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Validación de Procesos

Introducción y backgroundHace unos años planteábamos la reflexiónsobre que el fin de la validación de proce-sos, tal y como la habíamos estado reali-zando hasta ese momento, había llegado.Los principios generales que la industria far-macéutica ha estado aplicando para la vali-dación de procesos (Process Validation) tie-nen ya más de 20 años, y estamos en elpunto, en el que la validación tradicional haperdido importancia gradualmente, amedida que los laboratorios avanzan en lamejor comprensión de sus procesos.Con el tiempo, la validación de procesos seha ido convirtiendo en una actividad quegenera una cantidad enorme de documen-tación, en lugar de focalizarse en su objetivoprincipal, que no es otro que el garantizar lacalidad de los productos. Se realizan enor-mes esfuerzos orientados a obtener la docu-mentación necesaria y de todas maneras,siguen existiendo procesos que no “funcio-nan correctamente”.En procesos en los que no se comprende afondo, tanto su comportamiento como susinterrelaciones, las actividades de validaciónpierden mucho de su sentido inicial. El obje-tivo teórico de fabricar la calidad se hace

muy difícil de alcanzar, y por lo tanto, laestrategia de calidad final termina siendouna estrategia ineficiente: descartar los lotesque hayan salido mal.La comprensión de los procesos (ProcessUnderstanding) ha pasado a ser la nuevaclave de la estrategia actual. Las compañíasestán cambiando su táctica (hacer una fasede desarrollo lo más corta posible parapoder poner en el mercado los productoscuanto antes) y comienzan a invertir mástiempo en desarrollar y mejorar sus proce-sos.Los objetivos abarcan el espectro completode posibilidades, desde reducir desviacio-nes, reprocesos o destrucciones, hasta bus-car la liberación a tiempo real. Las herra-mientas que utilizan, sin embargo, sonbastante más acotadas: ICH Q8, aplicacio-nes de Tecnología Analítica de Procesos(PAT) y Diseño de Experimentos (Design ofExperiments – DoE).En los años venideros, veremos cada vezmás a la industria y las autoridades, concen-trarse en las bases científicas de los proce-sos, más que en la cantidad de documenta-ción generada para demostrar que estánbajo control.

Process validation: general principlesand practicesLa validación de procesos está ligada direc-tamente al ciclo de vida del producto, por loque debe incluir, tanto el desarrollo de loque será la producción en rutina, como laproducción en rutina en sí misma.También se debe promover la implementa-ción de los principios modernos de fabrica-ción de medicamentos, mejora de procesos,innovación y ciencia farmacéutica, conjunta-mente con los conceptos referidos al ciclode vida de un producto, desarrollados en lasguías ICH Q8, Q9 y Q10.La validación de procesos, bajo la óptica deFDA, incluye los medicamentos de usohumano, veterinarios, biotecnológicos, pro-ductos combinados (medicamentos y pro-ductos sanitarios) y principios activos farma-céuticos.La anterior guía de validación de procesosera de 1987 y había perdido toda actualidad,aunque sus principios básicos se han conser-vado en la nueva estrategia. También se hantenido en cuenta los criterios de la TGF (Glo-bal Harmonization Task Force), relevantes enproductos sanitarios y que son muy útilespara la fabricación de medicamentos.

Nueva estrategia FDA paralaValidación de Procesos

Fernando Tazón ÁlvarezGerente de ASINFARMA, Asesoría

Industrial Farmacéutica,especializada en Sistemas de

Calidad, Validación y Formaciónpara Industria Farmacéutica,

Química y Cosmética

Desde hace tiempo que la industria farmacéutica internacional estabaesperando una guía moderna y sólida para poner en marcha las nuevasestrategias y conceptos en GMP, orientada a la Validación de Procesos.La nueva Guidance para la industria que FDA ha editado en Noviembre2008, viene a llenar ese vacío, describiendo el pensamiento actual de FDAen este tema.

En este artículo, Fernando Tazón Álvarez desarrolla los conceptos yfundamentos de la nueva estrategia de FDA, junto con sus repercusionespara la industria y la forma práctica de ponerlos en marcha

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El nuevo enfoque para la validación de pro-cesos se basa en la experiencia ganada porla industria y la administración durante estosúltimos 20 años, y desarrolla los nuevos con-ceptos relacionados con la iniciativa de GMPpara el Siglo XXI (enfoque basado en elriesgo, prevención de riesgos y herramien-tas de gestión de calidad).

Novedades en la definición devalidación de procesosLa validación de procesos se define ahoracomo “la recolección y evaluación dedatos, desde el estadio de diseño del pro-ceso hasta la producción, que consolidaevidencia científica de que el proceso escapaz de proporcionar consistentemente,productos de calidad”.Etapas de la validación de procesosLa validación de procesos se divide ahora entres etapas:1. Etapa 1: Diseño del Proceso: El proceso

comercial se basa en la experienciaganada a partir del desarrollo y el scale-up.

2. Etapa 2: Cualificación del Proceso:Durante esta etapa se confirma la repro-ducibilidad de la escala comercial sobrelas bases del diseño del proceso.

3. Etapa 3: Verificación Continua del Pro-ceso: Esta etapa pretende demostrar queel proceso se mantiene en estado de con-trol durante la producción de rutina.

Estas tres etapas no deben estar necesaria-mente separadas sino que, dependiendodel proceso, pueden solaparse. Lo impor-tante es que seamos capaces de demostrar,con un alto grado de garantía, que el pro-ducto puede fabricarse de acuerdo con susatributos de calidad, antes de que el lotesea puesto en el mercado.Estos conceptos parten de la base de que

los procesos no son invariables, sino todo locontrario y, como en la producción diaria seproducen variaciones de diversos tipos, lavalidación de procesos debe conocer, com-prender y valorar esas variaciones y contro-lar las que puedan afectar al proceso o alproducto de manera significativa.Para poder demostrar esto es necesario uti-lizar datos de laboratorio, del escalado y dela etapa industrial. Estos datos deben cubrirtodas condiciones de riesgo de variación enel proceso, por lo que debemos demostrarlos siguientes aspectos clave:1. Conocer y comprender las fuentes de

variación del proceso2. Detectar esas variaciones y valorar su

extensión y significado3. Comprender su impacto sobre el proceso

y el producto4. Controlar esas variaciones, dependiendo

del riesgo que representenActividades de cualificación carentes de unasólida comprensión del proceso, no dancomo resultado, como podrían pretender,un producto cualitativamente seguro.Como requisito final podemos concluir queel proceso validado debe mantenersedurante las operaciones de rutina, lo queincluye materiales, equipos, condicionesambientales, personal y cambios en los pro-cedimientos de fabricación y control.

Validación de procesos - Etapa 1:Diseño Del ProcesoEl Diseño del Proceso es la primera etapa dela Validación de Procesos según la nuevaestrategia de FDA definida en la nueva Gui-deline sobre Validación de Procesos.Esta etapa de Diseño del Proceso se divideen dos partes:1. Construir y recopilar conocimiento y com-

prensión del proceso

2. Establecer la estrategia para el Controldel Proceso

Construir y recopilar conocimiento y com-prensión del procesoEn esta etapa debe definirse el proceso defabricación que se pretende validar y queluego será reflejado en la documentación defabricación y de control.Teniendo en cuenta las recomendaciones deICH Q10, no se espera que las etapas tem-pranas de desarrollo sean realizadas bajocondiciones GMP, sin embargo, aquí tam-bién debemos basarnos en métodos y prin-cipios científicos que incluyan buenas prác-ticas de documentación.Tampoco se espera, desde un punto devista regulatorio, que deba desarrollarse yensayarse el proceso hasta sus límites defallo, pero sí debe conocerse la combinaciónde condiciones que puedan presentar unriesgo alto para el proceso.Para alcanzar este nivel de comprensión delproceso es recomendable, entre otras cosas,la implementación y uso de técnicas dediseño de experimentos (DOE – Design ofExperiments) junto con herramientas de aná-lisis de riesgos. De todas formas, los méto-dos clásicos de ensayos de laboratorio tam-bién son aceptables.Lo que se considera esencial es: obteneruna documentación adecuada de todo elconocimiento y la comprensión del procesoque hemos ganado en esta epata. Eseconocimiento y comprensión, debe estarbasado en razones y fundamentos lógicos ycientíficos, y sobre todo, en la visión delciclo completo de vida del medicamento.Establecer la estrategia para el Control delProcesoEl conocimiento y la comprensión del pro-ceso obtenidos en la etapa de desarrollo, seconsideran las bases para su adecuado con-

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Validación de Procesos

trol posterior.Además de las técnicas de control en pro-ceso (IPC – In Process Control), tambiénpueden utilizarse tecnologías analíticas deproceso (PAT – Process Analytical Technolo-gies) siguiendo las recomendaciones de ICHQ8 Pharmaceutical Development y de laGuidance for Industry: PAT - A Frameworkfor Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing, and Quality Assurance.

Validación de procesos - Etapa 2:Cualificación Del ProcesoEl objetivo de esta etapa es demostrar queel proceso, tal como se ha diseñado, es ade-cuado para fabricar lotes comerciales repro-ducibles.Esta etapa de Cualificación del Procesotiene dos elementos:1. Las Actividades de cualificación relaciona-

das con locales y equipos2. La PQ - Performance QualificationEstrictamente hablando, esta Etapa 2 abarcalas actividades que hoy incluimos en la vali-dación del proceso: Sobre las bases deequipos cualificados, se demuestra que elproceso es capaz de generar un productoque cumple con sus especificaciones.El texto trata de las actividades de cualifica-ción, que son los prerrequisitos de la PQ. Sinmencionar los términos DQ, IQ y OQ, sedescriben estas actividades como constitu-yentes de la cualificación, junto con su nece-saria documentación. La descripción de lasactividades de cualificación puede hacersecomo planes individuales o como parte deun plan de proyecto global.La posibilidad de integrar la prevención deriesgos para determinar las prioridades y elalcance de las funciones y documentación,solamente se menciona como una “opciónposible”.

El contenido del plan debe ser:1. Descripción de los ensayos2. Criterios de aceptación3. Planificación4. Responsabilidades5. Información de la documentación y libe-

ración de los resultados de cualificación6. Información sobre el procedimiento de

control de cambiosLos resultados deben resumirse en uninforme que haga referencia a los criteriosde aceptación. Tanto el plan de validacióncomo el informe deben ser revisado y apro-bados por la Unidad de Calidad.

Validación de procesos – el protocolo dePQ (Performance Qualification)La PQ es el segundo elemento en la valida-ción de procesos, y combina locales y equi-pos cualificados, junto con personal bien for-mado, con el proceso de fabricacióncomercial.Una PQ exitosa debe confirmar el diseñodel proceso y demostrar que el proceso defabricación comercial se comporta como seespera de él. La PQ es un hito importantedentro del ciclo de vida del producto y unprerrequisito para la comercialización.Debe utilizarse un sentido científico comoestrategia para diseñar la PQ. La FDA reco-mienda expresamente emplear medidasobjetivas (como por ejemplo medicionesestadísticas) cada vez que sea posible y sig-nificativo, para ganar confianza y seguridaden el proceso.El alcance de la PQ en cuanto a muestreos yensayos adicionales, es más extenso que enla producción normal.Un buen protocolo de PQ debe tener encuenta los siguientes puntos:1. Las condiciones de fabricación, inclu-

yendo los parámetros que deben estable-

cerse, los límites y las materias primas uti-lizadas

2. Los datos que se recolectarán y comoserán evaluados

3. Ensayos a realizar (Controles en proceso,liberación, caracterización) y el criterio deaceptación para cada paso significativodel proceso

4. Plan de muestreo detallado, con basesestadísticas, correspondiente a un análisisde riesgos

5. Métodos estadísticos que se utilizaránpara el análisis de los datos obtenidos ygestión de las desviaciones

6. Aspectos que puedan ser relevantes de lacualificación de locales y equipos, certifi-cados de formación y verificación de losmateriales utilizados

7. Validación de los métodos analíticos utili-zados en proceso y para producto final

8. Revisión y aprobación de la Unidad deCalidad

Un requisito importante es que no se debenrealizar nunca las actividades de cualifica-ción, antes de que los protocolos hayan sidorevisados y aprobados.Un punto muy importante es que los lotesde PQ deben ser realizados por personal deproducción en condiciones normales de tra-bajo, lo que cierra definitivamente la discu-sión sobre el uso del “peor caso” en laestrategia de validación.

Validación de procesos - Etapa 3:Verificación Continua Del ProcesoEl objetivo de esta etapa es mantener elestado de validación durante la producciónde rutina. Para ello se necesita poner enmarcha un sistema continuo de detecciónde variaciones no planificadas en los proce-sos, que permita evaluar y controlar los posi-bles cambios para evitar que el proceso

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quede fuera de control.Los datos deben tratarse estadísticamente y deben ser anali-zados por una persona con experiencia y formación en técni-cas estadísticas, que desarrolle los planes de muestreo y eva-lúe los resultados relacionados con la estabilidad y capacidaddel proceso.Estas evaluaciones deben ser revisadas por la Unidad de Cali-dad para detectar lo antes posible los cambios en los proce-sos y poner en marcha las mejoras necesarias.En el caso de cambios inesperados, que pueden ocurrir inclusoen procesos bien desarrollados y estables, se deben usarmétodos estadísticos para identificarlos y caracterizarlos, einvestigas sus causas raíces, incluyendo las posibles variacio-nes dentro del lote o entre lotes diferentes.Una novedad interesante es que se plantea utilizar al inicio dela producción de rutina, las mismas estrategias de muestreo ymonitorización que en la etapa de PQ, hasta haber recolectadosuficiente cantidad de información que permita, con una segu-ridad estadística, ajustar su alcance.Datos de reclamaciones, OOS, desviaciones, etc., tambiénpueden utilizarse para evaluar la variabilidad del proceso. Tam-bién se enfatiza que los operarios de la línea de producción ylos técnicos de Quality Assurance proporcionen feedbacksobre el comportamiento del proceso.También es importante llevar un control de los errores de ope-rarios, para poder decidir si son necesarias nuevas medidas deformación y entrenamiento.Todos estos datos, recogidos a lo largo del tiempo, deben serevaluados en reuniones periódicas conjuntas entre Produccióny Quality Assurance, donde se analicen posibles tendencias yvariaciones descontroladas, y se decidan medidas apropiadaspara corregirlas y monitorizarlas, dentro del ámbito de lamejora de procesos.

Reflexiones sobre esta nueva estrategiaRealmente no es ninguna sorpresa que la nueva guía de FDAsobre Validación de Procesos no mencione un número fijo delotes a realizar para probar su validez.La nueva guía se basa en un modelo de ciclo de vida para lavalidación de procesos desarrollado en 3 etapas; Etapa 1:Diseño del Proceso, Etapa 2: Cualificación del Proceso y Etapa3: Verificación continua del Proceso.El nuevo paradigma es la comprensión del proceso. Las nue-vas definiciones de Validación de Procesos y PQ (PerformanceQualification) demuestran la fuerte conexión de la actual estra-tegia con el concepto de conocimiento científico de procesosy productos. También se enfatiza mucho sobre el uso de herra-mientas y métodos estadísticos y se mencionan métodoscomo 6 sigma, DoE, Cpk y control estadístico de procesos.Lo que realmente sorprende es que no se mencionen las eta-pas de cualificación DQ, IQ y OQ, aunque las actividades quenormalmente las componen se nombran expresamente comolas bases de la PQ.La PQ pasa a ser el elemento clave del ciclo de vida de la Vali-dación de Procesos y se espera que se realice en condicionesnormales, con lo que quedan excluidos los estudios a escalaindustrial de peor caso.En el marco de la verificación continua de procesos, ademásdel tópico del análisis de tendencias, se hace mucho énfasis en

el mantenimiento. Y otro punto interesantees que no se vuelven a nombrar ni la revali-dación ni la validación retrospectiva.Ahora hay que ver cómo reacciona la indus-tria a esta nueva guía. La eliminación delnúmero mágico 3, obligará a desarrollarnuevos razonamientos para demostrar quela validación ha sido exitosa.La nueva definición de PQ puede causarmás de una molestia, ya que hasta ahora sela veía más como una parte de la cualifica-ción de equipos. Y también habrá que vercomo los análisis estadísticos se vanhaciendo un sitio dentro de la validación deprocesos.

El nuevo ciclo de vida de la validación.Luego de la publicación de la nueva Gui-dance de FDA sobre validación de proce-sos, los laboratorios farmacéuticos deberánvariar su estrategia de validación. Los treslotes de validación clásicos ya no serán ade-cuados ni suficientes.FDA plantea un nuevo concepto de valida-ción. Ya no se indica ningún número de lotesde validación ni se habla de revalidación. Ensu lugar, el texto habla de verificación conti-nua del proceso. El concepto de compren-sión del proceso, teniendo en cuenta consi-deraciones estadísticas, pasa a ser el centrode atención. También, en lugar de DQ, IQ yOQ, el documento se refiere a verificación.Mientras tanto, la legislación europea, aúnincluye el modelo de validación de 3 lotes,la revalidación y las etapas de cualificación(DQ, IQ, OQ y PQ).Ser capaz de reconciliar estas contradiccio-nes en una nueva estrategia de validaciónserá uno de los retos más importantes paralas compañías farmacéuticas que operan enel mercado internacional.Las preguntas de toda la industria en estepunto están relacionadas con los cambiosconcretos que deberemos hacer en la estra-tegia de validación actual.1. ¿Cuántos lotes de validación?: 5, 10, n..?

2. ¿Cómo gestionar el conflicto entre lasdiferentes exigencias de FDA y UE?

3. ¿Cómo demostrar comprensión del pro-ceso?: Utilizando valores de Cpk..?

4. ¿Cómo demostrar la seguridad del pro-ceso? Utilizando controles estadísticos deproceso..?

5. ¿Cómo incrementar la seguridad del pro-ceso? Utilizando Six Sigma..?

En los próximos meses podemos esperarnovedades en este importante asunto parala industria farmacéutica.

Reacciones a la nueva guía de FDAsobre validación de procesosLas reacciones de la industria ante estanueva situación, son variadas, aunque engeneral, todas coinciden en el beneficio alargo plazo que esto representa.Life Cycle Approach:En cuanto a la forma de implementación dela estrategia de ciclo de vida (Life CycleApproach), será necesario un uso amplio delas herramientas estadísticas, una fuerte inte-gración de las actividades de desarrollo conlas de producción, mayor énfasis en el usode la valoración de riesgos y más activida-des de calidad mediante el diseño (Quality-by-Design - QbD).En este sentido, los laboratorios farmacéuti-cos se decantan por enfatizar en el desarro-llo para el futuro, aunque continúa la sensa-ción de que aún quedan muchas preguntaspor resolver y de que la guía requiere mayorclarificación y detalle.Cambios en el concepto de validaciónMuchos laboratorios farmacéuticos aún con-sideran que no deben cambiar su conceptode validación, aunque muchos otros yaestán pensando en cómo hacerlo, conside-rando posibilidades como realizar diferenteslotes de validación, dependiendo de la com-plejidad y conocimiento del proceso y pro-ducto, o poner en marcha una monitoriza-ción en continuo de parámetros ytendencias.Estrategias diferentes entre EMEA y FDAAlgunos laboratorios farmacéuticos piensanrealizar 3 lotes de validación “comomínimo” o como “punto de inicio”. Una opi-nión muy extendida es que quien tendrá laúltima palabra será el rendimiento del pro-ceso y deberá basarse mucho en el análisisde tendencias justificado con un buen razo-namiento científico. De todas formas, hayquienes piensan mantener la actual estrate-gia hasta que las cosas no estén más clarasy se tenga una descripción concreta de loque la FDA espera.

Verificación continua del procesoLas posiciones más extendidas están rela-cionadas con el PQR/APR y con el trata-miento estadístico, aunque también estánlos que piensan en la mejora continua. Engeneral se considera a este, un conceptomuy importante que puede ser fácilmenteimplementado a través del control de pro-ceso, lo que además redundaría en un aho-rro de costes.En general, están los que ya lo estánhaciendo de alguna manera, mediante con-troles frecuentes y los que aún no se venpreparados para ponerlo en marcha.Herramientas de medición de procesosMuchas compañías están utilizando actual-mente alguna de las herramientas de medi-ción de procesos como los índices de capa-cidad de procesos (Cpk) o los controlesestadísticos de procesos (Statistical processcontrol - SPC).Eliminación de las Etapas DQ, IQ y OQA pesar de que muchos laboratorios farma-céuticos querrían mantener esta estrategia,están pensando en que deberán adaptarsea los nuevos conceptos aunque aún noestén claros. Una corriente de opinión man-tiene la postura de que si no se menciona laDQ, IQ ni OQ, los recursos deberánmoverse hacia la mejora de procesos. Tam-bién tienen en mente utilizar las estrategiasSD &V (Specification, Design & Verification).

Conclusiones…, por el momentoLa mayoría de los laboratorios farmacéuticosestá pensando en las posibilidades poten-ciales de implementación de los nuevosconceptos de validación de procesos deFDA. Sobre todo se piensa en los controlesestadísticos de procesos, aunque elPQR/APR y la valoración de riesgos tambiénpueden llegar a tener un papel importante.Aún hay puntos de incertidumbre, particu-larmente relacionadas con la cantidad delotes de validación dentro y fuera de USA.La mayoría probablemente continuará conlas etapas de DQ, IQ y OQ de la manerahabitual. En este punto, las diferencias entreel Anexo 15 de las GMP EU, el documentoPIC/S PI 006 y la guía de FDA son claras.Lo que sí está claro para todo el mundo, esque la industria farmacéutica ha iniciadohace unos años, un camino de moderniza-ción de criterios, conceptos y estándaresque la llevará a situarse a la delantera de lastecnologías, alcanzando un aumento de ren-dimientos y productividades unido a los másestrictos estándares de calidad y de protec-ción del paciente.�

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Validación de Procesos

LAVALIDACIÓN DE

PROCESOS CONSOLIDA

EVIDENCIA CIENTÍFICA

DE QUE EL PROCESO ES

CAPAZ DE PROPORCIONAR

CONSISTENTEMENTE

PRODUCTOS DE CALIDAD