UNIVERSIDAD VERACRUZANAFACULTAD DE MEDICINAABRIL RODRGUEZ LUISFISIOLOGA GENERAL

Funcin del retculo sarcoplsmico y su papel en las enfermedades cardiacasEl retculo sarcoplsmico es el organelo encargado de almacenar el calcio en el msculo estriado y es importante en los procesos de contraccin y relajacin. En el RS encontramos protenas que actan en la regulacin de este proceso, las cuales son el receptor de rianodina o canal de liberacin del calcio, la ATPasa de CA, fosfolamban y la calsecuestrina. Por mucho tiempo se han estudiado estos componentes del RS para conocer su papel en la fisiopatologa de la hipertrofia cardiaca, la insuficiencia cardiaca y en las arritmias hereditarias. La regulacin de la contraccin muscular depende de la concentracin de Ca libre en el citoplasma y que en el musculo estriado se encuentra regulado por el RS. El RS est conformado por diversas membranas que rodean a las miofibrillas, en forma de una cisterna llena de Ca. Esta divido en varias partes que inician y terminan con una cisterna terminal, cuentan con una prolongacin membranal llamada tbulo transverso (tbulo T), formando las triadas o RS de unin (JRS). Estas triadas se encuentran mejor organizadas en el musculo estriado que en el cardiaco. En el cardiaco existen menos tbulos T, pero tienen un mayor dimetro, y solo uno de sus lados termina en una cisterna, formando diadas en lugar de triadas. Esta disposicion del RS sugiere que la contraccin y relajacin me musculo se debe principalmente al Ca que entra por los canales de voltaje dependientes. Las regiones del RS que no estan cercanos a los tubulos T se conocen como RS longitudinal (LRS), y su funcin es el transporte activo de Ca al interior del RS durante la relajacin muscular.La captacin, almacenaje y liberacin de Ca en el musculo cardiaco esta dado por protenas, las principales son: la ATPasa de Ca (SERCA), la calsecuestrina y el canal de liberacin de Ca o receptor de rianodina (RyR). En el cardiomiocito la contraccin inicia con la despolarizacin que es transmitida al tubulo T y activa al canal de calcio sensible al voltaje del sarcolema (receptor de dihidropiridinq, DHRP) que permite la entrada de Ca extracelular al citoplasma el cual induce al canal de RyR que libera Ca del interior del RS para elevar la concentracin del Ca. Este Ca se une a la troponina C del filamento de actina y desencadena el entrecruzamiento de la actina y la miosina. Despus en la relajacin el Ca ingresa nuevamente al RS por la ATPasa Ca y al exterior por el intercambiador Na/Ca (NCX). Es asi como la concentracin del Ca es la principal reguladora de la contraccin y relajacin en miocitos cardiacos. Por tanto si el manejo del Ca es anormal contribuye a una disfuncin contrctil observada en patologas como la hipertrofia cardiaca severa y en la insuficiencia cardiaca.Las principales protenas del RS que actuan en la contraccin y relajacin son el RyR, la calsecuestrina (CSQ) y otras como la juntina y la triadina, que acutan en la unin de CSQ a la membrana del RS, adems protenas como la calstabina 2 unida al RYR contribuyen a la regulacin. Otro componente de importancia es la SERCA junto con su protena reguladora fosfolamban (PLB), encontrado en la zona LRS. El RyR controla la salida del Ca, se conocen 3 formas de este receptor codificado por tres genes (RyR12, RyR2 y RyR3), la forma RyR1 se encuentra en l musculo esqueltico de contraccin rpida, la forma RyR2 en el musculo cardiaco y cerebro, y la forma RyR3 en el musculo liso y cerebro. Las subunidades del canal protuyen al Citosol formando una regin amino-terminal cercana al DHPR. Esta regin contiene sitios de unin para calmodulina, calstabina 2, PKA, fosfatasas 1 y 2 (PP1/PP2) y sorcina. En la superficie luminal del receptor se unen la calsecuestrina, triadina y juntina.Durante el ejercicio el RyR es activado por la activacin de los receptores B-adrenergicos acoplados a protenas G, estos activan la adenilato ciclasa y la produccin del segundo mensajero AMPc, que activa la PKA, la cual fosforila al RyR, en su dominio leucina/isoleucina, el cual provoca que la calstabina 2 se disocie del complejo del canal y provoca una mayor apertura del canal RyR con un aumento de la sensibilidad de activacin por Ca. Con este proceso funciona tambin la activacin simpatica y cardiaca y permiten que se adapte el gasto cardiaco de manera rpida durante el ejerci o estrs. Las PP1/PP2 desfosforilan el RyR, haciendo que la calstabina 2 se una nuevamente al RyR y vuelva a la normalidad el canal.Otra protena que funciona en la contraccin y es la mas abundante en el RS es la calsecuestrina (CSQ), la cual almacena el calcio. Se encuentra en la zona de unin. Existen dos formas de acuerdo al gen que la codifique (Casq1 y Casq2), la forma CSQ1 se encuentra en el musculo esqueltico de contraccin rpida al 100% y en un 75% en el m. esqueltico de contraccin lenta, la forma CSQ2 se encuentra en el m. esqueltico de contraccin lenta en un 25% y en un 100% en el m. cardiaco. Se encuentra en la cisterna del RS y se encuentra unida a la juntina y triadina. Su funcin principal es la de amortiguar las concentraciones de Ca. La CSQ se asocia al RyR por sus uniones con la triadina y la juntina, estas 4 proteinas trabajan en conjunto formando un complejo para la liberacin del Ca. Otro componente del RS que interviene en la relajacin muscular son las TPasas de Ca (SERCAs), las cuales son enzimas dependientes del ATP que transportan activamente Ca hacia el interior del RS. Consta de tres formas SERCA1, SERCA2 y SERCA3. El SERCA1 se encuentra en el m. esqueltico de contraccin rpida y por un pre-ARNm produce dos formas, la SERCA1a o adulta y la SERCA1b o neonatal. El SERCA2 codifica tres formas, SERCA2a, SERCA2b y SERCA2c. La SERCA2a se expresa en el m. cardiaco y menos en el m. esqueltico de contraccin lenta. SERCA2b se expresa en la mayora de los tipos celulares, principalmente en m. liso y cel. No musculares. Y SERCA2c se expresa en la diferenciacin monocitica. SERCA3 codifica seis formas que se expresan en cel. Epiteliales y de origen hematopoytico. SERCA2a es la principal en el LRS y bombea el Ca del citoplasma al interior del RS durante la relajacin. En el cardiomiocito es regulada por fosfolamban (PLB), cuando este se encuentra desfosforilado inhibe la actividad de SERCA2 y en su fosforilacin ocurre lo contrario, una activacin de SERCA. Su fosoforilacion ocurre por activacin tambin de receptores B-adrenergicos.Ademas del mecanismo de contraccin y relajacin por accin de Ca y la troponina C, existen otras dos maneras que pueden inducir la liberacin de Ca del RS: el primero por canales de tipo T de Ca y el segundo por medio de NCX, en el que entra Ca por un aumento en la concentracin Na o por una despolarizacin, pero estos son menos efectivos.