baja solubilidad enagua, debida a la presencia de sustitu-yentes halogenados que confieren aestas sustancias una elevada lipofili-cidad. Este hecho les permite atrave-sar fácilmente las membranas bioló-gicas de los organismos vivosexpuestos y acumularse en sus teji-dos grasos, presentando valores deBCF (BioConcentration Factor oFactor de Bioconcentración) bastanteelevados (HSDB, 2003) (Tabla 3).

Si combinamos su persistencia yresistencia a la biodegradación consu elevada lipofilia obtenemos ungran potencial de biomagnificación alo largo de la cadena trófica (UNEP,2003), pudiéndose alcanzar en los

niveles superiores de la misma,donde los ciertos mamíferos marinosrepresentan el escalón más elevado(Tabla 4), concentraciones muy ele-vadas para algunos de estos POPs.

Experimentalmente, los POPs sehan relacionado con numerosos efec-tos, observados en un amplio rangode especies acuáticas de niveles trófi-cos diferentes. Pero mientras que losefectos agudos que ejercen seencuentran bien documentados, exis-te un vacío en lo referente a efectoscrónicos relacionados con largosperiodos de exposición. Aunque exis-ten algunas evidencias de efectossubletales como ciertos efectos dér-micos, o alteraciones del sistemareproductivo y efectos carcinogéni-cos, la exposición a POPs ha sidorelacionada con descensos en laspoblaciones de mamíferos marinos,probablemente debidos a alteracionesreproductivas (Ritter y cols., 1995).

Inmunotoxicidad de los POPs

Entre los efectos crónicos demuchas de estas sustancias seencuentra la alteración del sistemainmune (Burns y cols, 1996), inclusoa dosis y concentraciones menores

que las que provocan otras alteracio-nes toxicológicas, hecho que podríaconstituir un sensible indicador delefecto de tóxicos cuyo órgano dianaprimario es el sistema inmunológico(Koller, 2001).

En este capítulo, al igual que enel anterior, trataremos sobre los efec-tos que pueden producir cada uno delos compuestos en el sistema inmuneprimero a nivel sistémico y despuésen particular sobre determinados gru-pos celulares o funciones inmunes.Finalmente, revisaremos la informa-ción existente en cetáceos para cadauno de estos grupos de compuestos.

Bifenilos policlorados (PCBs)

1) Características generales de losPCBs

Los bifenilos poli-clorados (PCBs) seencuentran amplia-mente distribuidos enel medio ambiente,dada su masiva utili-zación industrialdurante los últimos

años debido a sus características físi-cas y químicas (capacidad de aisla-miento) (Shin y cols 2000). Se emi-ten al medioambiente durante su pro-ducción, durante el uso de productosque contienen PCBs, en caso de fue-gos y explosiones y durante la incine-ración de basuras municipales eindustriales que los contengan.Existen 209 congéneres de PCBs,divididos en tres clases: coplanar,mono-orto coplanar y no coplanar,según la posición de los átomos decloro en la molécula (Duffy et al.2003). Estos congéneres presentandistintas características fisico-quími-cas y diferentes actividades biológi-cas, lo que hace que puedan originarunas distribuciones ambientales yunas respuestas tóxicas muy comple-jas (Safe 1994). Las mezclas de con-géneres de PCBs (Aroclores) son lasque se usan con mayor profusión enla industria y las que representan unmayor peligro para el medioambiente

Número 3 - RREEVVIISSTTAA CCAANNAARRIIAA DDEE LLAASS CCIIEENNCCIIAASS VVEETTEERRIINNAARRIIAASS • 47


Tabla 3. Valores de Factores de Bioconcentración (BCF) en peces, plantas einvertebrados (UNEP, 2003)

Clordano DDT Dieldrín Lindano PCBs TBT TCDDPeces 16000 >1000 4860- 1200- >1000 2600 26707

14500 2000Plantas 5560 5000- 240 8600- 3980-

60000 30000 8910 Inverte- 8260 100000 150 1000- 19950-brados 11400 25120

Tabla 4. Biomagnificación en la cadena trófica acuática (UNED, 2003)

Clordano DDT PCBs Dieldrín Lindano TBT TCDDInverte- 0-350 0,0.1- 0-160 0,0.1-144 16-2800brados µg/Kg 144 µg/Kg µg/Kg pf µg/Kg pf

pf µg/Kg pfpf

0,5-510 10-1200 1-47530 0,1-3100 md-160Peces µg/Kg µg/Kg µg/Kg µg/Kg µg/Kg

pf pf pf pf pf

Mamífe- 14-1700 980- 800- 5,4- 0,1-2,6ros mari- µg/ Kg 635000 1345000 2200 ng/gnos pf pf µg/ Kg µg/ Kg

pf pf

(Stack y cols 1999), debido a losfenómenos de sinergia con efecto depotenciación o de antagonismo quepueden presentar (Safe, 1994, Harpery cols 1995b; Hansen 1998). Sinembargo, dada la complejidad quesupondría tratar cada uno de los isó-meros y mezclas comerciales, en esteartículo de revisión los hemos tratadoen su conjunto.

Su utilización está regulada por lanormativa EC 2455/92 y algunos paí-ses como EEUU tienen prohibido suproducción y uso desde hace años. Laregulación de los PCB aparece en laLista 2 de la 76/46/EEC, y en las lis-tas de la OSPAR y HELCOM.

Debido a su relativa alta volatili-dad, los PCBs tienen capacidad deevaporarse y persistir en la fase devapor en la que pueden adsorbersecon diferente afinidad a partículas, ycon ello tener una gran movilidadambiental. Así, presentan una granfacilidad para transportarse en la tro-posfera y redistribuirse de formaconstante (Iwata y cols 1994). Estoscompuestos pueden depositarse final-mente en mar abierto y debido a supersistencia, toxicidad y capacidadde bioacumulación, pueden constituirun riesgo toxicológico elevado en losorganismos marinos (Minh y cols,2000). Además, una vez en el medioacuático, los PCBs tienen tendencia adepositarse en los sedimentos y unir-se a la materia orgánica. Este compar-timento constituye el depósito funda-mental de los PCBs en el medioambiente (EU, 2000).

Son compuestos lipofílicos y seacumulan fuertemente en los organis-mos (Safe 1994). El grado de biocon-centracción depende del periodo ynivel de exposición, estructura quí-mica del compuesto, incluyendo laposición y el patrón de sustitución.Aquellos congéneres que tienen másalto contenido en cloro, y de mayorcoeficiente de lipofilia, son más fácil-mente bioacumulados (EU, 2000).De esta forma, los predadores situa-dos en lo más alto de la cadena trófi-ca marina, es decir, los mamíferosmarinos y en particular los cetáceos

odontocetos se pueden considerarcomo los animales más vulnerables alos efectos tóxicos crónicos por estetipo de organoclorados persistentes(Colborn y Smolen 1996).

2) Metabolismo y mecanismo deacción de los PCBs

Su reducida tasa de metabolismoy de excreción, unida a la elevadalipofilia que presentan, permiten quese bioacumulen en aquellos tejidosanimales con elevado contenido enlípidos, como el tejido adiposo en elhombre o el blubber en los cetáceos(Cardellicchio, 1995).

Debido a la existencia de las dife-rentes vías de metabolización(Thomas y Hinsdill, 1978) que pre-sentan estos compuestos, una vez enel interior de los organismos, puedenejercer una amplia gama de efectosque incluyen la inmunotoxicidad y lacarcinogénesis, aunque también sonimportantes las alteraciones endocri-nas, nerviosas y reproductivas quepueden producir (Shin y cols 2000).Además, debido a su capacidad paraatravesar la placenta y transferirse através de la leche materna, los orga-nismos en fase de desarrollo son másvulnerables (Arena y cols, 2003).

Los efectos tóxicos producidostambién dependen de los congéneresde que se trate (Safe, 1994). Los con-géneres de tipo coplanar presentanmayor afinidad por el receptor dehidrocarbonos arílicos (AhR) y sonrelevantes desde el punto de vista dela inmunotoxicidad (Silkworth yGrabstein, 1982). Presentan una toxi-cidad similar a la TCDD (uno de loscompuestos más tóxicos que seconoce) y por eso dichos compuestosson motivo de actualidad en los estu-dios sobre PCBs. Los mono-orto-coplanares y no-coplanares no seunen al receptor Ah y presentan untipo de toxicidad distinta a la de lasTCDD (Kodavanti y Tilson 1997).En un principio se pensaba que eransólo los congéneres que teníanafinidad por el receptor Ah losresponsables de la inmunotoxicidad,

pero hoy se sabe que otros tipos decongéneres también pueden afectar alsistema inmune, si bien lo hacen conmecanismos de acción diferentes yafectando a distintos componentes yfunciones del sistema inmune(Silkworth y Grabstein, 1982, Stacky cols 1999; Shin y cols 2000).

3) Inmunotoxicidad de los PCBs

Numerosos estudios realizadosen distintas especies sugieren que elsistema inmune constituye uno de losindicadores más sensibles de losefectos adversos inducidos por losPCBs sobre la salud (Wierda et al.,1981; Davis and Safe, 1989;Tryphonas et al., 1989; Kerkvliet etal., 1990a; Luster et al., 1991;Tryphonas et al., 1991; Luster et al.,1993; Tryphonas, 1994; Harper et al1993, 1995; Stack y cols 1999). Engeneral se ha observado que los efec-tos inmunotóxicos de los PCBs pue-den ser sutiles y no fácilmente detec-tados (Vos and De Roij, 1972), sobretodo en exposiciones crónicas(Beckmen et al., 2003).

Se ha demostrado que la exposi-ción a determinados niveles de PCBsque normalmente no producen nin-gún tipo de efecto en adultos (o queno se pueden detectar), en animalesprenatales y neonatales puede origi-nar inmunotoxicidad (Beckmen etal., 2003; Duffy y cols, 2002), favo-reciendo además la aparición de otrasalteraciones más allá del período deexposición (Beckmen et al., 2003).

A nivel sistémico se han podidohallar diferentes evidencias de altera-ciones inmunológicas relacionadascon la exposición a PCBs, siendo lamás estudiada la atrofia del timo(Fox y Grasman, 1999; Smialowicz ycols, 1989; Safe 1994, Wu y cols,1999; Andersson et al., 1991). Estaatrofia es el resultado de una altera-ción de la celularidad linfoide (Fox yGrasman, 1999), consistente en unapérdida de linfocitos corticales y unaalteración de la maduración de lascélulas T (Lai y cols, 1994F; Street ySharma, 1975).


Artículo de revisión

Otros efectos inmunotóxicos delos PCBs a nivel sistémico incluyenatrofia esplénica, de nódulos linfáti-cos; alteración de la celularidad de lamédula ósea; descenso del peso cor-poral; inhibición de la proliferaciónde linfocitos y esplenocitos; reduc-ción de los centros germinales delbazo; reducción del número de eritro-citos, de leucocitos totales, neutrófi-los, linfocitos y monocitos (Streetand Sharma, 1975; Koller, 2001;Smialowicz et al. 1989; Tryphonas ycols, 1998; Wu y cols, 1999) (Looseet al., 1978; Thomas and Hinsdill,1978; Kimbrough, 1987; Tryphonaset al., 1989; Kerkvliet et al., 1990a;Tryphonas et al., 1991; Tryphonas,1994).

Las evidencias indirectas que hansido descritas como consecuencia dela inmunosupresión inducida por laexposición a niveles medios y subclí-nicos de PCBs, están relacionadascon un aumento de mortalidad y unareducción de la resistencia de loshospedadores frente a una variedadde agentes infecciosos (De Guise etal, 2003): bacterias, virus y protozo-os; y comprometer la supervivenciade mecanismos inmunes frente a lostumores (Imanishi et al. 1984; Thomasand Hinsdill, 1978; Street andSharma, 1975; Friend and Trainer,1970; Koller and Thigpen, 1973;Hansen et al, 1971; Loose et al.,1978; Kimbrough, 1987; Tryphonaset al., 1989; Kerkvliet et al., 1990a;Tryphonas et al., 1991; Tryphonas,1994).

De la misma manera, la exposi-ción a PCBs se ha relacionado con laobservación de ciertas alteracionesen la inmunidad humoral y celular(Duffy et al. 2003, Beckmen et al,2003, Ganey y cols, 1993), descritasen una gran variedad de especies(Beckmen et al., 2003; Thomas andHinsdill, 1978, Duffy y cols, 2002),y, que han sido confirmados con estu-dios realizados tanto in vivo como invitro (DeKrey y cols, 1994, Harper ycols, 1995; Ross y cols, 1995).

En cuanto a la inmunidad humo-ral, las células B parecen ser una

diana importante de los PCBs, y enparticular se ve afectada su diferen-ciación (Davis and Safe, 1988).También se ha visto que las célulasproductoras de anticuerpos en losnódulos linfoides pueden sufrir unareducción muy significativa en ani-males expuestos a PCBs en la dieta(Vos and De Roij, 1972; Street ySharma, 1975). Este efecto puedeexplicar la disminución de anticuer-pos en suero observada en los anima-les expuestos a PCBs de forma cróni-ca (Vos y De Roij, 1972; Trhyphonasy cols, 1991; Vos, 1972; Loose et al.,1977) e incluso a niveles tan bajosque no produzcan efectos tóxicos enotros tejidos, ni siquiera en cultivoscelulares (Koller y Thigpen, 1973).

También los PCBs pueden afectaral sistema complemento, que es unmecanismo inespecífico de defensafrente a agentes infecciosos (White ycols, 1986).

En cuanto a la inmunidad de tipocelular, se han observado efectostanto en las respuestas inmunes pri-marias como en las secundarias(Loose y cols, 1977; Tryphonas ycols, 1991). Los neutrófilos, queactúan de forma inespecífica, son unode los grupos celulares afectados.Los PCBs pueden alterar su númeroen sangre periférica (Wu y cols,1999) y modular sus funciones(Ganey et al, 1993).

Las células de citotoxicidad natu-ral o natural killer (NK), tambiéninespecíficas, pueden verse afectadaspor los PCBs, presentando unareducción de su actividad citotóxica(Smialowicz et al. 1989; Talcott etal., 1985; Exon y cols, 1985). Lascélulas NK tienen un papel importan-te en la eliminación de células infec-tadas por virus y células tumorales.La alteración de la actividad de lasNK podría ser la vía por la que losPCBs son capaces de producir unefecto promotor de los tumores(Exon y cols, 1985).

Los monocitos y macrófagos, queactúan como primera línea de defen-sa frente a infecciones, también pue-den dañarse por los PCBs. Estos

compuestos pueden alterar la funciónfagocítica de estas células (Ville ycols, 1995) y existen al menos 15PCBs que pueden producir la muertede estas células (Shin et al 2000).

Los efectos de los PCBs en loslinfocitos T incluyen la disminuciónde su número y del índice T-colabo-radores/T-supresores, en primates nohumanos (Tryphonas et al., 1989),supresión de la proliferación induci-da por mitógenos (De Swart et al1995; Lahvis et al, 1995), reducciónde la citotoxicidad (Clark et al, 1983;Nagarkatti et al, 1984; Kerkvliet etal., 1990K) y supresión de la hiper-sensibilidad retardada (Vos y cols,1972b; Ross et al 1995, Fan et al,1996).

Finalmente, también se hademostrado que algunas citocinas,como la IL-2 pueden presentar unasupresión de su actividad debido a laexposición crónica a PCBs (Exon ycols, 1985; Talcott y cols, 1985;Smialowicz y cols, 1989).

4) PCBs en cetáceos

Se han descrito concentracioneselevadas de PCBs, incluyendo loscongéneres coplanares altamentetóxicos, en tejidos de mamíferosmarinos y aves marinas (Muir y cols,1988, 1990; Schantz y cols, 1993;Becker y cols, 1997; Yamashita ycols, 1993). Esos niveles halladoshan sido sospechosos de estar asocia-dos a distintas mortalidades en masade mamíferos marinos que han ocu-rrido en la última década (Aguilar yBorrel, 1994; Martineau y cols, 1986;Kannan y cols, 1993). Por ejemplo,en el mar Mediterráneo tuvo lugaruna epizootía por morbilivirus endelfín listado (Stenella coeruleoalba)y algunos autores consideraron quelas altas concentraciones de PCBs ensus tejidos pudieron jugar un papelimportante en la depresión de su sis-tema inmune, haciéndolos más vul-nerables a esta infección (Kannan ycols, 1993; Aguilar y Borrel, 1994).También se han asociado los nivelesde PCBs con efectos neurotóxicos,



sugiriendo que podrían haber favore-cido cierta desorientación y en conse-cuencia el varamiento de poblacionesde delfines (Cardellicchio, 1995). Enotro caso, esta vez en una poblaciónde belugas (Delphinapterus leucas)del estuario de St. Lawrence, enCanadá, se relacionó una gran varie-dad de patologías con la alta exposi-ción a contaminantes, incluyendo losPCBs (Martineau y cols, 1994).

Además se han realizado estudiosin vitro con células del sistema inmu-ne de cetáceos. En uno de ellos utili-zaron linfocitos T de delfín mular(Tursiops truncatus) y observaronuna reducción de la proliferación deestas células asociado a los niveles dePCBs hallados en sangre (Lahvis ycols, 1995). En otro estudio emplea-ron células inmunes de beluga, expo-niendo los linfocitos a distintos con-géneres de PCBs y a distintas con-centraciones, y se observó una reduc-ción de la proliferación de los linfoci-tos expuestos al PCB 138, mientrasque, con otros congéneres no aprecia-ron efecto alguno (De Guise y cols,1998a). Sin embargo, entre los com-puestos que no presentaban toxicidadindividual se producían efectos sinér-gicos, ya que se detectó una reduc-ción significativa de la proliferaciónlinfocitaria cuando se combinabanalgunos de ellos. Estos datos sugie-ren un efecto sinérgico de algunoscompuestos organoclorados sobre loslinfocitos de beluga, a concentracio-nes que están dentro del rango deaquellas medidas en el blubber debelugas silvestres (Muir y cols, 1990;De Guise y cols, 1998a).

Pesticidas clorados

1) p,p´- DDT (1,1,1- tricloro-2,2-bis(4-clorofenil) etano)

1.1) Características generales delDDT

Comúnmente se ha venido utili-zando el término DDT para referirsea la mezcla del DDT con sus metabo-litos (que todavía son tóxicos), elDDE y el DDD.

A partir de los años 40, el DDT(dicloro-difenil-tricloroetano) se em-pezó a utilizar como insecticida y envista de su efectividad y bajo coste,comenzó su producción a gran escalay con ello su utilización en la agricul-tura mundial. Uno de los fines deaplicación más importantes ha sidopara el control de enfermedadestransmitidas por vectores, como lamalaria, tifus y dengue. A partir delos años 60 se empezaron a confirmarlos estudios sobre la escasa degrada-ción del DDT en el medio ambiente ysobre su potencial acumulación enlos tejidos grasos de los organismosexpuestos. Por ello, desde hace añosexiste una estricta prohibición acercade su utilización (ATSDR, 2002),aunque aún persiste su uso en deter-minadas áreas geográficas.

El DDT es un compuesto muyresistente y estable bajo casi todas lascondiciones ambientales. Es muypoco reactivo y puede permanecer enel ambiente sin alterarse durante perí-odos muy prolongados. También susmetabolitos (DDE y DDD) son sus-tancias estables. La persistencia delDDT y de sus metabolitos en elmedio ambiente se debe principal-mente a su elevada lipofilia y a suinsolubilidad en agua (WHO, 1979).

1.2) Metabolismo y mecanismo deacción del DDT

El DDT puede absorberse por víainhalatoria y digestiva, siendo éstaúltima la más importante, sobre todocuando los alimentos son ricos engrasa. La absorción a través de la pieles prácticamente inexistente. Se acu-mula en el tejido graso de los orga-nismos y su tasa de acumulacióndepende de la especie, de la concen-tración, de la duración de la exposi-ción y de las condiciones ambienta-les. Los organismos de niveles trófi-cos superiores presentan mayor ries-

go de acumulación que los inferiores(WHO, 1989). La mayoría de lasespecies pueden metabolizar el DDTa DDE, que también presenta unagran afinidad por el tejido graso(WHO, 1979).

Los principales efectos tóxicosdel DDT se producen sobre el siste-ma nervioso y el hígado. También sehan observado efectos tóxicos enriñones, en el sistema inmune y en elsistema reproductor (WHO, 1979).

Según estudios realizados en ani-males de laboratorio, los efectos tóxi-cos causados por el DDT incluyeninfertilidad, (Jonsson et al., 1975),disminución de la producción deóvulos (Lundberg, 1974), retraso delcrecimiento intrauterino (Fabro et al.,1984), cáncer (Cabral et al., 1982),trastornos neurológicos del desarro-llo (Eriksson et al., 1990) y muertefetal (Clement and Okey, 1974). LaAgencia Internacional para laInvestigación del Cáncer (IARC) cla-sifica al DDT (p,p’-DDT) como unposible carcinógeno humano; el Pro-grama Nacional de Toxicología (NTP)anticipa que hay razones suficientespara considerarlo un carcinógenohumano; y la EPA lo clasifica comoun probable carcinógeno humano.

1.3) Inmunotoxicidad del DDT

El DDT puede ocasionar cambiosimportantes en la inmunidad del hos-pedador tanto si la exposición esaguda como si es crónica (Vos,1977).

La exposición a DDT, según estu-dios experimentales con roedores,puede ocasionar un descenso delpeso del bazo (Wassermann y cols,1969; Banerjee y cols, 1986) (41-43)y de los centros germinales del bazo;una reducción de la población de lin-focitos (Street and Sharma, 1975) yatrofia tímica (En Casaret y Doul,Street and Sharma, 1975; Tebourbi ycols, 1998).

Además de estos efectos generales,se ha podido observar que la exposi-ción subcrónica a DDT puede supri-mir en animales de experimentación,



tanto la inmunidad humoral como lamediada por células (Banerjee y cols,1986, 1994, 1995 a, b; Banerjee,1987 a, b).

La mayoría de los estudios deinmunotoxicidad por DDT están cen-trados en la inmunidad humoral.Algunos de los efectos observados serefieren al descenso del título de anti-cuerpos séricos en algunas especies(Wasserman y cols, 1969, 43). Loslinfocitos B también pueden verseafectados por el DDT, en cualquierfase de su desarrollo. Sus respuestasfrente a antígenos, tanto dependien-tes como independientes de las célu-las T (42, 43, 44, 45), pueden sersuprimidas por exposición a DDT.

También se ha observado, enestudios con roedores, que el estréspuede aumentar el efecto inmunosu-presor del DDT sobre la respuestahumoral (Banerjee y cols, 1997).

La toxicidad del DDT sobre lainmunidad de base celular no ha sidomuy estudiada. Se han medido losefectos sobre los timocitos, obser-vando que el DDT puede inducir lamuerte de estas células por apoptosis(Tebourbi y cols, 1998). Otro estudiorefiere la actividad de determinadascitoquinas producidas por linfocitosy macrófagos activados, con el fin devalorar la inmunidad mediada porcélulas; observándose una reducciónen su producción dependiente de ladosis y del tiempo de exposición aDDT (Banerjee, 1987 = 45). Tambiénse ha comprobado que el DDT puedeinhibir la actividad fagocítica de losmacrófagos, afectando negativamen-te la capacidad de estas células paracontrolar las infecciones por patóge-nos intracelulares (Núñez y cols,2002). En la especie humana se haobservado que puede inducir apopto-sis en células mononucleares sanguí-neas tanto in vitro como in vivo(Pérez-Maldonado y cols, 2004).

4.1.4. DDTs en cetáceosLos DDTs junto con los PCBs

suelen ser los dos grupos de organo-clorados predominantes en los cetáceos.

En las poblaciones de cetáceos detodo el mundo se viene observando

un progresivo descenso de los nivelesde DDT en sus tejidos y una mayorproporción de las formas metaboliza-das (Borrell y Rejinders, 1999). Estose debe al metabolismo biótico y a ladegradación abiótica que el DDTsufre en el medio, transformándoseen DDE, que es el más persistente ybioacumulativo (Aguilar, 1984). Enlos animales, el DDT se puede meta-bolizar en el hígado a DDD, pero elDDE que se absorbe directamente delmedio, raramente es metabolizado enlos tejidos animales. Así pues, elDDE es la especie química que seencuentra con más frecuencia en losmamíferos marinos. Por ejemplo, enaguas contaminadas es muy frecuen-te detectar DDE en los peces, lo quehace que los mamíferos marinosingieran primariamente el DDE, queal ser difícil de metabolizar, repre-senta un riesgo muy elevado paraellos (Cardellicchio, 1995).

Una forma de considerar estosdatos es la que propuso Aguilar(1984) al tener en cuenta el índiceDDE/tDDT que permite estimar eltiempo transcurrido desde la incorpo-ración del DDT en el medio.Aplicando esta fórmula se puedeobservar como el índice DDE/tDDThabía ido aumentando en cetáceos demás de 20 años de edad, probable-mente debido a la degradación de losDDTs a DDE en el medio ambiente.

Otra característica que se haobservado en la dinámica de los nive-les de DDTs presentes en los cetáce-os, es que los machos suelen presen-tar una mayor concentración deDDTs y también un mayor índiceDDE/tDDT que las hembras (Borrelly cols, 2001). Esto se debe a la trans-ferencia de los compuestos lipofíli-cos en general, de la madre a las críasdurante la gestación y la lactación(Aguilar y cols, 1999). Además, esatasa de transferencia durante la lacta-ción parece ser mayor para el DDEque para el DDT, al menos en algu-nas especies de delfínidos (Tanabe ycols, 1982; Borrel y cols, 1995;McKenzie y cols, 1997). Por estarazón los índices DDE/tDDT tienden

a disminuir en las hembras maduras alo largo de los sucesivos ciclos repro-ductivos.

En cuanto al estudio de los efec-tos de los DDTs en el sistema inmu-ne de los cetáceos no existen muchosdatos. Cabe mencionar el estudio queDe Guise y cols (1998) realizaroncon linfocitos sanguíneos y espleno-citos de belugas in vitro, exponiéndo-los a distintos contaminantes halla-dos en los tejidos de estos cetáceos.Observaron que el DDT producía unasignificativa reducción de la prolife-ración de los esplenocitos, aunque nohallaron efectos en la proliferaciónde estas células con el DDE.

2) Grupo de los Ciclodienos: Clor-dano y Dieldrín

2.1) Características generales deciclodienos

Los insecticidas ciclodienos sonun grupo de compuestos cíclicos, quetambién poseen cloro, por lo que seles considera dentro del grupo deorganoclorados. Al igual que otrospesticidas organoclorados, los ciclo-dienos se dispersan en el medioambiente a partir de los desechoscontaminados en las basuras de losvertederos y de la liberación de gasesde las fábricas productoras de estoscompuestos químicos. En los siste-mas acuáticos, los pesticidas organo-clorados se adsorben en los sedimen-tos del agua y de ahí pasar a la biotay concentrarse en los mamíferosmarinos.

Entre los insecticidas ciclodienosse encuentran compuestos como elaldrín, dieldrín, endrín, mirex, clor-dano, nonaclor y heptacloro. Detodos ellos, los más estudiados encuanto a su potencial inmunotóxicoson el clordano y el dieldrín, que sonsobre los cuales centraremos esteapartado.

El grado técnico del clordanoconsiste en varios compuestos quími-cos estructuralmente relacionados,que incluyen, el cis- y trans-clordano,cis- y trans-nonaclor y heptacloro



(Dearth and Hites, 1991, a; Trypho-nas y cols, 2003). El clordano ha sidoutilizado durante muchos años comoinsecticida por contacto de amplioespectro, en semillas y animales.Actualmente en EE. UU. su uso estárestringido al control de termitas.

El aldrín y el dieldrín presentanestructuras químicas similares. Elaldrín se transforma rápidamente endieldrín en el ambiente y en los orga-nismos. Se ha utilizado frente a ver-mes del suelo, escarabajos y termitas.Actualmente su uso está prohibido orestringido en varios países, aunqueen otros se siguen utilizando, funda-mentalmente para el control de termitas.

2.2) Metabolismo de los ciclodienos

El clordano puede absorberse porvía oral, a través de la piel y por inha-lación. Se distribuye por todo el orga-nismo, hallándose los niveles máselevados en el tejido adiposo, segui-do por el hígado. Se puede metaboli-zar a otros compuestos, siendo el másimportante en animales, el oxiclorda-no, que es más persistente y tóxicoque el compuesto original. En cuantoa su eliminación, se ha observado enanimales de experimentación que trasuna única dosis por vía oral, el clor-dano se elimina casi completamentea los 7 días; pero si la exposicióndura más, la eliminación es más lenta(EHC, 1984).

Se ha relacionado la presencia declordano con alteraciones del hígadoy de la sangre, efectos neurológicosseveros y problemas en los sistemasendocrino y reproductor. Está consi-derado como un compuesto muytóxico para los organismos acuáticos,especialmente crustáceos y peces. Enla especie humana está consideradocomo un potente carcinógeno.

El dieldrín también puede absor-berse por ingestión, por inhalación ya través de la piel, posteriormente seacumula en la grasa corporal y sebiomagnifica en la cadena trófica.Está considerado como muy tóxicosobre todo para poblaciones acuáti-cas y su presencia en el organismo se

ha asociado con la aparición de dis-funciones hepáticas, nerviosas, inmu-nológicas y hormonales.

El heptacloro, otro ciclodieno,que forma parte del clordano “técni-co” también está considerado comoun compuesto muy tóxico, persisten-te en el ambiente y bioacumulable.Se puede absorber por vía digestiva,por inhalación y por contacto con lapiel. En los mamíferos, el heptaclorose metaboliza a epóxido de heptaclo-ro, que presenta una toxicidad seme-jante y que se acumula en los tejidosadiposos. El heptacloro puede afectara los sistemas endocrino y reproduc-tor y producir tumores en animales.

2.3) Inmunotoxicidad de los ciclo-dienos

Se han llevado a cabo estudios deinmunotoxicidad con varios compo-nentes del grupo de los insecticidasciclodienos. De entre ellos, los quemás relevancia tienen y más se hanestudiado son el clordano y el dieldrín.

El clordano puede afectar avarios parámetros del sistema inmu-ne, si bien existen algunas discrepan-cias en cuanto a los hallazgos in vivoe in vitro.

En líneas generales se ha podidoobservar que los fetos en desarrolloson más susceptibles a los efectosinmunotóxicos del clordano que losanimales adultos (Spyker-Cramer ycols, 1982). Algunos efectos que sehan observado tras la administraciónde clordano en útero de ratones son:una depleción de la línea mieloide(granulocitos y esplenocitos), unainhibición de la hipersensibilidad detipo retardado (Barnett y cols, 1985a, b, 1990; Blaylock y cols, 1995) yuna disminución de la actividadtumoricida de los macrófagos (Theusy cols, 1992).

En los animales adultos se hanobservado distintos tipos de efectosinmunotóxicos. Cabe destacar quealgunos estudios in vivo mostraronun aumento de glóbulos blancos san-guíneos (Johnson y cols, 1986;Tryphonas y cols, 2003), un aumento

de la respuesta proliferativa de loslinfocitos del bazo y que la inmuni-dad humoral no quedaba afectada(Johnson y cols, 1986). Estos resulta-dos contrastan con los obtenidos enensayos in vitro, que mostraron unasupresión de la respuesta inmunecelular y humoral (Johnson y cols,1987). Esta diferencia de los efectosentre los estudios in vivo e in vitrohan sido atribuidos a la posible aso-ciación del clordano en los organis-mos con componentes del suero(Johnson y cols, 1987), aunque seríannecesarios más estudios que lo acla-raran.

Otro hallazgo poco esperado fueel aumento de la resistencia frente alvirus de la influenza tipo A queMenna y sus colaboradores (1985)observaron en ratones expuestos aclordano. Esta respuesta ha sido atri-buida a la reducción de la hipersensi-bilidad retardada (Blaylock y cols,1990, 1995)), al aumento de los lin-focitos T colaboradores (Lucas ycols, 1978; Menna y cols, 1985) y aque no se alteró la actividad celularde los linfocitos T citotóxicos y de lascélulas NK en los animales expuestos(Blaylock y cols, 1990).

Otros estudios han mostrado queel clordano puede afectar a otrosparámetros de la inmunidad celular,como los neutrófilos y los monocitos,que presentaron una inhibición de sufunción quimiotáctica; o los macrófa-gos, que pueden aparecer disminui-dos (Miyagi y cols, 1998, Tryphonasy cols, 2003).

Otros compuestos que formanparte de la mezcla del clordanos(“clordano técnico”) como el cis- y eltras-nonaclor también son altamenteinmunotóxicos, pudiendo alterar lainmunidad humoral, con variacionesde los niveles de anticuerpos, y lainmunidad celular, afectando a linfo-citos T citotóxicos y a las células NK(Tryphonas y cols, 2003).

El heptacloro, que también estápresente en el clordano técnico,puede inhibir la función quimiotácti-ca de neutrófilos y monocitos(Miyagi y cols, 1998), afectar a la



actividad proliferativa de los linfoci-tos y a la liberación de la citoquinaIL-2 (Chuang y cols, 1992) y tambiénpuede alterar la inmunidad humoral,reduciendo el porcentaje de células Ben el bazo y suprimiendo la respues-ta inmune primaria de la IgM y lasecundaria de la IgG, como demues-tran los estudios realizados en anima-les de laboratorio (Smialowicz ycols, 2001).

Otro ciclodieno que ha sido obje-to de estudios inmunotóxicos es eldieldrín. Se ha observado que puedeafectar a la resistencia frente a agen-tes patógenos, aumentando la suscep-tibilidad frente a protozoos (Loose,1982) y virus (Friend y Trainer,1974; Krzystyniak y cols, 1985).También puede producir inmunosu-presión de la respuesta humoral(Fournier y cols, 1987) reduciendolas respuestas inmunes primarias(Bernier y cols, 1987). La inmunidadcelular puede quedar afectada en dis-tintos aspectos. Por un lado se haobservado que afecta a la habilidadde los linfocitos T para reconocerantígenos (Hugo y cols, 1988) y porotro lado, altera a los macrófagos,reduciendo su actividad fagocitaria(Kaminski y cols, 1982) y alterandoel procesamiento de antígenos, lo quea su vez contribuye a la supresión dela inmunidad humoral (Krzystyniak ycols, 1985).

2.4) Clordano en cetáceos

Los isómeros del clordano, oxi-clordano, nonaclores, heptaclor yheptaclor epóxido han sido descritosen mamíferos marinos a nivel mun-dial (O’Shea y cols, 1980; Muir ycols, 1990; Norstrom y Muir, 1994;Salata y cols, 1995; Aono y cols,1997; Strandber y cols, 1998; Vettery cols, 1999; O’Hara y cols, 1999).El compuesto predominante del totalde residuos de los compuestos clor-danos suele ser el trans-nonaclor[Kawano y cols, 1988, Kannan ycols, 1994; Nakata y cols, 1995,Andersen y cols, 2001] y a continua-ción el metabolito oxiclordano, que

es más persistente en el medioambiente que sus precursores [Wellsy cols, 1994]. Les siguen el cis-clor-dano, el cis-nonaclor y el trans-clor-dano [Kannan y cols, 1994; Nakata ycols, 1995, Muir y cols, 1992 a;Norstrom y Muir, 1994, Muir y cols,1990, 1996a].

Las diferencias en la acumula-ción de cada isómero depende de laconfiguración y el número de átomosde cloro en las moléculas [Death yHites, 1991].

Se ha observado en diferentesestudios que la tendencia de los nive-les de clordanos totales (al igual quela de otros organoclorados) en indivi-duos de calderón común (Globice-phala melaena) es de presentar con-centraciones menores en las hembrasmaduras que en losmachos. Se hasugerido que estas diferencias seandebidas probablemente a la transfe-rencia de contaminantes de las hem-bras durante la gestación y lactación(Wagermann y Muir, 1984).

3) γγ–Hexaclorociclohexano (γγ – HCHo Lindano)

3.1) Características generales delLindano

El hexacloro-c i c l o h e x a n o(HCH), tambiénconocido comohexacloruro debenceno (HCB),

es un compuesto químico sintéticoque se presenta bajo determinadasformas denominadas isómeros. Unode ellos, el γ-HCH, también conocidocomo lindano, tiene propiedadesinsecticidas. Aunque en algunos paí-ses se utiliza la mezcla de varias for-mas del HCH, prácticamente todaslas propiedades insecticidas se debenal isómero gamma. Se utiliza paracontrolar plagas vegetales, de frutas ysemillas y también en medicinahumana y veterinaria frente a ectopa-rásitos como piojos y ácaros de lasarna [Mackay y col. 1997].

Debido a la volatilidad de lasdiferentes formas del HCH, estasalcanzan la atmósfera desde dondepueden ser transportadas a largas dis-tancias. Posteriormente se depositanen las distintas superficies por laacción de la lluvia.

El lindano es un organocloradoaltamente lipofílico, persitente en lascadenas alimentarias y bioacumula-ble [Antunes-Madeira & Madeira,1985]. Se acumula con facilidad enmicroorganismos, invertebrados,peces, aves y seres humanos [OMS1991].

3.2) Metabolismo del lindano

Puede ser absorbido por víadigestiva, inhalatoria y a través de lapiel. En general, todos los isómerosde HCH y los productos que se for-man a partir de él en el organismo,pueden acumularse en la grasa corpo-ral. El HCH puede ser transformadoen el organismo en otras sustancias,como algunos clorofenoles, algunasde los cuales también pueden presen-tar efectos tóxicos. Algunos isóme-ros, incluido el lindano pueden elimi-narse por la orina y en menor canti-dad por heces y por vía respiratoria.La biotransformación y eliminacióndel lindano es relativamente rápida[OMS 1991].

En animales de laboratorio se haobservado que el lindano presentauna toxicidad de moderada a alta,dependiendo de la vía de entrada:trastornos en la sangre y en el sistemanervioso, daños hepáticos y renales,y en exposiciones crónicas ademáspuede producir cáncer, daños en latiroides, en los huesos, el sistemainmunitario y el endocrino.

3.3) Inmunotoxicidad del lindano

Se han estudiado varios aspectosdel sistema inmune en relación con laexposición a lindano. A nivel sistémi-co se ha podido observar una reduc-ción importante del recuento total deleucocitos y del recuento de linfoci-tos (Khurana y cols 2000). En los



órganos linfoides se ha detectado unareducción del peso del timo y del bazo(Hong y Boorman, 1993), descensode la población de linfocitos en timoy nódulos linfoides y un descenso dela celularidad en el bazo y en lamédula ósea (Meera y cols 1992;ATSDR 1994).

La inmunidad humoral y celularpueden alterarse con exposicionessubcrónicas de lindano, incluso sinque aparezcan otros signos clínicosasociados a la toxicidad de este com-puesto (Saha y Banerjee, 1993).

En la respuesta de tipo humoralse ha observado que en algunos casosse produce un efecto bifásico, carac-terizado por una estimulación inicialseguido de inmunosupresión (Meeray cols 1992). Se ha comprobado quese produce una disminución del títu-lo de anticuerpos frente a distintospatógenos y en distintas especies ani-males (Desi y cols, 1978; Dewan ycols, 1980; Khurana y Chauhan,1999; Saha y Banerjee, 1993).También se ha detectado que tanto lainmunidad humoral primaria como lasecundaria son suprimidas por el lin-dano, siendo más pronunciados losefectos en la respuesta secundaria[Banerjee y cols, 1996].

La inmunidad de tipo celulartambién puede ser suprimida por ellindano. Los datos existentes al res-pecto indican un descenso de la capa-cidad de migración de los macrófa-gos y de los linfocitos [Saha yBanerjee, 1993], una supresión signi-ficativa en el test de estimulación delinfocitos y en la reacción de histo-compatibilidad de tipo retardado[Khurana y cols. 2000].

3.4) Lindano en cetáceos

Los isómeros de HCH también sehan encontrado en los cetáceos. Estoscompuestos suelen aparecer a con-centraciones inferiores a 1 µg/g enblubber (Duinker y cols, 1989,Simmonds y cols, 1994; Jarman ycols, 1996a; Muir y cols, 1996 a,b;Vetter y cols, 1999).

Dioxinas

1) Características generales de lasdioxinas

Las dioxinas, químicamente per-tenecen al grupo de los hidrocarburospolicíclicos halogenados. En estegrupo también se encuentran losfuranos y los PCBs planares, que sedenominan compuestos “dioxinalike”. Las dioxinas se considerandentro del grupo de compuestos aro-máticos cuyo núcleo esencial es el 1-10, dioxantraceno o dibenzo-p-dioxi-na. Se conocen más de 75 dioxinascloradas, destacando por su extrematoxicidad la 2,3,7,8-tetraclorodiben-zo-p-dioxina (TCDD). Ésta es la másestudiada y la molécula de referenciadel grupo, de hecho, el término TEQ(Toxic equivalency quantificaction)se emplea para relacionar la toxici-dad de la TCDD con la del resto delas dioxinas y dioxinas-like (Safe,1990).

Las dioxinas se producen comoconsecuencia de la combustión, abajas temperaturas, de muchos pro-ductos químicos, gasolina conplomo, plástico, papel o madera.También por diversos procesos quí-micos como en la fabricación de pes-ticidas, conservantes o componentesdel papel. Además se pueden produ-cir en aquellos procesos naturales enlos que hay un gran calentamiento,como en los incendios forestales(Safe, 1991).

Las dioxinas son compuestosaltamente liposolubles, con una pre-sión de vapor muy baja, extremada-mente estables (fundamentalmentelas que tienen cuatro o más átomosde carbono), altamente persistentesen el medio y con un alto riesgo debioacumulación.

Aunque tienen alguna posibilidadde degradación en algún comparti-mento ambiental, su velocidad de

degradación es tan lenta que se con-sideran compuestos estables. LaTCCD es difícilmente degradada porhidrólisis y fotolisis y tiene una vidamedia de 10 a 12 años. También esdifícilmente degradable por microor-ganismos. La vida media de estecompuesto en sistemas lacustres esde un año aproximadamente y enagua y suelo esta estimado en mayorde 1 año. La luz UV solar aumenta sutasa de degradación por lo que ensuelo profundo la vida media es de10 años.

Desde hace ya algunos años, lasdioxinas ocupan un puesto relevanteen la problemática ambiental. Debidoa sus propiedades de lipofilicidad y asu tendencia a asociarse a productosde la combustión, las dioxinas se hanhallado asociadas a la materia orgáni-ca y alos suelos y sedimentos.

2) Metabolismo y mecanismo de ac-ción de las dioxinas

La vía preferente de entrada en elorganismo es a través de los alimen-tos. La inhalación y absorción a tra-vés de la piel se consideran menosrelevantes (Pogier y Schlatter, 1980).Las dioxinas presentan afinidad porlas grasas y su metabolismo es prác-ticamente inexistente por lo que no seeliminan con facilidad, y pueden per-sistir en los organismos durante déca-das (*) acumulándose en sus tejidos.De esta manera se biomagnifican a lolargo de la cadena trófica (*).

En general, las dibenzodioxinaspresentan una elevada toxicidadaguda y por su gran persistencia susefectos a largo plazo también sonimportantes (Kociba y cols 1979).

Presentan un amplio espectro deefectos tóxicos. Se han llegado aconocer como “hormonas ambienta-les” debido al efecto sobre el desarro-llo y crecimiento que pueden ocasio-nar en peces, anfibios, reptiles, aves ymamíferos. Se ha comprobado quedosis subletales de TCDD puedenafectar negativamente al sistema ner-vioso, al sistema inmune, al sistemahormonal y al reproductivo, producir



alteraciones hepáticas y causar unagran variedad de tumores (*, Pohjan-virta y cols, 1994 ).

3) Inmunotoxicidad de las dioxinas

El sistema inmune parece ser unode los órganos diana más sensibles ala toxicidad de TCDD. Sus efectos sevienen estudiando desde los años 70(Kerkvliet, 2002a).

En la especie humana existe cier-ta controversia en cuanto a los efec-tos de las dioxinas en el sistemainmune. Algunos autores no obser-van cambios importantes (Neubert ycols, 1995) y otros sí han detectadoalteraciones significativas en el siste-ma inmune tras la exposición aTCDD (Ernst y cols, 1998). Sinembargo, en animales, fundamental-mente los de experimentación; sí esaceptado que la TCDD altera unavariedad de funciones inmunes(Holsapple, 1991a), aunque losmecanismos exactos que lo producenno han sido completamente aclara-dos.

Se ha comprobado que la exposi-ción a TCDD y compuestos dioxina-like puede originar un aumento de lasusceptibilidad a agentes infecciosos(Thigpen y cols, 1975; Burleson ycols, 1996; Luebke y cols, 1994),tanto en animales de experimenta-ción como en humanos (Weisglas-Kuperus y cols, 2000).

Diversos estudios en animales delaboratorio han demostrado que laexposición a dioxinas produce atrofialinfoide severa, afectando principal-mente al timo (Harris y cols, 1973;Gupta y cols, 1973, Kamath y cols1997). También la médula óseapuede verse afectada por la TCDD,con una reducción de su celularidad(Luster y cols, 1985).

Al igual que con otros contami-nantes, se ha observado que los ani-males jóvenes son más sensibles a losefectos tóxicos de la TCDD (Koller,1979, Fine y cols, 1989). Ademásalgunos efectos inmunotóxicos,como la atrofia del timo, pueden apa-recer en crías cuyas madres son las

que han estado expuestas a la TCDD(Thomas y Hindsdill, 1979).

Sin embargo, el posible mecanis-mo de acción de las dioxinas en eltimo, no está claro. Se ha postuladoque los cambios observados en elepitelio del timo pueden impedir elcorrecto desarrollo de las células T(Greenlee y cols, 1985); también seha observado que la TCDD puedeafectar a los timocitos inhibiendo ladiferenciación de las células T doblepositivo (Blaylock et al., 1992;Holladay et al.,1991; Lundberg et al.,1990), y finalmente, que la TCDDpuede afectar directamente al timopor inducción de apoptosis en lostimocitos (Kamath y cols, 1997).

La inmunidad humoral tambiénpuede ser dañada por las dioxinas(Dooley y Holsapple, 1988;Kerkvliet y cols, 1990H). Las célulasB son una diana importante de laTCDD (Tucker y cols, 1986;Holsapple y cols 1986K, Luster ycols, 1988). Concretamente, puedealterar la fase de diferenciación delinfocitos B a células plasmáticas ypuede reducir la producción de anti-cuerpos, si bien no altera la prolifera-ción de células B (Luster y cols,1988; Morris y cols, 1991; Holsappley cols, 1991). Otros componenteshumorales como el complementotambién pueden ser alterados por lasdioxinas (Wagner y cols 2001; Whitey Anderson, 1985; White y cols,1986, ambos en Casarett y Doull’s).

Los efectos sobre la inmunidadde base celular también han sidoestudiados. Varios investigadores hanmostrado que el desarrollo y la acti-vidad de los linfocitos T citotóxicospuede aparecer suprimida significati-vamente tras la exposición a TCDDs(Holsapple y cols, 1991; Kerkvliet ycols 1990), efecto que parece serdependiente de la edad (los animalesjóvenes son más sensibles a lasTCDDs que los adultos).

Las dioxinas también puedeninhibir algunas funciones de los neu-trófilos, como su actividad citolíticay la citoestática (Ackermann y cols,1989). Pero no se han observado

efectos tóxicos en la fagocitosis y acti-vidad citotóxica de los macrófagos oen la función de las NK (Mantovani ycols, 1980).

4) Dioxinas en cetáceos

El carácter lipofílico de las dioxi-nas convierte a los mamíferos mari-nos en candidatos para presentarniveles elevados de estos compuestos(Skaare y cols, 1990; Norheim y cols,1992), aunque en la actualidad, lamayoría de los estudios que midenlos niveles de dioxinas y furanos enmamíferos marinos únicamente sehan llevado a cabo en focas, siendomuy escasos los datos sobre niveles yefectos de estos compuestos en cetá-ceos.

Ross y cols (2000) han descritolos niveles de contaminantes, inclu-yendo dioxinas y furanos, en variaspoblaciones de orcas (Orcinus orca)del Pacífico, encontrando que losniveles de PCBs eran muy altos com-parados con los otros mamíferosmarinos pero no así las dioxinas yfuranos, que no resultaron muy ele-vados en ninguna población.

Muir y sus colaboradores (1996)han medido los niveles de dioxinas yfuranos, entre otros compuestos orga-noclorados, en belugas del estuariode St. Lawrence en Canadá en blub-ber e hígado, observando que losniveles de dioxinas en hígado y blub-ber no eran detectables, no se detec-taban los niveles de furanos en híga-do mientras que en blubber resulta-ban muy bajos. Además, cabe desta-car que estos mismos autores nohallaron dioxinas presenes en lasbelugas examinadas, mientras que enlos tejidos de focas anilladas (Pocahispida) con el mismo área de ali-mentación, sí que se observabanniveles cuantificables de dioxinas(Norstrom y cols, 1990).

También se han medido las con-centraciones de dioxinas y furanos enmarsopas y varias especies de delfi-nes, observándose niveles muy bajosy en los que predominaban claramen-te los niveles de furanos frente a los



de dioxinas (Berggrena y cols, 1999;Jiménez y cols, 2000).

Ante estos datos, algunos autoressugieren que los cetáceos puedenmetabolizar y eliminar compuestosdioxina-“like”, incluyendo algunosPCBs, PCDDs y PCDFs, basándoseen los distintos patrones observadosentre los predadores y sus presas(Ross, 2000; Boon, 1997). Sin embar-go, otros autores sugieren que losbajos niveles de estos compuestosestán más relacionados con la dietaque con el metabolismo (Jarman ycols, 1996).

En resumen, hay pocas dudas deque las dioxinas puedan tener unefecto inmunotóxico, sobre todo enratones, sin embargo la extrapolacióna cetáceos resulta una ardua tarea,por lo que sería conveniente realizarmás estudios sobre los niveles de dio-xinas en cetáceos y evaluar su posi-ble contribución para producir inmu-nosupresión.

Compuestos Organoestáni-cos (BTs)

1) Características generales de losorganoestánicos

Los compuestos organoestánicoso butilinas (BTs) son un grupo desustancias químicas que tienen almenos un enlace carbono-estaño. Seclasifican en función del número departes orgánicas (grupos butiles) quelas conforman. El tributilestaño(TBT), el dibutilestaño (DBT), elmonobutilestaño (MBT) y el trifeni-lestaño, constituyen las butilinas másimportantes. El DBT y MBT consti-tuyen productos de degradación delTBT.

Estos compuestos disponen degran variedad de usos. El TBT, en elque se han centrado la mayoría de losestudios, se usa como biocida enagricultura aunque una de sus princi-pales aplicaciones es como desin-crustante en las pinturas para barcospara evitar adherencias de organis-mos acuáticos en el casco de lasembarcaciones (Fent, 1996; Maguire,

1987). Se sabe que el TBT se des-prende en agua salada y por eso seencuentra frecuentemente en lospuertos y las rutas de navegación. ElDBT y el MBT se utilizan en diver-sos productos del hogar, o como esta-bilizantes de PVC y catalizadoresindustriales (Roper, 1992).

Suele sufrir fenómenos de espe-ciación, que van a depender de lascaracterísticas físico-químicas delagua, fundamentalmente del pH y delcontenido de sales (Tabla X). Lasbutilinas son compuestos lipofílicos,persistentes y bioacumulables en lostejidos animales (Fent 1996), lo queva a repercutir en los organismossituados en posiciones elevadas en lacadena trófica (MJ).

Desde hace años se conoce supresencia en animales marinos comomoluscos (May-Ming, 1991), crustá-ceos (Tsunoda, 1993), peces (Shawky ycols, 1998), aves marinas (Kannan ycols, 1998) y mamíferos marinos(Kannan y cols, 1999), pero se estáconstatando la existencia de concen-traciones cada vez más elevadas deestos compuestos en organismosmarinos tanto en zonas cercanas aembarcaciones como en animales demar abierto. En mamíferos seencuentra preferentemente el DBT,aunque en peces y en moluscos, es elTBT el compuesto prioritario.

2) Metabolismo y mecanismo deacción de los organoestánicos

En el organismo, el TBT se meta-boliza lentamente, siendo particular-mente lento en los organismos infe-riores, sobre todo en moluscos.

Sobre la farmacocinética de estoscompuestos existe poca información.En los mamíferos se absorbe princi-palmente por el intestino (20-50%) yalgo por la piel (10%). Un pequeñoporcentaje puede ser transferido através de la sangre al cerebro y tam-bién desde la placenta al feto (1%).Una vez absorbido se distribuye rápi-damente por los tejidos, encontrán-dose principalmente en hígado yriñón. El metabolismo en mamíferos

es rápido, detectándose metabolitosen sangre a las pocas horas. El meta-bolito principal que puede encontrar-se en los mamíferos es el DBT, peroen peces y moluscos, se halla prefe-rentemente el TBT (MJ).

La toxicidad de las BTs es eleva-da, tanto en invertebrados como enlos mamíferos marinos, pero es dife-rencial, dependiendo del grupo zoo-lógico. En los invertebrados marinosel TBT es normalmente más tóxicoque el DBT, y ésta a su vez más tóxi-ca que el MBT (Cima y cols, 1996).En peces el DBT suele ser un tóxicomás potente que el TBT y tiene el sis-tema inmune como diana biológica(O’Halloran y cols, 1998).

En organismos inferiores de lacadena trófica acuática se han descri-to alteraciones endocrinas y repro-ductivas así como retraso en el creci-miento (Lawler & Aldrich, 1987). Enmamíferos pueden tener efectosinmunotóxicos, teratogénicos, neuro-tóxicos o de alteración de la repro-ducción (Fent, 1996; Eskes et al.1999; Kumasaka y cols 2002).

3) Inmunotoxicidad de los organo-estánicos

Se conoce desde hace años quelas BTs son inmunosupresoras, por loque pueden aumentar la susceptibili-dad frente a enfermedades infeccio-sas. Este efecto se ha podido observartanto en animales de laboratoriocomo en el medio natural. (Andersony cols, 1996, Bryan y cols, 1989;Fisher y cols, 1990; Kannan y cols,1995d, 1997, 1998; Vos y cols, 1990;Whalen y Loganathan, 2001).

La exposición a este tipo de com-puestos se ha asociado con un descen-so en las células de los distintos órga-nos linfoides (Vos y cols, 1984). Elórgano linfoide más sensible a estoscompuestos es el timo. Las BT y enespecial el TBT, son conocidos por in-ducir una atrofia y reducción del pesodel timo (Seinen y Willems, 1976;Seinen y cols, 1977a; Snoeij y cols.,1988) caracterizada por una reduc-ción de los linfocitos de la corteza del



timo, hecho que varía con la dosis deexposición (Seinen y Willems, 1976).Cuando la dosis de DBT o TBT esbaja,se inhibe la proliferación de lostimocitos inmaduros (Raffray y Cohen,1993, Pieters y cols, 1995a), mientrasque si dicha dosis es elevada, se pro-duce una apoptosis o muerte celular(Raffray y Cohen, 1993, Chow ycols, 1992).

Además del timo, también se hanobservado alteraciones en otros órga-nos linfoides, como reducción de loslinfocitos del bazo y de los nóduloslinfoides, linfopenia y citotoxicidaden la médula ósea (Boyer, 1989;Krajnc y cols, 1984).

Los compuestos organoestánicostambién se han asociado con la alte-ración de la respuesta inmune humo-ral. Por ejemplo en peces, se ha com-probado que una única dosis de TBT

puede suprimir la respuesta humoralfrente a diferentes agentes infeccio-sos (Rice y cols, 1995; Regala y cols,2001). En mamíferos terrestres, estu-dios in vitro con linfocitos B hanpuesto de manifiesto una disminu-ción de su proliferación, diferencia-ción y producción de algunas inmu-noglobulinas (De Santiago y cols,1999).

Respecto a la respuesta inmunede base celular, son varios los gruposcelulares que pueden verse afectados.Por ejemplo, se ha observado que elTBT es capaz de inhibir la activaciónde los fagocitos tanto in vivo como invitro (Rice and Weeks, 1989, 1990;Regala y cols, 2001). Pero sin duda,uno de los grupos celulares que másatención ha recibido en relación a lasBTs son las células NK, cuya funcióncitotóxica puede verse drásticamente

reducida por la acción de TBT, MBTy DBT (en este orden) como se havisto en diferentes especies de mamí-feros (Smialowicz et al., 1989; VanLoveren, 1990, Ghoeum, 1990).Además, parece ser que poseen efec-to aditivo al menos en su efecto sobrelas NK, pues la mezcla de las tresBTs ejerce una inhibición en estascélulas más potente que cualquierade las tres por separado (Whalen ycols, 1999). También se ha observadoque la capacidad de las NK de unirsea las células tumorales y por tanto sucapacidad de lisis de estas célulasdepende de la dosis de TBT y DBT(Whalen y cols 1999; Odman-Ghaziy cols, 2003). Estos estudios sugierenque la inhibición de la función citotó-xica de las células NK puede ser unaparte del mecanismo por el que loscompuestos orgnoestánicos aumentan



Tabla 5. Niveles de PCB's y pesticidas organoclorados (OCs), en blubber de varias especies de delfines, expresadosen ng/g p.f., en las diferentes áreas geográficas

Weisbrod y cols, 200150000-73000*ΣDDT61100-89000ItaliaDDeellffíínn lliissttaaddoo(Stenella coeruleoalba)

Law y cols., 2001

HCB

dieldrin

ΣDDT

29-420

90-3800

700-39000

8000-89000Ingleterra yGalesVVaarriiooss ddeellffiinneess

Minh y cols., 1999

HCB

Σclordanos

ΣDDT

13-240

44-840

5100-80000

3300-50000Hong KongDDeellffíínn IInnddooppaaccííffiiccoo ddee DDoorrssoo GGiibboossoo(Sousa chinensis)

De Kock y cols., 1994

Weisbrod y cols, 2001

dieldrin

c-clordano

t-clordano

t-nonaclor

HCB

ΣDDT

3544*

175

14036*

1020*

614*

61,5*10756*Atlántico USADDeellffíínn ddee ffllaannccooss bbllaannccooss

(Lagenorhynchus acutus)

Vetter y cols., 2001

HCB

t-clordano

c-clordano

t-nonaclor

c-nonaclor

dieldrín

ΣDDT 575-52549*

110-5858**

91-1246*

47-425*

5,9-40**

n.c.-38**

13-50*

25524-627*Australia

DDeellffíínn ccoommúúnn(Delphinus delphis)

DDeellffíínn mmuullaarr(Tursiops truncatus)

HCB

ΣDDT

100

55008400SudáfricaDDeellffíínn ccoommúúnn

(Delphinus delphis)

ReferenciaOCsΣPCB´sLocalidadEspecie

el riesgo de infecciones y tumores(Whalen y cols, 1999).

4) Organoestánicos en cetáceos

La bibliografía sobre butilestáni-cos en organismos inferiores de lacadena trófica marina es mas abun-dante que en mamíferos marinos. Porlas características de estos compues-tos debemos de esperar que los cetá-ceos presenten altos niveles de BTs.

En mamíferos marinos, se hapodido observar que el TBT se acu-mula en blubber, mientras que losmetabolitos, el DBT y MBT, se acu-mulan en hígado y riñón (Kannan1996, 1997; Tanabe y cols 1998), loque sugiere la existencia de ciertacapacidad de metabolización.

También se ha considerado quelos niveles de BTs hallados en distin-tas especies de mamíferos marinospuedan producir inmunosupresión(Nakata y cols, 2002). Para confir-marlo se han realizado estudios “invitro”. Uno de ellos se realizó concélulas mononucleares sanguíneas demarsopa, que se expusieron a BTs.Los resultados mostraron una dismi-nución significativa de la prolifera-ción de los linfocitos a concentracio-nes de 300 nM de TBT y a 330 nM deDBT y a más altas de MBT (3600nM). Posteriormente compararonesos niveles de citotoxicidad con losniveles de butilinas reales que se

hallaron en marsopas de las costasjaponesas, observando que estos últi-mos eran mayores y por tanto sepodría esperar que podían estar afec-tando a su sistema inmune. En delfínmular (Tursiops truncatus) se hadeterminado que concentracionesmayores de 300 nM de TBT y DBTpueden suprimir la proliferación delinfocitos completamente.

Debemos esperar que, la ampliadistribución de las BTs y el aumentodel tráfico marítimo en rutas marinaspreferenciales, estén condicionandouna mayor exposición a estos com-puestos en determinadas poblacionesde mamíferos marinos, hecho quedebe tomarse en consideración en lavaloración de la respuesta inmune deestas especies. Este efecto puedeverse potenciado con la exposición aotros agentes inmunotóxicos amplia-mente distribuidos como los PCBs.

Biblografía

1.- Corsolini, S., Focardi, S., Kan-nan, K. Tanabe, S., Borrel, A.and Tatsukawa, R. (1995).Congener profile and toxicityassessment of polychlorinatedbiphenyls in dolphins, sharksand tuna collected from Italiancoastal waters. Marine Envi-ronmental Research 40, 33-53.

2.- Troisi GM, Haraguchi K., Kay-doo DS, Nyman M., Aguilar A,

Borrel A., Siebert U., MasonCF. 2001. Bioaccumulation ofpolychlorinated biphenyls(PCBs) and dichlorodiphenyle-thane (DDE) mehyl sulfones intissues of seal and dolphinmorbillivirus epizootic victims.J. Toxicol. Environ. Health A62:1-8.

3.- Law R.J., Bennett ME, BlakeSJ, Allchin CR, Jones BR,Spurrier CJ. 2001. Metals andorgano-chlorines in pelagiccetaceans stranded on thecoasts of England and Wales.Marine Pollution Bulletin.42(6), 522-526.

4.- De Kock AC, Best PB, CockroftV, Bosma C. 1994. Persistentorganochlonire residue in smallcetaceans from the east andwest coast of southern Africa.Sci Total Environ 154:153-162.

5.- Weisbrod AV, Shea D, MooreMJ, Stegeman JJ. 2001.Species,tissue and gender-related organo-chlorine bioac-cumulation in white-sided dol-phins, pilot whales and theircommon prey in the northwestAtlantico. Mar. Environ. Res.51:29-50.

6.- Minh T.B.; Watanabe M.; Naka-ta H.; Tanabe S.; Jefferson T.A.1999 Contamination by persist-ent organochlorines in smallcetaceans from Hong Kong



Figura 1. Patogenia de los contaminantes orgánicos persistentes o POPs

coastal waters. Mar Poll Bull;39 (1-12): 383-392.

7.- Vetter W.; Scholz E.; Gaus C.;Mueller J.F.; Haynes D. 2001.Anthropogenic and naturalorga-nohalogen compounds inblubber of dolphins anddugongs (Dugong dugon) fromnortheastern Australia. ArchEnviron Cont Tox; 41 (2): 221-231. European Commission,2000. Summary profiles ofchemicals with information onuse, production, emission,monitoring and legal status -Annex 14 to final report byBKH Engineers.

8.- UNEP, 2003. Regionally basedassessment of persistent toxicsubstances.Global Report 2003.UNEP Chemicals. Switzerland.

9.- L. Ritter, K.R. Solomon, J. For-get, M. Stemeroff and C.O’Leary. 1995. An AssessmentReport on: DDT-Aldrin-Diel-drin-Endrin-Chlordane Hep-tachlor-Hexa-chlorobenzeneMirex-Toxaphene Poly-chlori-nated Biphenyls Dioxinsand Furans. The InternationalProgramme on Chemical Sa-fety (IPCS) within the frame-work of the Inter-OrganizationProgramme for the SoundManagement of Chemicals(IOMC).

10.- HSDB, 2003. Hazardous Subs-tances Databank. On line:http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?HSDB.

11.- Koller, LD., Thigpen, JE.(1973): Biphenyl-exposed rab-bits. Am. J. Vet. Res.34: 1605-1606.

12.- Friend, M., Trainer, DO. (1970):Polychlorinated biphenyl:interaction with duck hepatitisvirus. Science 170: 1314-1316.

13.- Andersson, L., Nikolaidis, E.,Brunstrom, B., Bergman, A.,Dencker, L. (1991): Effects ofpolychlorinated biphenyls withAh receptor affinity on lym-phoid development in the thy-mus and the bursa of Fabricius

chick embryos in ovo. Toxicol.Appl. Pharmacol. 107: 183-188.

14.- Arena, SM., Greeley, EH., Hal-brook, RS., Hansen, LG.,Segre, M. (2003): Biologicaleffects of gestational and lacta-tional PCB exposure in neona-tal and juvenile C57BL/6 mice.Arch. Environ. Contam. Toxicol.44: 272-280.

15.- Beckmen, KB., Blake, JE., Yli-talo, GM., Stott, JL., O’Hara,TM. (2003): Organochlorinecontaminant exposure andassociations with hematologi-cal and humoral immune func-tional assays with dam age as afactor in free-ranging northernfur seal pups (Callorhinus ursi-nus). Marine Pollution Bulletin46: 594-606.

16.- Cardellicchio, N. (1995): Per-sistent contaminants in dol-phins: an indication of chemi-cal pollution in the Mediterra-nean sea. Wat. Sci. Tech. 23 (9-10): 331-340.

17.- Colborn, T., Smolen, MJ. (1996):Epidemiological analysis ofpersistent organochlorine con-taminants in cetaceans. RevEnviron Contam Toxicol. 146:91-172.

18.- Davis, D., Safe, S. (1989): Dose-response immunotoxicities ofcommercial polychlorinatedbiphenyls (PCBs) and theirinteractions with 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzo-p-dioxin. Toxicol.Lett. 48: 35-43.

19.- De Guise, S., Beckmen, KB.,Holladay, SD. (2003): Conta-minants and marine mammalimmunotoxicology and patho-logy. En: Vos, JG., Bossart,GD., Fournier, M., O’Shea, TJ.Toxicology of marine mam-mals. New perspectives: Toxi-cology and the environment.Taylor and Francis, New York:38-54.

20.- Duffy, J. E.; Carlson, E. A.; Li,Y.; Prophete, C; Zelikoff, JT.(2003): Age-related Differen-

ces in the Sensitivity of theFish Immune Response to aCoplanar PCB. Ecotoxicology,12, 251-259.

21.- Duffy, JE., Carlson, E., Li, Y.,Prophete, C., Zelikoff, JT.(2002): Impact of polychlori-nated biphenyls (PCBs) on theimmune function of fish: age asa variable in determiningadverse outcome. Mar EnvironRes. 54: 559-563.

22.- Fox, LL., Grasman, KA. (1999):Effects of PCB 126 on primaryimmune organ development inchicken embryos. J ToxicolEnviron Health A. 58: 233-244.

23.- Hansen, LG. (1998): Steppingbackward to improve assess-ment of PCB congener toxici-ties. Environ. Health Persp.106 (suppl. 1): 171-189.

24.- Harper N., Connor K, SteinbergM, Safe S. (1995a): Immuno-suppressive activity of poly-chlorinated biphenyl mixturesand congeners: nonadditive(antagonistic) interactions.Fundam. Appl. Toxicol. 27:131-139.

25.- Harper, N., Connor, K.; and Safe,S. (1993a). Immunotoxic poten-cies of polychlorinated bi-phenyl (PCB), dibenzofuran(PCDF) and dibenzo-p-dioxin(PCDD) congeners in C57BL/6and DBA/2 mice. Toxicology80: 217-227.

26.- Harper, N., Steinberg, M., thom-sen, J., Safe, S. (1995b): Halo-genated aromatic hydrocarbon-induced suppressin of theplaque-forming cell responsesin B6C3F1 splenocytes cul-tured with allogenic mouseserum: Ah receptor structureactivity relationship. Toxicol99: 199-206.

27.- Imanishi, J.; Oku, T.; Oishi, K.;Kishida, T.; Nomura, H.;Mizutani, T. (1984): Reducedresistance to experimental viraland bacterial infections of micetreated with polychlorinatedbipheyl. Biken J. 27: 195-198.



28.- Iwata, H., Tanabe, S., Sakai, N.,Nishimura, A., Tatsukawa, R.(1994): Geographical distribu-tion of persistent organochlo-rines in air, water and sedi-ments from Asia and Oceaniaand their implications for globalredistribution from lower lati-tudes. Environ. Pollut.85: 15-33.

29.- Kerkvliet, NI., Steppan, LB.,Brauner, JA., Deyo, JA.,Henderson, MC., Tomar, RS.,Buhler, DR. (1990a): Influenceof the Ah locus on the humoralimmunotoxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin:evidence for Ah-receptordependent and Ah-receptorindependent mechanisms ofimmunosuppression. Toxicol.Appl. Pharmacol. 105: 26-36.

30.- Kimbrough, RD. (1987): Humanhealth effects of polychlorina-ted biphenyls (PCBs) and poly-brominated biphenyls (PBBs).Pharmacol. Toxicol. 27: 87-111.

31.- Kodavanti, PR., Tilson, HA.(1997): Structure-activity rela-tionships of potentially neuro-toxic PCB congeners in the rat.Neurotoxicology 18: 425-442.

32.- Koller, LD. (2001): A perspec-tive on the progression ofimmunotoxicology. Toxicology160: 105-110.

33.- Lai, ZW., Griem, P., Gleich-mann, E., Esser, C. (1995):CD8 thymocytes derived from3, 3’4,4’-tetrachloro biphenyl-exposed fetal thymi possesskilling activity. Toxicol. Appl.Pharmacol. 133: 223-232.

34.- Lai, ZW., Kremer, J., Gleic-mann, E., Esser, C. (1994): 3,3’ 4, 4’- tetrachlorobiphenylinhibits proliferation of imma-ture thymocytes in fetal thymusorgan culture. Scand. J.Immunol. 39: 480-488.

35.- Loose, LD., Silkworth, JB.,Pittman, KA., Benitz, KF.,Mueller, WF. (1978): Impairedhost resistance to endotoxinand malaria in polychlorinatedbiphenyl- and hexachloroben-

zene treated mice. Infect.Immun. 20: 30-35

36.- Luster, MI., Portier, C., Pait,DG., Rosenthal, GJ., Germolee,DR., Corsini, E., Blaylock,BL., Pollock, P., Kouchi, Y.,Craig, W., White, KL., Mun-son, AE. (1993): Risk assess-ment in immunotoxicology II.Relationship between immuneand host resistance tests.Fundam. Appl. Toxicol. 21: 71-82.

37.- Luster, MI., Portier, C., Pait,DG., White, KL., Gennings, C.,Munson, AE., Rosenthal, GJ.(1991): Risk assessment inimmunotoxicology I. Sensiti-vity and predictability of im-mune test. Fundam. Appl.Toxicol. 18: 200-210.

38.- Minh, TB., Nakata, H., Watana-be, M., Tanabe, S., Miyazaki,N., Jefferson, TA., Prudente,M., Subramanian, A. (2000):Isomer-specific accumulationand toxic assessment of poly-chlorinated biphenyls, inclu-ding coplanar congeners, incetaceans from the NorthPacific and Asian coastalwaters. Arch Environ ContamToxicol. 39 (3): 398-410.

39.- Ross, PS., Van Loveren, H.,DeSwart, RL., Van der Vliet,H., DeKlerk, A., Timmerman,HH., Van Binnendijk, R.,Brouwer, A., Vos, JG.,Osterhaus, AD. (1996): Hostresistance to rat cytomegalo-virus (RCMV) and immunefunction in adult PVG rats fedherring from the contaminatedBaltic Sea. Arch. Toxicol. 70:661-671.

40.- Safe, SH. (1994): Polychlorina-ted biphenyls (PCBs): environ-mental impact, biochemicaland toxic responses, and impli-cation for risk assessment. Crit.Rev. Toxicol 24: 87-149.

41.- Shin KJ, Bae SS, Hwang YA,Seo JK, Ryu SH, Suh PG.(2000): 2,2’,4,6,6’-pentachlo-robiphenyl induces apoptosis

in human monocytic cells.Toxicol Appl Pharmacol. 15;169(1): 1-7.

42.- Silkworth, JJB., Grabstein, EM.(1982): Polychlorinated bi-phenyl immunotoxicity: de-pendence on isomer planarityand the Ah gene complex.Toxicol. Appl. Pharmacol. 65:109-115.

43- Smialowicz, RJ., Andrews, JE.,Riddle, MM., Rogers, RR.,Luebke, RW., Copeland, CB.(1989): Evaluation of theimmunotoxicty of low levelPCB exposure in the rat.Toxicology 56 (2): 197-211.

44.- Smialowicz, RJ., Andrews, JE.,Riddle, MM., Rogers, RR.,Luebke, RW., Copeland, CB.(1989): Evaluation of theimmunotoxicty of low levelPCB exposure in the rat.Toxicology 56 (2): 197-211.

45.- Stack, AS., Altman-Ha-mamdz-ic, S, Morris, PJ., London, SD.,London, L. (1999): Polychlo-rinated biphenyl mixtures (Aro-clors) inhibit LPS-inducedmurine splenocyte proliferationin vitro. Toxicology. 139: 137-154.

46.- Street, JC., Sharma, RP. (1975):Alteration of induced cellularand humoral immune respons-es by pesticides and chemicalsof environmental concern:quantitative studies ofimmunosuppression by DDT,aroclor 1254, carbaryl, carbo-furan, and methylparathion.Toxicol Appl Pharmacol. 32:587-602.

47.- Thomas, PT., Hinsdill, RD.(1978): Effect of polychlorinat-ed bi-phenyls on the immuneres-ponses of rhesus monkeysand mice. Toxicol ApplPharmacol. 44: 41-51.

48.- Tryphonas, H. (1994): Immu-notoxicity of polychlorinatedbiphenyls: present status andfuture considerations. Exp.Clin. Immunogenet. 11: 149-162.



49.- Tryphonas, H., Hayward, S.,O’Grady, L., Loo, JCK.,Arnold, KL., Bryce, F.,Zawidzka, ZZ. (1989): Immu-notoxicity studies of PCB(Aroclor 1254) in the adultRhesus (Macaca mulatta) mon-key – preliminary report. Inter-national Jounal of Immuno-pharmacology 11: 199-206.

50.- Tryphonas, H., Luster, MI.,Schiffman, G., Dawson, LL.,Hodgen, M., Germolec, D.,Hayward, S., Bryce, F., Loo,JC., Mandy, F., Arnold, DL.(1991): Effect of chronic expo-sure of PCB (Aroclor 1254) onspecific and nonspecificimmune parameters in the rhe-sus (Macaca mulatta) monkey.Fundam Appl Toxicol. 16: 773-786.

51.- Tryphonas, H., McGuire, P., Fer-nie, S., Miller, D., Stapley, R.,Bryce, F., Arnold, DL., Four-nier, M. (1998): Effects ofGreat Lakes fish consumptionon the immune system ofSprague-Dawley rats investi-gated during a two-generationreproductive study. Regul.Toxicol. Pharmacol. 27: S28-S39.

52.- Vos, JG, De Roij, TH. (1972):Immunosuppressive activity ofa polychlorinated biphenylpreparation on the humoralimmune response in Guineapigs. Toxicol. Appl. Pharmacol.21: 549-555.

53.- Wierda, D., Irons, RD., Green-lee, WF. (1981): Immunotoxi-city in C57B1:6 mice exposedto benzene and Aroclor 1254.Toxicol. Appl. Pharmacol. 60:410-417.

54.- Wu, P., Greeley, E., Hansen, L.,Segre, M. (1999): Immuno-logical, hematological, andbiochemical responses inimmature white-footed micefollowing maternal Aroclor1254 exposure: A possiblebioindicator. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 36: 469-476.

55.- Aguilar, A., Borrell, A. (1994):Abnormally high polychlori-nated biphenyl levels in stripeddolphins (Stenella coeruleoal-ba) affected by the 1990-1992Mediterranean epizootic. SciTotal Environ. 154: 237-247.

56.- Anderson, RS., Unger, MA.,Burreson, EM. (1996): Enhan-cement of Perkinsus marinusdisease progression in TBT-exposed oysters (Crossostreavirginica). Mar. Environ. Res.42: 177-180.

57.- Andersson, L., Nikolaidis, E.,Brunstrom, B., Bergman, A.,Dencker, L. (1991): Effects ofpolychlorinated biphenyls withAh receptor affinity on lym-phoid development in the thy-mus and the bursa of Fabriciuschick embryos in ovo.Toxicology and Applied Phar-macology 107: 183-188.

58.- Arena, SM., Greeley, EH.,Halbrook, RS., Hansen, LG.,Segre, M. (2003): Biologicaleffects of gestational and lacta-tional PCB exposure in neona-tal and juvenile C57BL/6 mice.Arch. Environ. Contam. Toxi-col. 44: 272-280.

59.- Becker PR, Mackey EA, De-miralp R, Schantz MM, KosterBJ, Wise SA. (1997): Concen-trations of chlorinated hydro-carbons and trace elements inmarine mammal tissuesarchived in the U.S. NationalBiomonitoring SpecimenBank. Chemosphere. 34: 2067-2098. (A) Leído en White ycols 2000.

60.- Beckmen et al., 2003.61.- Boyer, IJ. (1989): Toxicity of

dibutyltin, tributyltin and otherorganotin compounds tohumans and to experimentalanimals. Toxicology 55: 253-298.

62.- Bryan, GW., Gibbs, PE., Hug-gett, RJ., Curtis, LA., Bailey,DS., Dauer, DM. (1989):Effects of tributyltin pollutionon the mud snail, Ilyanassa

obsoleta, from the York Riverand Sarah Creek, ChesapeakeBay. Mar. Pollut. Bull. 20: 458-462.

63.- Burns, LLA, Meade, BJ.,Manson, AE. (1996): Toxicresponses of the immune sys-tem. En: Casarett and Doull’sToxicology: The Basic Scienceof Poisons (ed. C. D.Klaassen). New York,McGraw-Hill, 373-374.

64.- Cardellicchio, N. (1995):Persistent contaminants in dol-phins: an indication of chemi-cal pollution in theMediterranean sea. Wat. Sci.Tech. 23 (9-10): 331-340.

65.- Chow, SC., Kass, GE., McCabe,MJ., Orrenius, S. (1992):Tributyltin increases cytosolicfree Ca++ concentration in thy-mocytes by mobilizingintracelular Ca++, activating aCa++ entry pathway, andinhibiting Ca++ efflux. Anal.Biochem. Biophys. 298: 143-149.

66.- Cima, F., Ballarin, L., Bressa,G., Martinucci, G. & Burighel,P. (1996) Toxicity of organotincompounds on embryos of amarine invertebrate (Styela pli-cata; Tunicata). Ecotoxicologyand Environmental Safety 35(2): 174-182

67.- Clark, DA., Sweeney, G., Safe,S., Hancock, E., Kilburn, DG.,Gauldie J. (1983): Cellular andgenetic basis for suppression ofcytotoxic T cell generation byhaloaromatic hydrocarbons.Immunopharmacology 6: 143-153. Leído en Fox y Grasman,1999.

68.- Colborn, T., Smolen, MJ. (1996):Epidemiological analysis ofpersistent organochlorine con-taminants in cetaceans. RevEnviron Contam Toxicol. 146:91-172.

69.- Davis and Safe, 1988 Immu-nosuppressive activities ofpolychlorinated dibenzofurancongeners: quantitative struc-



ture-activity relationships andinteractive effects. Toxicology andApplied Pharmacology 94 (1):141-149. en De Guise et al. 2003.

70.- Davis, D., Safe, S. (1989): Dose-response immunotoxicities ofcommercial polychlorinatedbiphenyls (PCBs) and theirinteractions with 2,3,7,8-tetra-c h l o r o d i b e n z o - p - d i o x i n .Toxicol. Lett. 48: 35-43. Leídoen Stack 1999.

71.- De Guise, S., Beckmen, KB.,Holladay, SD. (2003): Conta-minants and marine mammalimmunotoxicology and pathol-ogy. En: Vos, JG., Bossart,GD., Fournier, M., O’Shea, TJ.Toxicology of marine mam-mals. New perspectives:Toxicology and the environ-ment. Taylor and Francis, NewYork. pp 38-54.

72.- De Guise, S., Martineau, D.,Béland, P., Fournier, M.(1998a): Effects of in vitroexposure of beluga whale leu-cocytes to selected organochlo-rines. Journal of Toxicologyand Environmental HealthPart A. 55: 479-493.

73.- De Swart, RL., Ross, PS.,Timmerman, HH., Vos, HW.,Reijnders, PJ., Vos, JG., Oster-haus, AD. (1995): Impairedcellular immune response inharbour seals (Phoca vitulina)feeding on environmentallycontaminated herring. Clin ExpImmunol. 101: 480-486. Leídoen Fox y Grasman, 1999.

74.- DeKrey, GK., Hollingshead,NC. Kerkvliet, NI. (1994):Suppression of prolactin andcytotoxic T-lymphocyte activi-ty in PCB-treated mice. Inter-nat. J. Immunopharmacol. 16:251-257. Leído en Wu y cols.

75.- Duffy, J. E.; Carlson, E. A.; Li,Y.; Prophete, C; Zelikoff, JT.(2003): Age-related Differen-ces in the Sensitivity of theFish Immune Response to aCoplanar PCB. Ecotoxicology,12, 251-259.

76.- Duffy, JE., Carlson, E., Li, Y.,Prophete, C., Zelikoff, JT.(2002): Impact of polychlori-nated biphenyls (PCBs) on theimmune function of fish: age asa variable in determiningadverse outcome. Mar EnvironRes. 54: 559-563.

77.- Eskes, C., Honegger, P., Jones-Lepp, T., Varner, K., Matthieu,J.M. & Monnet-Tschudi, F.(1999) Neurotoxicity ofdibutyltin in aggregating braincell cultures. Toxicology InVitro 13 (4-5): 555-560.

78.- Exon, JH, Talcott, PA., Doller,LD. (1985): Effect of lead,polychlorinated biphenyls andcyclophosphamide in rat natu-ral killer cells, interleukin 2,and antibody synthesis. Fund.Appl. Toxicol. 5: 158-164.

79.- Fan, F., Wierda, D., Rozman,KK. (1996): Effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin onhumoral and cell-mediated im-munity in Sprague-Dawleyrats. Toxicology. 106: 221-228.Leído en Fox y Grasman 1999.

80.- Fent, K. (1996): Ecotoxicologyof organotin compounds. Crit.Rev. Toxicol. 26: 1-117. Leídoen: Regala, y cols, 2001

81.- Fisher, WS., Wishkovsky, A.,Chu, FE. (1990): Effects oftributyltin on defense-relatedactivities of oyster hemocytes.Arch. Environ. Contam.Toxicol. 19: 354-360.

82.- Fox, LL., Grasman, KA. (1999):Effects of PCB 126 on primaryimmune organ development inchicken embryos. J ToxicolEnviron Health A. 58: 233-244.

83.- Friend, M; Trainer, DO. (1970):Polychlorinated biphenyl:interaction with duck hepatitisvirus. Science 170: 1314-1316.

84.- Ganey, P. E.; Sirois, J. E-:Denison, M.; Robinson, J. P.;and Roth, R. A. 1993 Neutro-phil function after exposure topolychlorinated biphe-nyls invitro. Environmental HealthPerspectives 101 (5): 430-434.

85.- Hansen DJ, Parrish PR, Lowe JI,Wilson AJ Jr, Wilson PD.(1971): Chronic toxicity, uptake,and retention of Aroclor 1254in two estuarine fishes. BullEnviron Contam Toxicol. 6:113-119. Leído en Thomas andHinsdill, 1978.

86.- Hansen, LG. (1998): Steppingbackward to improve assess-ment of PCB congener toxici-ties. Environ. Health Persp.106 (suppl. 1): 171-189. Leídoen Wu y cols.

87.- Harper N., Connor K, SteinbergM, Safe S. (1995): Immuno-suppressive activity of poly-chlorinated biphenyl mixturesand congeners: nonadditive (an-tagonistic) interactions. Fundam.Appl. Toxicol. 27: 131-139.

88.- Harper, N., Connor, K.; and Safe,S. (1993). Immunotoxic poten-cies of polychlorinated biphe-nyl (PCB), dibenzofuran (PCDF)and dibenzo-p-dioxin (PCDD)congeners in C57BL/6 and DBA/2 mice. Toxicology 80: 217-227.

89.- Harper, N., Howie, L., Connor,K., Dickerson, R., Safe, S(1993b): Immunosuppressiveeffects of highly chlorinatedbiphenyls and diphenyl etherson T-cell dependen and inde-pendent antigens in mice.Toxicology 85: 123-135 Leídoen Duffy 2003.

90.- Harper, N., Steinberg, M., Thom-sen, J., Safe, S. (1995b):Halogenated aromatic hydro-carbon-induced suppressin ofthe plaque-forming cell respon-ses in B6C3F1 splenocytes cul-tured with allogenic mouseserum: Ah receptor structureactivity relationship. Toxicol99: 199-206.

91.- Imanishi, J., Nomura, H., mat-subara, M., Kita, M., Won, S-J.,Mizutani, T., Kishida, t.(1980): Effect of polychloinat-ed biphenyl on viral infectionsin mice. Infection and Im-munity 29: 275-277. Leído enDe Guise y cols, 2003.



92.- Imanishi, J.; Oku, T.; Oishi, K.;Kishida, T.; Nomura, H.;Mizutani, T. (1984): Reducedresistance to experimental viraland bacterial infections of micetreated with polychlorinatedbipheyl. Biken J. 27: 195-198.

93.- Iwata, H., Tanabe, S., Sakai, N.,Nishimura, A., Tatsukawa, R.(1994): Geographical distribu-tion of persistent organochlo-rines in air, water and sedi-ments from Asia and Oceaniaand their implications for globalredistribution from lower lati-tudes. Environ. Pollut.85: 15-33.

94.- Kannan, K., Corsolini, S.,Focardi, S., Tanabe, S., Tatsu-kawa, R. (1996): Accumulationpattern of butyltin compoundsin dolphin, tuna and shark col-lected from Italian coastalwaters. Arch. Environ. Contam.Toxicol. 31: 19-23.

95.- Kannan, K., Grove, RA.,Senthilkumar, K., Henny, CJ.,Giesy, JP. (1999): Butyltincompounds in river otters(Lutra canadensis) from theNorthwestern United States.Arch. Environ. Contam. Toxicol.36:462- 468.

96.- Kannan, K., Guruge, KS.,Thomas, N. J., Tanabe, S., andGiesy, JP. (1998)s: Butyltinresidues in southern sea otters(Enhydra lutris nereis) founddead along California coastalwaters. Environ. Sci. Technol.32: 1169-1175.

97.- Kannan, K., Senthilkumar, K.,Elliott, JE., Feyk, LA., Giesy,JP. (1998): Occurrence ofbutyltin compounds in tissuesof water birds and seaducksfrom the United States andCanada. Arch. Environ. Contam.Toxicol. 35: 64-69.

98.- Kannan, K., Senthilkumar, K.,Loganathan, BG., Takahashi,S., Odell, DK., Tanabe, S.(1997)s: Elevated accumula-tion of tributyltin and its break-down products in bottle nose

dolphins (Tursiops truncatus)found stranded along the U.S.Atlantic and Gulf coasts.Environ. Sci. Technol. 31: 296-301.

99.- Kannan, K., Tanabe, S., Borrell,A., Aguilar, A., Focardi, S.,Tatsukawa, R. (1993): Isomer-specific analysis and toxicevaluation of polychlorinatedbiphenyls in striped dolphinsaffected by an epizootic in thewestern Mediterranean sea.Arch Environ Contam Toxicol.25: 227-233. Leído en Fox yGrasman 1999.

100.- Kannan, K., Yasunaga, Y., Iwa-ta, H., Ichihashi, H., Tanabe, S.,Tatsukawa, R. (1995d): Concen-trations of heavy metals, or-ganochlorines, and organotinsin horseshoe crab, Tachypleustridentatus, from Japanesecoastal waters. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 28: 40-47.

101.- Kerkvliet, NI., Baecher-Steppan,L., Smith, BB., Youngberg,JA., Henderson, MC., Buhler,DR. (1990): Role of the Ahlocus in suppression of cyto-toxic T lymphocyte activity byhalogenated aromatic hydro-carbons (PCBs and TCDD):structure-activty relationshipsand effects in C57Bl/6 micecongenic at the Ah locus.Fundamental and AppliedToxicology 14: 532-541.(K)

102.- Kerkvliet, NI., Steppan, LB.,Brauner, JA., Deyo, JA.,Henderson, MC., Tomar, RS.,Buhler, DR. (1990a): Influenceof the Ah locus on the humoralimmunotoxicity of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin:evidence for Ah-receptordependent and Ah-receptorindependent mechanisms ofimmunosuppression. Toxicol.Appl. Pharmacol. 105, 26-36.Leído en Stack 1999.

103.- Kimbrough, RD. (1987): Hu-man health effects of polychlo-rinated biphenyls (PCBs) andpolybrominated biphenyls

(PBBs). Pharmacol. Toxicol.27: 87-111. Leído en Stack 1999.

104.- Kodavanti, PR., Tilson, HA.(1997): Structure-activity rela-tionships of potentially neuro-toxic PCB congeners in the rat.Neurotoxicology 18: 425-442.Leído en Shin et al 2000.

105.- Koller, LD (1979).106.- Koller, LD. (2001): A perspec-

tive on the progression ofimmunotoxicology. Toxicology160: 105-110.

107.- Koller, LD., Thigpen, JE. (1973):Biphenyl-exposed rabbits. Am.J. Vet. Res.34: 1605-1606.

108.- Krajnc, EI., Wester, PW., Loe-ber, JG., Van Leeuwen, FXR.,Vos, JG., Vaessen, HAMG., andVan der Heuden, CA. (1984):Toxicity of bis (tributyltin)oxide in the rat. I. Short-termeffect on general parametersand on the en-docrine and lym-phoid systems. Toxicol. Appl.Pharmacol. 75: 363-386.

109.- Kumasaka, K., Miyazawa, M.,Fujimaka, T., Tao, H., Ramas-wamy, B.R., Nakazawa, H.,Makino, T. & Satoh, S. (2002)Toxicity of the tributyltin com-pound on the testis in prema-ture mice. Journal of Repro-duction and Development48(6): 591-597.

110.- Lahvis, GP., Wells, RS., Kuehl,DW., Stewart, JL., Rhinehart,HL., Via, CS. (1995): Decrea-sed lymphocyte responses infree-ranging bottlenose dol-phins (Tursiops truncatus) areassociated with increased con-centrations of PCBs and DDTin peripheral blood. EnvironHealth Perspect. 103 Suppl 4:67-72.

111.- Lai, ZW., Griem, P., Gleich-mann, E., Esser, C. (1995):CD8 thymocytes derived from3, 3’4,4’-tetrachloro biphenyl-exposed fetal thymi possesskilling activity. Toxicol. Appl.Pharmacol. 133: 223-232.Leído en Wu y cols.



112.- Lai, ZW., Kremer, J., Gleich-mann, E., Esser, C. (1994): 3,3’ 4, 4’- tetrachlorobiphenylinhibits proliferation of imma-ture thymocytes in fetal thymusorgan culture. Scand. J.Immunol. 39: 480-488. Leídoen Wu y cols.

113.- Lawler, I.F. & Aldrich, J.C.(1987). The sublethal effects ofbis (tributilyn) oxide onCrassostrea gigas spat. MarinePollution Bulletin, 18: 274-278

114.- Loose, L.D., Silkworth, J.B.,Pittman, K.A., Benitz, K.F.,Mueller, W., 1978. Impairedhost resistance to endotoxinand malaria in polychlorinatedbiphenyl- and hexachloroben-zene treated mice. Infect.Immun. 20: 30-35.

115.- Loose, LD., Pittman, KA.,Benitz, KF., Silkworth, JB.(1977): Polychlorinated biphe-nyl and hexachlorobenzeneinduced humoral immunosup-pression. J ReticuloendothelSoc. 22: 253-271.

116.- Loose, LD., Pittman, KA.,Benitz, K-F., Silworth, JB,Mueller, W., Coulston, F.(1978): Environmental chemi-cal-induced immune dysfunc-tion. Ecotoxicology and Envi-ronmental Safety 2: 173-198.

117.- Luster, MI., Portier, C., Pait,DG., Rosenthal, GJ., Germolee,DR., Corsini, E., Blaylock,BL., Pollock, P., Kouchi, Y.,Craig, W., White, KL.,Munson, AE. (1993): Riskassessment in im-munotoxicol-ogy II. Relation-ship betweenimmune and host resistancetests. Fundam. Appl. Toxicol.21, 71-82. Leído en Stack1999.

118.- Luster, MI., Portier, C., Pait,DG., White, KL., Gennings, C.,Munson, AE., Rosenthal, GJ.(1991): Risk assessment inimmunotoxicology I. Sensitivi-ty and predictability of immunetest. Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210. Leído en Stack 1999.

119.- Maguire, RJ. (1987): Environ-mental aspects of tributyltin.Appl. Organometallic. Chem.1: 475-498.

120.- Martineau, D., Béland, P.,Desjardins, C., Lagacé, A.(l987): Levels of organochlo-rine chemicals in tissues of bel-uga whales (Delphinapterusleucas) from the Saint Law-rence Estuary, Quebec, Canada.Arch. Environ. Contam. To-xicol. 16: 137-147.

121.- Martineau, D., De Guise, S.,Fournier, M., Shugart, L.,Girard, C., Lagace, A., Beland,P. (1994): Pathology and toxi-cology of beluga whales formthe St. Lawrence Estuary,Quebec, Canada. Past, presentand future. Sci. Total Environ.154: 201-215

122.- May-ming LM. (1991): Tribu-tyltin antifoulings: A threat tothe Hong Kong marine envi-ronment. Arch. Environ. Con-tam. Toxicol. 20: 229- 304.

123.- Minh, TB., Nakata.,H., Wata-nabe, M., Tanabe, S., Mi-yaza-ki, N., Jefferson, TA., Pru-dente, M., Subramanian, A.(2000): Isomer-specific accu-mulation and toxic assessmentof polychlorinated biphenyls,including coplanar congeners,in cetaceans from the NorthPacific and Asian coastalwaters. Arch Environ ContamToxicol. 39(3): 398-410.

124.- Muir DC, Wagemann R, GriftNP, Norstrom RJ, Simon, M,Lien, J. (1988): Organochlo-rine chemical and heavy metalcontaminants in white-beakeddolphins (Lagenorhynchusalbirostris) and pilot whales(Globicephala melaena) fromthe coast of Newfoundland,Canada. Arch Environ ContamToxicol. 17: 613-629.

125.- Muir, CG., Ford, CA., Stewart,REA., Smith, TG., Addison,RF., Zinck, ME., Béland, P.(1990): Organochlorine con-taminants in belugas, Delphi-

napterus leucas, from Cana-dian waters. Can. Bull. Fish.Aquat. Sci. 224: 165-190.Leído en White y cols, 2000 yDe Guise, 2003.

126.- Nagarkatti, PS., Sweeney, GD.,Gauldie, J., Clark, DA. (1984):Sensitivity to suppression ofcytotoxic T cell generation by2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) is dependenton the Ah genotype of themurine host. Toxicol ApplPharmacol. 72: 169-176. Leídoen Fox y Grasman, 1999.

127.- O’Halloran, K., Ahokas, JT.,Wright, PFA. (1998): Responseof fish immune cells to in vitroorganotin exposures. Aquat.Toxicol. 40: 141-156.

128.- Pieters, RHH., Albers, R.,Bleu-mink, R., Snoeij, NJ.,Tsunetoshi, I., Seinen, W., andPenninks, AH. (1995a). Thethymus atrophy-inducing organo-tin compound DBTC inhibitsthe binding of thymocytes tothymic epithelial cells. Int. J.Immunopharmacol. 17, 329-337

129.- Raffray, M., Cohen, GM. (1993):Thymocyte apoptosis as a me-chanism for tributyltin inducedthymic atrophy in vivo. Arch.Toxicol. 76: 231-236.

130.- Regala, RP., Rice, CD., Schwe-dler, TE., Dorociak, IR. (2001):The effects of tributyltin (TBT)and 3,3’, 4,4’, 5-pentachloro-biphenyl (PCB-126) mixtureson antibody responses andphagocyte oxidative burst ac-tivity in Channel Catfish, Ic-talurus punctatus. Arch. En-viron. Contam. Toxicol. 40:386-391.

131.- Rice, CD., Banes, MM., Ardelt,TC. (1995). Immunotoxicity inchannel catfish, Ictalurus punc-tatus, following acute exposureto tributyltin. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 28: 464-470.

132.- Roper, WL. (1992): Toxicolo-gical profile for tin. U.S.Department of Health andHuman Services. Agency for



Toxic Substances and DiseaseRegistry, U.S.A.

133.- Ross, PS., De Swart, RL.,Reijnders, PJ., Van Loveren,H., Vos, JG., Osterhaus, AD.(1995): Contaminant-relatedsuppression of delayed-typehypersensitivity and antibodyresponses in harbor seals fedherring from the Baltic Sea.Environ Health Perspect. 103:162-167. Leído en Fox yGrasman 1999 y en Wu y cols.

134.- Ross, PS., Van Loveren, H.,DeSwart, RL., Van der Vliet,H., DeKlerk, A., Timmerman,HH., Van Binnendijk, R.,Brouwer, A., Vos, JG.,Osterhaus, AD. (1996): Hostresistance to rat cytomega-lovirus (RCMV) and immunefunction in adult PVG rats fedherring from the contaminatedBaltic Sea. Arch. Toxicol. 70:661-671. Leído en Arena y cols2003.

135.- Safe, SH. (1994): Polychlo-rinated biphenyls (PCBs):environmental impact, bio-chemical and toxic responses,and implication for risk assess-ment. Crit. Rev. Toxicol 24: 87-149. (Lo he leído en Minh ycols 2000 y Wu y cols, 1999).

136.- Schantz, MM., Koster, BJ.,Wise, SA., Becker, PR. (1993):Determination of PCBs andchlorinated hydrocarbons inmarine mammal tissues. SciTotal Environ. 139-140: 323-345. Leído en White y cols2000.

137.- Seinen, W., Vos, J. G., VanSpanje, I., Snoek, M., Brands,R., and Hooykaas, H. (1977a).Toxicity of organotin com-pounds. II. Comparative in vivoand in vitro studies with vari-ous organotin and organoleadcompounds in different animalspecies and with special em-phasis on lymphocyte toxicity.Toxicol. Appl. Pharmacol. 42:197-212.

138.- Seinen, W., Willems, MI. (1976):Toxicity of organotin com-pounds. I. Atrophy of thymusand thymus-dependent lym-phoid tissue in rat fed di-noctyltin dichloride. Toxicol.Appl. Pharmacol. 35: 63-75.

139.- Shawky S, Emons H. (1998):Distribution pattern of organ-otin compounds at differenttrophic levels of aquaticecosystems. Chemosphere 36:523-535

140.- Shin KJ, Bae SS, Hwang YA,Seo JK, Ryu SH, Suh PG.(2000): 2,2’,4,6,6’-pentachlo-robiphenyl induces apoptosisin human monocytic cells.Toxicol Appl Pharmacol. 15;169(1): 1-7.

141.- Silkworth, JJB., Grabstein,EM. (1982): Polychlorinatedbiphenyl immunotoxicity:dependence on isomer planari-ty and the Ah gene complex.Toxicol. Appl. Pharmacol. 65:109-115.

142.- Smialowicz, R. J.; Andrews, J.E.; Riddle, M. M.; Rogers, R.R.; Luebke, R. W.; Copeland,C. B. 1989. Evaluation of theimmunotoxicty of low levelPCB exposure in the rat.Toxicology 56 (2): 197-211. (A)

143.- Snoeij, N. J., Penninks, A. H.,and Seinen, W. (1988).Dibutyltin and tributyltin com-pounds induce thymus atrophyin rats due to a selective actionon thymic lymphoblasts. Int. J.Immunopharmacol. 10: 891-899.

144.- Stack, AS., Altman-Hamamd-zic, S, Morris, PJ., London,SD., London, L. (1999):Polychlorinated biphenyl mix-tures (Aroclors) inhibit LPS-induced murine splenocyteproliferation in vitro.Toxicology. 139:137-154.

145.- Street, JC., Sharma, RP. (1975):Alteration of induced cellularand humoral immune respons-es by pesticides and chemicalsof environmental concern:

quantitative studies ofimmunosuppression by DDT,aroclor 1254, carbaryl, carbo-furan, and me-thylparathion.Toxicol Appl Pharmacol. 32:587-602.

146.- Talcott, PA., Koller, LD., Exon,JH. (1985): The effect of leadand polychlorinated biphenylexposure on rat natural killercell cytotoxicity. Int. J. Immu-nopharmacol. 7: 255-261.

147.- Thomas, PT., Hinsdill, RD.(1978): Effect of polychlorinat-ed biphenyls on the immuneresponses of rhesus monkeysand mice. Toxicol ApplPharmacol. 44: 41-51.

148.- Tryphonas, H. (1994): Immu-notoxicity of polychlorinatedbiphenyls: present status andfuture considerations. Exp. Clin.Immunogenet. 11: 149-162.Leído en Stack 1999.

149.- Tryphonas, H., Hayward, S.,O’Grady, L., Loo, JCK.,Arnold, KL., Bryce, F.,Zawidzka, ZZ. (1989):Immuno-toxicity studies ofPCB (Aroclor 1254) in theadultRhesus (Macaca mulatta)monkey – preliminary report.International Jounal ofImmunopharmacology 11:199-206.

150.- Tryphonas, H., Luster, MI.,Schiffman, G., Dawson, LL.,Hodgen, M., Germolec, D.,Hayward, S., Bryce, F., Loo,JC., Mandy, F., Arnold, DL.(1991): Effect of chronic expo-sure of PCB (Aroclor 1254) onspecific and nonspecific immuneparameters in the rhesus (Ma-caca mulatta) monkey. FundamAppl Toxicol. 16: 773-786.

151.- Tryphonas, H., McGuire, P.,Fernie, S., Miller, D., Stapley,R., Bryce, F., Arnold, DL.,Fournier, M. (1998): Effects ofGreat Lakes fish consumptionon the immune system ofSprague-Dawley rats investi-gated during a two-generationreproductive study. Regul.



Toxicol. Pharmacol. 27: S28-S39 Leído en Arena y cols2003.

152.- Tsunoda M. (1993): Simul-taneous determination oforganotin compounds in fishand shellfish by gas chro-matography with a flame pho-tometric detector. Tohoku J ExpMed. 169:167-78.

153.- Ville, P., Roch, P., cooper, E.,Masson, P., Narbonne, J.(1995): PCBs increase molecu-lar-related activities (lysozyme,antibacterial, hemoysis, pro-teases) but inhibit macrophage-related functions (phagocyto-sis, wound healing) in earth-worms. J. Invertebr. Pathol.65: 217-224. Leído en Shin etal 2000.

154.- Vos, JG, De Roij, TH. (1972):Immunosuppressive activity ofa polychlorinated biphenylpreparation on the humoralimmune response in Guineapigs. Toxicol. Appl. Pharmacol.21: 549-555.

155.- Vos, JG., Van Driel-Grooten-huis, L. (1972b): PCB-inducedsuppression of the humoral andcell-mediated immunity inGuinea pigs. Sci. TotalEnviron. 1: 289-302. Leído enKoller and Thigpen 1973.

156.- Vos, JG., Beems, RB. (1971):Dermal toxicity studies of tech-nical polychlorinated biphenylsand fractions thereof in rabbits.Toxicol Appl Pharmacol. 19:617-33. Lo leí en Thomas andHinsdill, 1978.

157.- Vos, JG., De Klerk, A., Krajnc,E. I., Van Loveren, H., andRozing, J. (1990): Immunoto-xicity of bis (tri-n-butyltin)oxide in the rat: Effect on thy-musdependent immunity andon nonspecific resistance fol-lowing long-term exposure inyoung versus aged rats.Toxicol. Appl. Pharmacol. 105:144-155.

158.- Vos, JG., De Klerk, A., Kranjc,EI., Kruizinga, W., Van Ommen

B. (1984): Toxicity of bis(tri-n-butyltin) oxide in the rat. II.Suppression of thymus depen-dent immune responses andparameters of non-specific re-sistance after short-term expo-sure. Toxicol. Appl. Pharmacol.75: 387-408.

159.- Whalen, MM., Loganathan,BG. (2001). Butyltin exposurecauses a rapid decrease incyclic AMP levels in humanlymphocytes. Toxicol. Appl.Pharmacol. 171: 141-148.

160.- Whalen, MM., Loganathan, BG.,Kannan, K. (1999): Immuno-toxicity of environmentally rel-evant concentrations of butyl-tins on human natural killercells in vitro. Environ. Res. 81:108-116.

161.- White, KL., Lysy, H., McCoy,JA. Anderson, AC. (1986):Modulation of serum comple-ment levels following exposureto polychlorinated dibenzo-p-dioxins. Toxicol. Appl. Pharma-col. 84: 209-219. (no quitar, por-que en Dioxinas sí es referencia).

162.- Wierda, D., Irons, RD., Green-lee, WF. (1981): Immunotoxi-city in C57B1:6 mice exposedto benzene and Aroclor 1254.Toxicol. Appl. Pharmacol. 60:410-417. Leído en Stack 1999.

163.- Wu, P., Greeley, E., Hansen, L.,Segre, M. (1999) : Immu-nological, hematological, andbiochemical responses inimmature white-footed micefollowing maternal Aroclor1254 exposure : A possiblebioindicator. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 36: 469-476.

164.- Yamashita, N., Tanabe, S., Lud-wid, JP., Kurita, H., Ludwid,ME., Tatsukawa, R. (1993):Embryonic abnormalities andorganochlorine contaminationin double crested cormorants(Phalacrocorax auritus) andCaspian tens (Hydroprognecaspia) from the upper GreatLakes in 1988. Environ. Pollut.79: 163-173.

165.- Aw, TY., Nicotera, P., Manzo,L., Orrenius, S. (1990):Tributyltin stimulates apopto-sis in rat thymocytes. Arch.Biochem. Biophys. 283: 46-50. Leído en Gennari y cols2000.

166.- Boyer, IJ. (1989): Toxicity ofdibutyltin, tributyltin and otherorganotin compounds tohumans and to experimentalanimals. Toxicology 55: 253-298.

167.- Chow, SC., Kass, GE., McCabe,MJ., Orrenius, S. (1992): Tri-butyltin increases cytosolicfree Ca++ concentration in thy-mocytes by mobilizing intra-celular Ca++, activating aCa++ entry pathway, andinhibiting Ca++ efflux. Anal.Biochem. Biophys. 298: 143-149. Leído en Regala y cols,2001.

168.- Cima, F., Ballarin, L., Bressa,G., Martinucci, G. & Burighel,P. (1996) Toxicity of organotincompounds on embryos of amarine invertebrate (Styela pli-cata; Tunicata). Ecotoxicologyand Environmental Safety 35(2): 174-182.

169.- De Santiago, A., Aguilar-Santelises, M. (1999): Orga-notin compounds decrease invitro survival, proliferation anddifferentiation of normal humanB lymphocytes. Hum. Exp.Toxicol. 18: 619-624.

170.- Eskes, C., Honegger, P., Jones-Lepp, T., Varner, K., Matthieu,J.M. & Monnet-Tschudi, F.(1999) Neurotoxicity of dibu-tyltin in aggregating brain cellcultures. Toxicology In Vitro13 (4-5): 555-560.

171.- Fent, K. (1996): Ecotoxicologyof organotin compounds. Crit.Rev. Toxicol. 26: 1-117.

172.- Fox, D. A., Hussey, R. E., Fitz-gerald, K. A., Bensussan, A.,Daley, J. F., Schlossman, S. F.,and Reinherz, E. L. (1985).Activation of human thymo-cytes via the 50KD T11 sheep



erythrocyte binding proteininduces the expression of inter-leukin-2 receptors on both T3+and T3- populations. J. Immun.13, 330-335.

173.- Gennari, A., Viviani, B., Galli,CL., Marinovich, M., Pieters,R., and Corsini, E. (2000):Organotins Induce Apoptosisby Disturbance of [Ca21]i andMitochondrial Activity, Cau-sing Oxidative Stress andActivation of Caspases in RatThymocytes. Toxicol.Appl.Pharmacol. 169, 185-190.

174.- Ghoneum, M., Hussein, A. E.,Gill, G., and Alfred, L. J. (1990).Suppression of murine naturalkiller cell activity by tributyltin:In vivo and in vitro assessment.Environ. Res. 52, 178±186.

175.- Girard, JP., Ferrua, C., Pesando,D. (1997): Effects of tributyltinon Ca++ homeostasis andmechanisms controlling cellcycling in sea urchin eggs.Aquat. Toxicol. 38: 225-239.Leído en Regala y cols, 2001.

176.- Kannan, K., Corsolini, S.,Focardi, S., Tanabe, S., Tatsu-kawa, R. (1996): Accumulationpattern of butyltin compoundsin dolphin, tuna and shark col-lected from Italian coastalwaters. Arch. Environ. Contam.Toxicol. 31:19 -23.

177.- Kannan, K., Grove, RA., Sen-thilkumar, K., Henny, CJ.,Giesy, JP. (1999): Butyltincompounds in river otters(Lutra canadensis) from theNorthwestern United States.Arch. Environ. Contam.Toxicol. 36:462- 468.

178.- Kannan, K., Senthilkumar, K.,Elliott, JE., Feyk, LA., Giesy,JP. (1998): Occurrence ofbutyltin compounds in tissuesof water birds and seaducksfrom the United States andCanada. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 35: 64-69.

179.- Krajnc, EI., Wester, PW.,Loeber, JG., Van Leeuwen,FXR., Vos, JG., Vaessen,

HAMG., and Van der Heuden,CA. (1984): Toxicity ofbis(tributyltin)oxide in the rat.I. Short-term effect on generalparameters and on theendocrine and lymphoid sys-tems. Toxicol. Appl. Phar-macol. 75: 363-386.

180.- Kumasaka, K., Miyazawa, M.,Fujimaka, T., Tao, H., Ramas-wamy, B.R., Nakazawa, H.,Makino, T. & Satoh, S. (2002)Toxicity of the tributyltin com-pound on the testis in prema-ture mice. Journal of Repro-duction and Development48(6): 591-597.

181.- Lawler, I.F. & Aldrich, J.C.(1987). The sublethal effects ofbis (tributilyn) oxide onCrassostrea gigas spat. MarinePollution Bulletin, 18, 274-278.

182.- Maguire, RJ. (1987): Environ-mental aspects of tributyltin.Appl. Organometallic. Chem.1: 475-498.

183.- May-ming LM. (1991): Tri-butyltin antifoulings: A threatto the Hong Kong marine envi-ronment. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 20: 229-304.

184.- Odman-Ghazi, SO., Hatcher, F.,Whalen, MM. (2003): Expre-ssion of functionally relevantcell surface markers in di-butyltin-exposed human natu-ral killer cells. Chem. Biol.Interact. 146: 1-18.

185.- O’Halloran, K., Ahokas, JT.,Wright, PFA. (1998): Responseof fish immune cells to in vitroorganotin exposures. Aquat.Toxicol. 40: 141-156.

186.- Pieters, RHH., Albers, R.,Bleumink, R., Snoeij, NJ.,Tsunetoshi, I., Seinen, W., andPenninks, AH. (1995a). Thethymus atrophy-inducingorganotin compound DBTCinhibits the binding of thymo-cytes to thymic epithelial cells.Int. J. Immunopharmacol. 17,329-337.

187.- Raffray, M., Cohen, GM. (1991):Bis(tri-n-butyltin) oxide indu-ces programmed cell death(apoptosis) in immature ratthymocytes. Arch. Toxicol. 65:135-139. Leído en Gennari2000.

188.- Raffray, M., Cohen, GM. (1993):Thymocyte apoptosis as amechanism for tributyltininduced thymic atrophy invivo. Arch. Toxicol. 76: 231-236. Leído en Gennnari y cols,2000.

189.- Raffray, M., McCarthy, D.,Snowden, RT., Cohen, GM.(1993): Apoptosis as a mecha-nism of tributyltin cytotoxicityto thymocytes: relationship ofapoptotic markers to biochemi-cal and cellular effects. Toxicol.Appl. Pharmacol. 119: 122-130.Leído en Regala y cols 2001.

190.- Regala, RP., Rice, CD.,Schwedler, TE., Dorociak, IR.(2001): The effects of trib-utyltin (TBT) and 3,3’, 4,4’, 5-pentachlorobiphenyl (PCB-126) mixtures on antibodyresponses and phagocyte oxi-dative burst activity in ChannelCatfish, Ictalurus punctatus.Arch. Environ. Contam. Toxi-col. 40: 386-391.

191.- Rice, CD, Weeks, BA. (1990):The influence of in vivo expo-sure to tributyltin on reactiveoxygen formation in oystertoadfish macrophages. Arch.Environ. Contam. Toxicol. 19:854-857. Leído en Regala ycols 2001.

192.- Rice, CD., Banes, MM., Ardelt,TC. (1995). Immunotoxicity inchannel catfish, Ictalurus punc-tatus, following acute exposureto tributyltin. Arch. Environ.Contam. Toxicol. 28: 464-470.Leído en Regala y cols 2001.

193.- Rice, CD., Weeks, BA. (1989):Influence of tribtyltin on invitro activation of oyster toad-fish macrophages. J. Aquat.Animal. Health. 1: 62-68.Leído en Regala y cols 2001.



194.- Roper, WL. (1992): Toxicolo-gical profile for tin. U.S.Department of Health andHuman Services. Agency forToxic Substances and DiseaseRegistry, U.S.A.

195.- Seinen, W., Vos, J. G., VanSpanje, I., Snoek, M., Brands,R., and Hooykaas, H. (1977a).Toxicity of organotin com-pounds. II. Comparative in vivoand in vitro studies with vari-ous organotin and organoleadcompounds in different animalspecies and with specialemphasis on lymphocyte toxic-ity. Toxicol. Appl. Pharmacol.42, 197-212.

196.- Seinen, W., Vos, JG., Brands,R., Hooykaas, H. (1979):Lymphotoxicity and immuno-suppression by organotin com-pounds. Suppression of GvHactivity, blast transformation,and E-rosette formation by di-n-butyltin dichloride and di-n-octyltin dichloride. Toxicol.Appl. Pharmacol. 1: 343-355.Leído en Gennari y cols, 2000.

197.- Seinen, W., Vos, JG., VanKrieken, R., Penninks, AH.,Brands, R., Hooykaas, H.(1977): Toxicity of organotincompounds. III. Suppression ofthymus-dependent immunity inrats by di-n-butyltin dichlorideand di-noctyltin dichloride.Toxicol. Appl. Pharmacol. 44:213-224. Leído en Gennari ycols, 2000.

198.- Seinen, W., Willems, MI.(1976): Toxicity of organotincompounds. I. Atrophy of thy-mus and thymus-dependentlymphoid tissue in rat fed di-noctyltin dichloride. Toxicol.Appl. Pharmacol. 35: 63-75.Leído en Gennari y cols, 2000.

199.- Shawky S, Emons H. (1998):Distribution pattern of orga-notin compounds at.

200.- Smialowicz, RJ., Riddle, MM.,Togers, RR., Luebke, TW.,Copeland, CB. (1989): Immu-notoxicity of tributyltin oxide

in rat exposed as adults or pre-weaning. Toxicology 57: 97-111. Leído en Regala y cols,2001, Whalen, 1999.

201.- Snoeij, N. J., Penninks, A. H.,and Seinen, W. (1988).Dibutyltin and tributyltin com-pounds induce thymus atrophyin rats due to a selective actionon thymic lymphoblasts. Int. J.Immunopharmacol. 10, 891-899.

202.- Snoeij, NJ., Punt, PM., Penninks,AH., Seinen, W. (1986):Effects of tri-n-butyltin chlo-ride on energy metabolism,macromolecular synthesis, pre-cursor uptake and cyclic AMPproduction in isolated rat thy-mocytes. Biochem. Biophys.Acta 852: 234-243.

203.- Tsunoda M. (1993): Simulta-neous determination of orga-notin compounds in fish andshellfish by gas chromatogra-phy with a flame photometricdetector. Tohoku. J. Exp. Med.169: 167-78.

204.- Van Loveren, H., Krajnc, EI.,Rombout, PJA., Blummaert,FA., and Vos, JG. (1990):Effect of ozone, hexachloro-benzene and bis(tri-n-butyltin)oxide on natural killer activityin the rat lung. Toxicol. Appl.Pharmacol. 102: 21-33.

205.- Vos, JG., De Klerk, A., Kranjc,EI., Kruizinga, W., VanOmmen B. (1984): Toxicity ofbis(tri-n-butyltin) oxide in therat. II. Suppression of thymusdependent immune responsesand parameters of non-specificresistance after short-termexposure. Toxicol. Appl.Pharmacol. 75: 387-408. Leídoen Regala y cols, 2001.

206.- Whalen, MM., Loganathan,BG., Kannan, K. (1999):Immu-notoxicity of environ-mentally relevant concentra-tions of butyltins on humannatural killer cells in vitro.Environ. Res. 81: 108-116.

Bibliografía sobre dioxinas

(*) Por el Bioq. Roberto C.Rodriguez (INTEC- FundaciónVINTEC). Adaptación: Lic.Enrique A. Rabe (Área deComunicación Social delCERIDE). INTEC -CERIDE

1.- Ackermann, MF., Gasiewicz, TA.,Lamm, KR., Germolec, DR.,Luster, MI. (1989): Selectiveinhibition of polymorphonu-clear neutrophil activity by2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Toxicol. Appl. Phar-macol. 101: 470-480.

2.- Berggrena, PER., Ishaq, R.,Zebühr, Y., Näf, C., Bandh, C.,Broman, D. (1999): Patternsand levels of organochlorines(DDTs, PCBs, non-ortho PCBsand PCDD/Fs) in male harbourporpoises (Phocoena phocoe-na) from the Baltic Sea, theKattegat-Skagerrak seas andthe West Coast of Norway.Mar. Pollut. Bull. 38: 1070-1084.

3.- Blaylock, BL., Holladay, SD.,Comment, CE., Heindell, JJ.,Luster, MI. (1992): Exposureto tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD) alters fetal thymocytematuration. Toxicol. Appl.Pharmacol. 112: 207-213.

4.- Boon, JP., Van der Meer, J.,Allchin, CR., Law, R. J.,Klungsoyr, J., Leonards, PEG.,Spliid, H., Storr-Hansen, E.,Mckenzie, C., Wells, DE.(1997): Concentration-depend-ent changes of PCB patterns infish-eating mammals: Struc-tural evidence for induction ofcytochrome P450. Archives ofEnvironmental Contaminationand Toxicology 33: 298-311.

5.- Burleson, GR., Lebrec, H., Yang,YG., Ibanes, JD., Pennington,KN., Birnbaum, LS. (1996):Effect of 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzop-dioxin (TCDD) oninfluenza virus host resistancein mice, Fundam. Appl. Toxi-col. 29: 40-47.



6.- De Boer, J., Stronck, CJN.,Traga, WA., Van der Meer, J.(1993): Non-ortho and mono-ortho substituted chloro-biphenyls and chlorinateddibenzo-p-dioxins and diben-zofurans in marine and fresh-water fish and selfish from TheNetherlands. Che-mosphere26: 1823-1843.

7.- De Vito, MJ., Birnbaum, LS.(1995): Dioxins: model chemi-cals for assessing receptor-mediated toxicity. Toxicology102: 115-123. (Leído enKikuchi y cols, 2001).

8.- Dooley, RK., Holsapple, MP.(1988): Elucidation of cellulartargets responsible for tetra-chlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-induced suppression of anti-body responses: I. The role ofthe B lymphocyte. Immuno-pharmacology 16: 167-180.

9.- Ernst, M., Flesch-Janys, D.,Morgenstern, I., Manz, A.(1998): Immune cell functionsin industrial workers afterexposure to 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzo-p-dioxin: disso-ciation of antigen-specific T-cell responses in cultures ofdiluted whole blood and of iso-lated peripheral blood mononu-clear cells. Environ HealthPerspect. 106 Suppl 2: 701-705. (En Camacho y cols, 2001).

10.- Fine, JS., Gasiewicz, TA., andSilverstone, AE. (1989):Lymphocyte stem cell alter-ations following perinatalexposure to 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzop-dioxin. Mol.Pharmacol. 35: 18-25.

11.- Greenlee, WF., Dold, KM.,Irons, RD., Osborne, R. (1985).Evidence for direct action of2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on thymicepithelium. Toxicol. Appl.Pharmacol. 79: 112-120.

12.- Gupta, BN., Vos, JG., Moore,JA., y cols, (1973): Environ.Health Perspect. 5: 125-, enKoller, 1979.

13.- Harris, MW., Moore, JA, Vos,JG, Gupta, BN. (1973):Environ. Health Perspect. 5:101-, en Koller, 1979.

14.- Holladay, SD., Lindstrom, P.,Blaylock, BL., Comment, CE.,Germolec, DR., Heindell, JJ.,Luster, MI. (1991): Perinatalthymocyte antigen expressionand postnatal immune develop-ment altered by gestation expo-sure to 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin (TCDD).Teratology 144: 385-393.

15.- Holsapple, MP., Dooley, RK.,McNerney, PJ., McCay, JA.(1986K): Direct suppression ofantibody responses by chlori-nated dibenzodioxins in cul-tured spleen cells from(C57BL/6 x C3H)F1 andDBA/2 mice. Immunopharma-cology. 12: 175-186.

16.- Holsapple, MP., Morris, DL.,Wood, SC., Snyder, NK.(1991a): 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin-inducedchanges in immunocompe-tence: possible mechanisms.Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol. 31: 73-100. (enCamacho y cols, 2001).

17.- Holsapple, MP., Snyder, NK.,Wood, SC., Morris, DL.(1991): A review of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced changes in immuno-competence: 1991 update,Toxi-cology 69: 219-255.

18.- Jarman, WM., Norstrom, RJ.,Muir, DCG., Rosenberg, B.,Simon, M., Baird, RW. (1996):Levels of organochlorine com-pounds, including PCDDS andPCDFS, in the blubber ofcetaceans from the west coastof North America. Mar. Pollut.Bull 32: 426-436.

19.- Jimenez, B., Gonzalez, MJ,Jimenez, O., Reich, S., Eljarrat,E., Rivera, J. (2000): Evaluationof 2,3,7,8 specific congenerand toxic potency of persistentpolychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated

dibenzofurans in cetaceans fromthe Mediterranean sea, Italy. En-viron. Sci. Technol. 34: 756-763.

20.- Kamath, AB., Xu, H., Nagar-katti, PS., Nagarkatti, M.(1997): Evidence for the induc-tion of apoptosis in thymocytesby 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in vivo.Toxicol. Appl. Pharmacol. 142:367-377.

21.- Kerkvliet, NI. (2002a): Recentadvances in understanding themechanisms of TCDD immu-notoxicity. International Im-munophamacology 2: 277-291.

22.- Kerkvliet, NI., Steppan, LB.,Brauner, JA., Deyo, JA.,Henderson, MC., Tomar, RS.,Buhler, DR., (1990 H):Influence of the Ah locus onthe humoral immunotoxicity of2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin: evidence for Ah-recep-tor-dependent and Ah-receptor-independent mechanisms ofimmunosuppression. Toxicol.Appl. Pharmacol. 105: 26-36.

23.- Kerkvliet, NI., Steppan, LB.,Smith, BB., Yougberg, JA.,Henderson, MC., Buhler, DR.(1990): Role of the Ah locus insuppression of cytotoxic Tlymphocyte 8CTL) activity byhalogenated aromatic hydro-carbons (PCBs and TCDD):structure-activity relationshipsand effects in C57B1/6 mice.Fundam. Appl. Pharmacol. 14:532-541. (leido en Kerkvliet1995).

24.- Kociba, RRJ., Keyes, DG.,Beyer, JJE., Carreño, RRM.,Gehring, PPJ. (1979): Long-term toxicologic studies of2,37,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin 8tcdd) in laboratory ani-mals. Ann. NY Acad. Sci.. 320:397-404.

25.- Koller, LD (1979): Effects ofenvironmental contaminantson the immune system. Ad-vances in veterinary Scienceand Comparative Medicine 23:267-295.



26.- Luebke, RW., Copeland, CB.,Diliberto, JJ., Akubue, PI.,Andrews, DL., Riddle, MM.,Williams, WC., Birnbaum, LS.(1994): Assessment of hostresistance to Trichinella spi-ralis in mice following prein-fection exposure to 2,3,7,8-TCDD. Toxicol. Appl. Phar-macol. 125: 7-16.

27.- Lundberg, K., Dencker, L.,Gronvik, K.O. (1992): 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD) inhibits the activationof antigen-specific T-cells inmice. Int. J. Immunophar-macol. 14: 699-705.

28.- Lundberg, K., Grovnik, KO.,Goldschmidt, TJ., Klareskog,L., Dencker, L. (1990): 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD) alters intrathymic Tcell development in mice. Chem.Biol. Interact. 74. 179-193.

29.- Luster, MI., Germolec, DR.,Clark, G., Wiegand, G., Ro-sen-thal, GJ. (1988): Selectiveeffects of 2,3,7,8-tetrachlo-rodibenzo-p-dioxin and corti-costeroid on in vitro lympho-cyte maturation. J. Immunol.140: 928-935.

30.- Luster, MI., Hong, LH., Boor-man, GA., Clark, G., Hayes,HT., Greenlee, WF., Dold, K.,Tucker, AN. (1985): Acutemyelotoxic responses in miceexposed to 2, 3, 7, 8-tetrachlo-rodibenzo-p-dioxin (TCDD).Toxicol. Appl. Pharmacol. 81:156-165.

31.- Mantovani, A., Vecchi, A., Luini,W., Sironi, M., Candiani, GP.,Spreafico, F., Garattini, S.(1980): Effect of 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzo-p-dioxin onmacrophage and natural killercell-mediated cytotoxicity inmice. Biomedicine. 32: 200-204.

32.- Morris, DL., Holsapple, MP.(1991): Effects of 2,3,7,8-tetra-c h l o r o d i b e n z o - p - d i o x i n(TCDD) on humoral immunity:II. B cell activation. Immuno-pharmacology. 21: 171-181.

33.- Muir, DCG., Ford, CA., Ro-senberg, B., Norstrom, RJ.,Simon, M., béland, P. (1996):Persistent organochlorines inbeluga whales (Delphinapterusleucas) from the St. LawrenceRiver estuary. I. Concentra-tions and patterns of specificPCBs, chlorinated pesticidesand polychlorinated dibenzo-p-dioxines and -dibenzofurans.Environ Pollut. 93: 219-234.

34.- Neubert, R., Maskow, L.,Delgado, I., Helge, H., Neubert,D. (1995): Chlorinated diben-zo-p-dioxins and dibenzofu-rans and the human immunesystem. 2. In vitro proliferationof lymphocytes form workerswith quantified moderately-increased body burdens. LifeSci. 56: 421-436. (Leído enCamacho y cols 2001).

35.- Norheim, G., Skaare, J., Wiig, O.(1992): Some heavy metals,essential, elements, and chlori-nated hydrocarbons in polarbear (Ursus maritimus) atSvalbard. Environ. Pollut. 77:51-57.

36.- Norstrom, RJ., Simon, M., Muir,DCG. (1990): Polychlorinateddibenzo-p-dioxins and diben-zofurans in marine mammals inthe Canadian north. Environ-Pollut. 66: 1-19.

37.- Pogier, H., Schlatter, C. (1980):Influence of solvents andabsorption on dermal and intes-tinal absorption of TCDD.Food Cosmet. Toxicol. 18: 477-481.

38.- Pohjanvirta, R., Tuomisto, J.(1994): Short-term toxicity of2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in laboratory animals:efects, mechanisms, and ani-mal models. Pharmacol. Rev.46 483-549.

39.- Pryputniewicz, S.J., Nagarkatti,M., Nagarkatti, P.S., 1998:Differential induction of apop-tosis in activated and resting T-cells by 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin (TCDD) and

its repercussion on T-cellresponsiveness. Toxicology129: 211-226.

40.- Ross, PS., Ellis, GM., Ikono-mou, MG., Barrett-lennard,LG., Addison, RF. (2000): HighPCB concentrations in free-ranging Pacific killer whales,Orcinus orca: Effects of age,sex and dietary preference.Marine Pollution Bulletin 40:504-515.

41.- Safe, S. (1990): Polychlorina-ted biphenyls (PCBs), dibenzo-p-dioxins (PCDDs), dibenzofu-rans (PCDFs) and related com-pounds: environmental and me-chanistic considerations whichsupport the development oftoxic equivalency factor (TEFs).CRC. Toxicol. 21: 51-88.

42.- Safe, S. (1991): Polychlorina-ted dibenzo-p-dioxins andrelated compounds: sources,environmental distribution, andrisk assessment. Environ. Carci-nogenesis Ecotoxicol. Rev. C9:261-302.

43.- Skaare, JU., Markussen NH.,Norheim, G., Haugen, S., Holt,G. (1990): Levels of polychlo-rinated biphenyls, organochlo-rine pesticides, mercury, cad-mium, copper, selenium,arsenic, and zinc in the harbourseal, Phoca vitulina, in Norwe-gian waters. Environ. Pollut.66: 309-324.

44.- Thigpen, JE., Faith, RE.,McConnell, EE., Moore, JA.(1975): Increased susceptibili-ty to bacterial infection as asequela of exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin.Infect. Immun. 12: 1319-1324leído en Koller, 1979.

45.- Thomas PT, Hinsdill RD. (1979):The effect of perinatal expo-sure to tetrachlorodibenzo-p-dioxin on the immune responseof young mice. Drug ChemToxicol. 2: 77-98.

46.- Tucker, AN., Vore, SJ., Luster,MI. (1986): Suppression of Bcell differentiation by 2,3,7,8-



tetrachlorodibenzo-p-dioxin.Mol. Pharmacol. 29: 372-377.

47.- Vos, JG., Moore, JA., Zinkl.,JG. (1973): Environ. HealthPers-pect. 5: 149-; en Koller,1979.

48.- Wagner, E.; Frank, MM.,Smialowicz, RJ. (2001): 2, 3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-diox-in and natural immunity: Lackof an effect on the complementsystem in a guinea pig model.Toxicology 159: 107-113.

49.- Weisglas-Kuperus, N., Patandin,S., Berbers, GA., Sas, TC.,Mulder, PG., Sauer, PJ., Hooij-kaas, H. (2000): Immunologice?ects of background exposureto polychlorinated biphenylsand dioxins in dutch preschoolchildren. Environ. Health Pers-pect. 108: 1203-1207.

Bibliografía sobre DDTs

1.- Aguilar, A (1984): Relationshipof DDE/DDT in marine mam-mals to chronology of DDTinput into the ecosystem.Cana-dian Jounal of Fisheriesand Aquatic Science 41: 840-844.

2.- Agency for Toxic Substancesand Disease Registry(ATSDR), 2002. ToxicologicalProfile for 4,4’-DDT, 4,4’-DDE, 4,4’-DDD. US PublicHealth Service, Atlanta, GA.

3.- Banerjee, BD., Ramachandran,M., Hussanin, QL. (1986):Sub-chronic effect of DDT onhumoral response in mice.Bull. Environ. Contam.Toxicol. 37: 433-440.

4.- Banerjee, BD. 1987a. Subchro-nic effect of DDT on humoralimmune response to a thymus-independent antigen (bacteriallyposolysaccharide) in mice.Bull. Environ. Contam.Toxicol. 39, 822-826.

5.- Banerjee, B.D., 1987b. Effectsof sub-chronics DDT exposureon humoral and cell-mediatedimmune responses in Albino

rats. Bull. Environ. Contam.Toxicol. 39, 827-834.

6.- Banerjee, BD., Saha, S., Pasha,ST., Hussain, QZ. (1994):Comparative assessment ofimmunotoxicity of pesticidesusing different antigens:Quantitative studies of immu-nosuppression by DDT, lin-dane, endosulfan and mala-thion. J. Basic Appl.Biomed. 2:15-25.

7.- Banerjee, B. D., Saha, S.,Mohapatra, T. K., and Ray, A.(1995a): Influence of dietaryprotein on DDT-induced im-mune responsiveness in rats.Ind. J. Exp. Biol. 33, 739-744.

8.- Banerjee, B. D., Pasha, S. T., andHussain, Q. Z. (1995b):Assessment of induced hu-moral and cell-mediated im-mune responses in albino rab-bits exposed to sub-chronic DDT.J. Basic Appl.Biomed. 3: 33-40.

9.- Banerjee, BD., Koner, BC., Ray,A. (1997): Influence of stresson DDT-induced humoral im-mune responsiveness in mice.En-vironmental Research 74:43-47.

10.- De Guise, S., Martineau, D.,Beland, P., Fournier, M., 1998: Effects of in vitro exposure ofBeluga whale leukocytes toselected organochlorines. J.Toxicol. Environ. Health 55:479-493.

11.- Gabliks, J., Friedman, L. (1969):Effects of insecticides on mam-malian cell and virus infec-tions. Ann. N. Y. Acad. Sci. 160:254-271.

12.- Kupfer, K. (1969): Influence ofchlorinated hydrocarbons andorganophosphate insecticideson metabolism of steroids.Ann. N. Y. Acad. Sci. 160: 244-253.

13.- Núñez, MA., Estrada, I.,Calderón-Aranda, ES. (2002):DDT inhibits the functionalactivation of murine macro-phages and decreases resist-ance to infection by

Mycobacterium microti.Toxicology 174: 201-210.

14.- Pérez-Maldonado, IN., Díaz-Barriga, F., de la Fuente, H.,González-Amaro, R., Calde-rón, J., Yáñez, L. (2004): DDTinduces apoptosis in humanmononuclear cells in vitro andis associated with increasedapoptosis in exposed children.Environmental Research. 94:38-46.

15.- Smith, AG. (1991): Chlorinatedhydrocarbon insecticides. EnHandbood of Pesticides Toxi-cology (Hayes WJ, Laws ER,eds). San Diego/New York:Academic Press Inc., 1991; pp731-915.

16.- Street, JC., Sharma, RP. 81975):alteration of induced cellularand humoral immune respons-es by pesticides and chemicalsof environmental concern:Quantitative studies of im-munosuppression by DDT, aro-clor 1254, carbaryl, carbofuranand methylpara-thion. Toxicol.Appl. Pharmacol. 32: 587-602.

17.- Tebourbi, O., Rhouma, KB.,Sakly, M. (1998): DDT inducesapoptosis in rat thymocytes.Bull. Environ. Contam. Toxicol.61: 216-223.

18.- Wasserman, M; Wasserman, D.,Gershon, Z., Zellermayoer, L.(1969): Effects of organochlo-rine insecticides on bodydefense systems. Ann NY Acad.Sci. 160: 393-401.

19.- Vos, JC. (1977): Immune sup-pression as related to toxicolo-gy. CRC Critical Rev. Toxicol.5: 67-101.

20.- WHO (1979) EnvironmentalHealth Criteria 9: DDT and itsderivatives, Geneva, WorldHealth Organization, 194 pp.(consultado en www.inchem.org/pages/ehc.html, el 22Enero 04).

21.- WHO (1989) EnvironmentalHealth Criteria 83: DDT andits derivates. Environmentalaspects. IPCS series.



22.- Wassermann M, WassermannD, Girshon Z, Zellermayer L.Effects of organochlorineinsecticides on body defensesystems. Ann NY Acad Sci260: 393-401 (1969).

23.- Banerjee BD, Ramachandran M,Hussain QZ. Sub-chroniceffect of DDT on humoralimmune response in mice. BullEnviron Contam Toxicol 37:433-440 (1986).

24.- Banerjee BD. (1987): Sub-chronic effect of DDT onhumoral immune response to athymus-indepedent antigen(bacterial lipopolysaccharide)in mice. Bull Environ ContamToxicol 39: 822-826 (1987).

25.- Rehana T, Rao PR. Effect ofDDT on the immune system inSwiss albino mice during adultand perinatal exposure: humo-ral responses. Bull EnvironContam Toxicol 39:822-826(1992).

26. Banerjee BD. (1987): Effects ofsub-chronic DDT exposure onhumoral and cell-mediated im-mune responses in albino rats.Bull. Environ. Contam. Toxi-col. 39: 827-834.

27.- Aguilar, A. (1984): Relationshipof DDE/tDDT in marine mam-mals to the chronology of DDTinput into the ecosystem.Canadian Journal of Fisheriesand Aquatic Sciences 41:840-844.

28.- Aguilar, A., Borrell, A., Pastor,T. (1999): Biological factorsaffecting variability of persist-ent pollutant levels incetaceans. The Journal ofCetacean Research Manage-ment (special issue 1): 83-116.

29.- Borrell, A., Bloch, D., Despor-tes, G. (1995): Age trends andreproductive transfer oforganochlorine compounds inlog-finned pilot whales fromthe Faore Islands. Environ-mental Pollution 88: 283-292.

30.- Borrel, A., Cantos, G., Pastor, T.,Aguilar, A. (2001): Organo-

chlorine compods in commondolphins (Delphinus delphis)from the Atlantic andMediterranean waters of Spain.Environmental Pollution 114:265-274.

31.- Borrell, A. Rejinders, P. 81999):Summary of temporal trends inpollutant levels observed inmarine mammals. The Journalof Cetacean Research Mana-gement (special issue 1): 149-155.

32.- Cardellicchio, N. (1995): Persi-tent contaminants in dolphins:an indication of chemical pol-lution in the Mediterra-neansea. Wat. Sci. Tech. 32: 331-340.

33.- De Guise, S., Martineau, D.,Béland, P., Fournier, M.(1998): Effects of in vitroexposure of beluga whaleleukocytes to selectedorganochlorines. Jour-nal ofToxicology and Environ-mentalHealth, Part A. 55: 479-493.

34.- McKenzie, C., Rogan, E., Reid,RJ., Wells, DE (1997): Con-centrations and patterns oforganic contaminants inAtlantic white-sided dolphins(Lagenorhynchus acutus) fromIrish and Scottish coastalwaters. Environmental Pollution98: 15-27.

35.- Tanabe, S., Tatsukawa, R.,Maruyama, K., Miyazaki, N.(1982): Transplacental transferof PCBs and chlorinated pesti-cides from the pregnant stripeddolphin (Stenella coeruleoalba)to her fetus. AgriculturalBiological Chemistry 46: 1249-1254.

Bibliografía sobre ciclodienos

1.- Aono, S., Tanabe, S., Fujise, Y.,Kato, h., Tatsukawa, R. (1997):Persitent organochlorines inminke whale (Balaenopteraacutorostrata) and their preyspecies form the Antarctic andthe North Pacific. Environ-

mental Pollution 98: 81-89.(impreso en CISA).

2.- Barnett, JB., Blaylock, BL.,Gandy, J., Menna, JH., Denton,R., Soderberg, LSF. (1990):Long-term alteration of adultbone marrow colony formationby prenatal chlordane expo-sure. Fundamental and AppliedToxicology 14: 688-695.

3.- Barnett, JB., Holcomb, D.,Menna, JH., Soderberg, LSF.(1985a): The effect of prenatalchlordane exposure on specificanti-influenza cell-mediatedimmunity. Toxicology Letters25: 229-238.

4.- Barnett, JB., Soderberg, LSF.,Menna, JH. (1985b): The effectof prenatal chlordane exposureon the delayed hypersensitivityresponse of BALB/c mice.Toxicol. Lett. 25: 173-183.

5.- Bernier, J., Hugo, Pl, Krzysty-niak, K., Fournier, M. (1987):Suppression of humoral immu-nity in inbred mice by dieldrin.Toxicol. Lett. 35: 231-240.

6.- Blaylock, BL., Newsom, KK.,Holladay, SD., Shipp, BK.,Bartow, TA., Mehendale, HM.(1995): Topical exposure tochlordane reduces the contacthypersensitivity response tooxazolone in BALB/c mice.Toxicol. Lett. 81: 205-211.

7.- Blaylock, BL., Soderberg, LSF.,Gandy, J., Menna, JH., Denton,R., Barnett, JB. (1990): Cytoto-xic T-lymphocyte and NKresponses in mice treated pre-natally with chlordane. Toxicol.Lett. 51: 41-49.

8.- Chuang, LF., Liu, Y., Killam, K.Jr., Chuang, RY. (1992):Modulation by the insecticidesheptachlor and chlordane of thecell-mediated immune prolifer-ative responses of rhesus mon-keys. In Vivo. 6: 29-32.

9.- Dearth, MA., Hites, RA. (1991):Chlordane accumulation inpeople, Environ Sci Technol25: 1279-1285.



10.- Dearth, MA., Hites, RA.(1991a): Complete analysis oftechnical chlordane using neg-ative ionization mass spec-trometry. Environ. Sci.Technol. 25: 245-254.

11.- Fournier, M., Bernier, J., Flipo,D., Krzystyniak, K. (1987):Evaluation of pesticide effectson humoral response to sheeperythrocytes and mouse hepati-tis virus 3 by immunosorbentanalysis. Pestic. Bioch. Physiol.26: 353-364.

12.- Friend, M., Trainer, DO. (1974):Experimental dieldrin-duckhepatitis virus interaction stu-dies. J. Wildl. Manage. 38:896-902.

13.- Hugo, P., Bernier, J., Krzysty-niak, K., Fournier, M. (1988):Transient inhibition of mixedlymphocyte reactivity by diel-drin in mice. Toxicol. Lett.41:1-9.

14.- Johnson, KW., Holsapple, MP.,Munson, AE. (1986): Animmunotoxicological evalua-tion of g-chlordane. Funda-mental and Applied Toxicology6: 317-326.

15.- Johnson, KW., Kaminski, NE.,Munson, AE. (1987): Directsuppression of cultured spleencell responses by chlordaneand the basis for differentialeffects on in vivo and in vitroimmunocompetence. Journalof Toxicology and Environ-mental Health 22: 497-515.

16.- Kaminski NE., Robert, JF.,Guthrie, FE. (1982): Theeffects of DDT and dieldrin onrat peritoneal macrophages.Pestic. Biochem. Physiol. 17:191-195.

17.- Kannan, K., Tanabe, S. andTatsukawa, R. (1994): Biode-gradation capacity and residuepattern of organochlorines inGanges River dolphin fromIndia. Toxicology and Envi-ron-mental Chemistry 42: 249-261.

18.- Krzystyniak, K., Hugo, P., Flipo,K., Founier, M. (1985): Increa-

sed susceptibility to mousehepatitis virus3 of peritonealmacrophages exposed to diel-drin. Toxicol. Appl. Phar-macol. 80: 397-408.

19.- Loose, LD (1982): Macrophageinduction of T-suppressor cellsin pesticide-exposed and proto-zoan-infected mice. Environ.Health Perspect. 43: 89-97.

20.- Lucas, SJ., Barry, DW., Kind, P.(1978): Antibody productionand protection against influen-za virus in immunodeficientmice. Infection and Immunity20: 115-119.

21.- Menna, JH., Barnett, JB.,Soderberg, LSF. (1985):Influenze type A infection ofmice exposed in utero to chlor-dane: Survival and antibodystudies. Toxicol. Lett. 24: 45-52.

22.- Miyagi, T., Lam, KM., Chuang,LF, Chuang, RY. (1998):Suppression of chemokine-induced chemotaxis of monkeyneutrophils and monocytes bychlorinated hydrocarbon insec-ticides. In Vivo. 12: 441-446.Leído abstract en pubmed.

23.- Muir DCG, Ford CA, RosenbergB, Norstrom RJ, Simon M,Beland P. Persistent orga-nochlorines in beluga whalesDelphinapterus leucas fromthe St Lawrence River Estuary.I. Concentrations and patternsof specific PCBs, chlorinatedpesticides and polychlorinateddibenzo-p-dio-xines and diben-zofurans. En-viron Pollut1996a;93:219-234.

24.- Schiltknecht, E., Ada, G.L.(1985): In vivo effects ofcyclosporine on influenza Avirus-infected mice. CellImmunology 91, 227-239.

25.- Smialowicz, RJ., Williams, WC.,Copeland, CB., Harris, MW.,Overstreet, D., Davis, BJ.,Chapin RE. (2001): The effectsof perinatal/juvenile heptachlorexposure on adult immune andreproductive system function

in rats. Toxicol. Sci. 61: 164-175.

26.- Spyker-Cramer, JM., Barnett,JB., Avery, DL., Cramer, MF.(1982): Immunoteratology ofchlordane: Cell-mediated andhumoral immune responses inadult mice exposed in utero.Toxicology and AppliedPharmacology 62: 402-408.

27.- Theus, SA., Tabor, DR., So-derberg, LSF., Barnett, JB.(1992): Macrophage tumorici-dal mechanisms are selectivelyaltered by prenatal chlordaneexposure. Agents and Actions37: 140-146.

28.- Tibury, KL., Adams, NG., Krone,CA., Meador, JP., Early, G.Varanasi, U. (1999): Organo-chlorines in stranded pilotwhales (Globicephala melaena)form the coast of Massachu-setts. Arch. Environ. Contam.Toxicol. 37: 125-134. Impresoen CISA.

29.- Tryphonas, H., Bondy, G.,Hodgen, M., Coady, L.,Parenteau, M., Armstrong, C.,Hayward, S., Liston, V. (2003):Effects of cis-nonachlor, trans-nonachlor and chlordane on theimmune system of Sprague-Dawley rats following a 28-dayoral (gavage) treatment. FoodChem Toxicol. 41: 107-118.

30.- Wagermann, R., Muir, PCG.(1984): Concentration of heavymetals and organochlorines inmarine mammals of northernwaters: overview and evalua-tion. Can. Tech. Rrep. Fish.Aquat. Sci. 1279, 100 pp.

31.- Wells, DE, Campbell, LA, Ross,HM., Thompson, PM.,Lockyer, CH. (1994): Organo-chlorine residues in harbourporpoise and bottlenose dol-phins stranded on the coast ofScotland, 1988-1991. Sci TotalEnviron. 151: 77-99. (leído enYogui y cols2003).



Bibliografía sobre lindano

1.- Antunes-Madeira, MC., Madei-ra, VMC. (1985): Partition oflindane in synthetic and nativemembranes. Biochimica etBiophysica Acta 820: 165-172.

2.- Banerjee, BD., Koner, BC., Ray,A., Pasha, ST. (1996):Influence of subchronic expo-sure to lindane on humoralimmunity in mice. IndianJournal of Experimental Bio-logy. 34: 11, 1109-1113.

3.- Barrie, L. A., D. Gregor, B.Hargrave, R. Lake, D.C.G.Muir, R. shearer, B. Tracey,and T. Bidleman. 1992. Arcticcontaminants: Sources, occur-rence and pathways. Sci. TotalEnviorn. 122: 1-74.

4.- CACAR., A. Gilman, E. Devai-lly, M. Feeley, V. Jerome, H.Kuhnlein, B. Kwavnick, S.Neve, B. Tracy, P. Usher, J. VanOostadam, J. Walker, and B.Wheatley. 1997. Canadian Arc-tic Contaminants AssessmentReport. in Human Health. EdsJ. Jensen, K. Adare, and R.Shearer. Ottawa: Indian andNorthern Affairs Canada.

5.- Desi, I., Varga, L., Farkas, I.(1978): Studies on the immuno-suppressive effect of orga-nochlorine and organophos-

phoric pesticides in subacuteexperiments. J. Hyg. Epidemiol.Micobiol. Immunol. 22: 115-123.

6.- Dewan, A., Gupta, SK., Jain, JP.,Kashyap, SK. (1980): Effectoof lindane on antibody responseto typhoid vaccine in weanlingrats. J. Environ. Sci. Health.15:395-402.

7.- Duinker, JC., Hillebrand, MTJ.,Zeinstra, T., Boon, JP. (1989):Individual chlorinated biphe-nyls and pesticides in tissues ofsome cetacean species from theNorth Sea and the AtlanticOcean: Tissue distribution andbiotransformation. Aquat.Mammals.15: 95-124.

8.- Jarman, WM., Norstrom, RJ.,Muir, DCG., Rosenberg, B.,Simon, M., Baird, RW. (1996a):Levels of organochlorine com-pounds, including PCDDs andPCDFs, in the blubber ofcetaceans from the west coastof North America. Mar. Pollut.Bull. 32: 426-436.

9.- Khurana, R., Chauhan, RS.(1999): Immunopathologicaleffects of lindane on humoralimmune response in sheep.Journal of Immunology andImmunopathology. 1: 1-2, 67-70.

10.- Khurana, R., Mahipal, SK.,Chauhan, RS., Khurana, R.

(2000): Immunotoxic effect oflindane in sheep: assessment ofcell mediated immune res-ponse. International Journal ofAnimal Sciences. 15: 89-93.

11.- Mössner, S., I. Barudio, and K.Ballschmiter. 1994. Determina-tion of HCHs, PCBs, andDDTs in brain tissues ofmarine mammals of differentage. Fres. J. Anal Chem. 349:708-16.

12.- Muir, DCG, Ford, CA., Rosen-berg, B., Norstrom, RJ., Simon,M., Béland, P. (1996a): Persis-tent organochlorines in belugawhales (Delphinapterus leucasfrom the St. Lawrence Riverestuary. I. Concentra-tions andpatterns of specific PCBs,chlorinated pesticides andpolychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans.Environ. Pollut. 93: 219-234.

13.- Muir, DCG., Koczanski, K.,Rosenberg, B., Béland, P.(1996b): Persistent organo-chlorines in beluga whales(Delphinapterus leucasII.Temporal trends, 1982-1994.



Documents

Artículos de revisión INMUNOTOXICIDAD EEN CCETÁCEOS. …