ARTRITIS REUMATOIDE

Cristina Capilla

DefiniciónLa Artritis Reumatoide (AR) es una poliartritis crónica

simétrica y erosiva que debe sospecharse en pacientes mayores de 16 años que presenten inflamación articular o derrame articular durante más de 6 semanas, de 3 ó más articulaciones, preferentemente de pies y manos.

• Origina dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de la movilidad del cuerpo.

Incluso con tratamiento correcto puede presentar manifestaciones extraarticulares ("sistémicas") que consisten principalmente en:

• amiloidosis• anemia• complicaciones cardiológicas (pericarditis, miocarditis)• osteoporosis• complicaciones neumológicas (afectación pleural, nódulos reumatoides, fibrosis intersticial, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa)• síndrome de Felty (esplenomegalia, leucopenia < 3500/mm3 y neutropenia <2000/mm3)• síndrome de Sjögren secundario •vasculitis (hemorragias en astilla periungueales, púrpura palpable, poliarteritis nodosa)

Lesión periungueal

• Afecta más a las mujeres que a los hombres, y suele comenzar entre los 20 y 40 años.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (COLEGIO AMERICANO DE REUMATOLOGÍA (acr)

1987

Rigidez matutina

Tumefacción o derrame articular de 3 ó más: IFP, MCF, MTF, muñeca, codo, rodilla y tobillo.

Nódulos subcutáneos en zonas de prominencia ósea, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, comprobado por un médico

Presencia de factor reumatoide (FR) en suero.

Evidencia radiográfica en las manos o en las muñecas de erosiones articulares u osteopenia en, o alrededor de, las articulaciones afectadas.

CLASIFICACIÓN

• 1.Artritis Reumatoide de inicio (ARI)

• 2.Artritis Reumatoide Grave/Leve

• 3.Artritis Reumatoide "quemada" o en estadio final

• 4.Artritis Reumatoide Pseudopolimiálgica: – aparece en pacientes mayores de 60 años – comienzo brusco de los síntomas (hombros, caderas, rodillas y carpos)– importante rigidez matinal– FR negativo – aumento marcado de los reactantes de fase aguda. – en general el pronóstico es bueno, pudiendo remitir espontáneamente

en 6-24 meses.

• 5. Artritis reumatoide juvenil

EVALUACIÓN

1. Historia clínica

2. Exploración física.

• sistemática habitual (tensión arterial, peso y talla)

• articular:

- número de articulaciones dolorosas e inflamadas

- dolor global valorado por la escala visual- analógica (EVA )

- afectación global de la enfermedad según el médico y el paciente también evaluados con la EVA.

- test de capacidad funcional (HAQ) y otro de calidad de vida

(SF36).

Estudios complementarios

• Laboratorio:

– VSG y la PCR

– pruebas inmunológicas: FR, los anticuerpos anti-peptidos citrulinados y los Ac anti nucleares (ANA).

• serología de Hepatitis , HLA DR1 y DR4.

Estas determinaciones son útiles en el seguimiento de la enfermedad, la detección precoz de complicaciones y los efectos secundarios del tratamiento.

Nuestro medio

• Prueba de la tuberculina (Mantoux)

– Negativo:se repetirá en dos semanas (Booster)

– En caso de tuberculosis latente (Mantoux positivo) : tratamiento con isoniacida durante 9 meses (tratamientos biológicos) ó 6 meses (otros FAME o corticoides).

Otros

• El estudio radiológico

• Análisis del liquido articular

• Estudio de cristales al microscopio cultivo en el caso de una monoartritis

Evaluación de la actividad de la

enfermedad• DAS (Disease Activity Score) el más utilizado:

– el número de articulaciones dolorosas sobre 44 (Índice de Ritchie)

– número de articulaciones tumefactas

– velocidad de sedimentación globular

– evaluación de la actividad global de la enfermedad por el paciente, en una escala analógica visual (EVA). El cálculo del DAS se realiza según la fórmula siguiente:

DAS= 0,54(v IR) + 0,065 (NAT 44) + 0,33 (ln VSG) + 0,0072 (EVA) DAS 28=0,56(vNAD28) + 0,28 (vNAT28) + 0,70 (ln VSG) + 0,014 (EVA) IR= Índice de Ritchie NAT= Número de articulaciones tumefactas

MARCADORES DE MAL PRONÓSTICO

1- Factores sociodemográficos

Sexo femenino ligado a otros factores pronósticos.

Edad de inicio de la enfermedad. Bajo nivel de estudios Marcadores genéticos (EC)

2- Factores dependientes de la enfermedad

– FR positivo se asocia a desarrollo de erosiones.

Número elevado de articulaciones tumefactas e inflamación acumulativa

Elevación de reactantes de fase aguda: PCR >2 veces lo normal, desarrollo de erosiones

VSG > 60 de forma continua se asocia a incapacidad a los 18 años.

HAQ elevado en la visita inicial (1 sobre 3) se asocia a incapacidad a 4 años.

Cada unidad de HAQ>0, la Odds Ratio (OR) aumenta entre 1,60 y 2,94.

En pacientes con un HAQ basal 2,5, RR=2.15

Afectación precoz de grandes articulaciones (=2)

se asocia a la presencia de erosiones a 1 año

Rapidez de aparición de erosiones se asocia a

peor pronóstico

Manifestaciones extrarticulares (nódulos,

vasculitis...) se asocia a aumento de mortalidad

3- Factores dependientes del tratamiento

Mayor tiempo de tratamiento con fármacos inductores de remisión y el inicio de éstos

precozmente se asocia a un mejor pronóstico

funcional.

TRATAMIENTO

Objetivo

a) Disminución de la actividad inflamatoria

b) Evitar progresión de lesión articular y sus

consecuencias

c) A los recién diagnosticados instaurar

fármacos moduladores de la evolución de

la enfermedad (FAME) lo antes posible

• Síntomas: Analgésicos, AINES y glucocorticoides

• FAME: – METOTREXATO– SULFASALAZINA– LEFLUNOMIDA

1- FÁRMACOS MODULADORES DE LA

EVOLUCIÓN(FAME)

1.1- METOTREXATO

Viales de 20 mg/ml de 20, 40 y 100 ml

Jeringas precargadas

de 1ª elección una vez que se establece el diagnóstico de AR.

Mecanismo : antagonista del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. En la AR, su mecanismo de acción permanece desconocido, pero se cree que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras.

Los efectos secundarios más relevantes son:

la toxicidad hematológica, hepática y pulmonar ("neumonitis").

Otros son: infecciones, toxicidad gastrointestinal, mucocutánea y neurológica (ácido fólico puede atenuar la toxicidad hematológica y probablemente la hepática).

Interacciones:trimetoprim-sulfametoxazol(cotrimoxazol)

Dosificación

1 dosis / semana

- oral en dosis única el mismo día de la semana (o como mucho en dos dosis en el mismo día)

- IM (en este caso, las ampollas una vez abiertas sólo duran 2 semanas; el resto se desecha. Hay disponibles jeringas precargadas de 10, 15, 20 y 25 mg: Metoject®)

En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes

Persiste actividad

Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes

No obtenido el objetivo

Cambio de tratamiento

hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses.

Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<100.000), pancitopenia,

Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida

se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa

MONITORIZACIÓN

Contraindicaciones Alcohol (hepatotoxicidad)

Embarazo (teratógeno y abortivo). Contracepción hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento con MTX en la mujer y, al menos, 3, en el hombre.

Intervención quirúrgica suspender una semana antes y otra después para disminuir riesgo de infecciones.

Contraindicaciones absolutas: embarazo, alcoholismo, hepatitis B o C y cirrosis.

Contraindicaciones relativas: insuficiencia renal, enfermedad

pulmonar crónica e infección activa.

1.2. Sulfasalazina

Sulfasalazina (Salazopyrina 500 mg) 3 gr. al día durante 3 meses.

Eficacia similar al Metotrexato.

No indicada para el tratamiento de la AR.

1.3- Leflunomida (Arava®)

Comprimidos10,20 y 100 mg

Indicaciones en pacientes con AR que no responden o que presentan toxicidad a MTX. Puede utilizarse como primera elección.

Efectos secundarios: gastrointestinales, infecciones respiratorias, erupciones cutáneas y elevación de las transaminasas. Menos frecuentes son hipertensión, pérdida de peso y alopecia. No se conocen Interacciones

Mecanismo: Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina.

Es eficaz sólo o en combinación

Dosificación: de 100 mg / día durante 3 días y luego 20 mg / día de forma indefinida (la dosis inicial de "carga" no es imprescindible aunque puede adelantar la respuesta terapéutica).

Se debe evitar el embarazo y realizar análisis de sangre periódicamente.

Se recomienda realizar una bioquímica con función hepática y hemograma cada mes los 6 primeros meses y luego cada 2 meses. Si las transaminasas se elevan 2 veces por encima de su valor normal se recomienda reducir la dosis de leflunomida a 10 mg/día, pero si persisten elevadas consultar con Reumatología.

Contraindicaciones

embarazo y lactancia infecciones graves hepatopatía crónica insuficiencia renal moderada o

severa.

1.4- Asociaciones

• Si estos fármacos resultan efectivos debe continuarse el tratamiento durante años, aunque ajustando las dosis.

• Si con estos fármacos en monoterapia no se consigue el objetivo terapéutico el siguiente paso es utilizar una combinación de ellos.

A) MTX/HCQ B) MTX/Leflunomida

C) MTX/HCQ/SSZ

1.5- OTROS

Cloroquina e Hidroxicloroquina

Indicación: AR y Lupus Eritematoso Sistémico y Discoide.

Mecanismo de acción: Se acumulan en los lisosomas y aparato de Golgi celulares, pudiendo inhibir la acción de ciertas enzimas, implicadas en la quimiotaxis y fagocitosis.

En España está disponible:Dolquine® 200 mg: hidroxicloroquina sulfato

(dosis:2c/día)

Resochin®250 mg : cloroquina difosfato (dosis de 1c/día)

Absorción rápida por TGI

RiñónHígadoBazoPulmón

Ojos

Piel

Orina

Leche materna

Retinopatías(se tiende a hidroxicloro-quina)

(acumulación)

Fenilbutazona, fcos. hepatotóxicos, AMG, digoxina y fcos. que provoquen lesión ocular

Monitorización

• Constituyen uno de los fármacos más empleados en tratamientos combinados.

• Su acción terapéutica se manifiesta al cabo de 3 a 6 meses.

• Triple terapia: MTX/HCQ/Salazopirina (ha demostrado su superioridad a monoterapia o a HCQ/salazopirina)

Oro intramuscular

Desde 1929

Hasta los años noventa un pilar fundamental

en la terapéutica de esta enfermedad.

Actualmente: apenas se emplea como fármaco

de primera elección,

2.INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

Sandimmun® 50 y 250 mg ampollas

Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.

Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas

Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas

Máximo de 5 mg/kg/díaSu eficacia suele comenzar a las 8-12 semanas

Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable

Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino)

Monitorizar:

Efectos adversos

náuseas, vómitos, diarrea. cefalea, parestesias, temblor. hipertricosis e hiperplasia gingival.

AZATIOPRINA

Imurel ® 50 mg comprimidos y viales

Dosis: 1 mg /kg /día

1 mes

0,5 mg /kg cada messegún respuesta

•Hemograma ( primer mes de tratamiento): recuento leucocitario

•Función renal cada 2 semanas durante 3 meses y cuando hay cambio de dosis (posteriormente cada 3 meses)

Monitorizar:

•Posible hepatotoxicidad

Se pueden producir mayor incidencia de infecciones virales y reacciones de hipersensibilidad. El alopurinol aumenta su toxicidad.

Máximo de 2.5 mg/kg/día

CLORAMBUCILO

Leukeran ® 2 mg comprimidos

Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), de escaso uso en AR por su toxicidad(NO INDICADO).

Dosis: varía entre 0,1-0,3 mg /kg /día.

Efectos adversos: mielosupresión (neutropenia y trombopenia) por lo

que se recomienda realizar un hemograma

Alteraciones gastrointestinales y dérmicas

Infertilidad, amenorrea, infecciones

Sus efectos adversos pueden ser acumulativos y retardados.

CICLOFOSFAMIDA

Genoxal® 1 g viales

• Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), en general se usa para el tratamiento de la vasculitis reumatoide – ciclos IV de 0,4-1 gr/m2– oral a dosis 1,5-2 mg /kg /día.

Vasculitis reumatoide

Monitorización

• Realizar un hemograma cada 2 semanas y con los cambios de dosis, luego cada 3 meses, por el riesgo de neutropenia.

• Sedimento cada 6 meses por cistitis hemorrágica• Puede producir:

»náuseas, vómitos »alopecia reversible »amenorrea » infertilidad transitoria » trastornos linfoproliferativos

4-FACTORES BIOLÓGICOS

Se utilizarán en AR refractaria a 2 de 3 FAME más relevantes sólos o combinados. Uno de ellos ha de ser el metotrexato.

•a TNF: infliximab, etanercept y adalimumab

•aIL1: Anakinra

Depleción e inhibición de las células T

a) Prevalencia de linfocitos CD4 en las lesiones sinoviales.

b) La inducción de artritis experimental en animales mediante transferencia de células T

c) Mejoría de ciertos pacientes que recibieron intervenciones deplecionantes de células T

d) Respuestas favorables al tratamiento con ciclosporina A

e) Hay estudios: anti CD4, 5 y 7

– Induce metaloproteasas y expresión de genes proinflamatorios por los sinoviocitos

– Proliferción de sinoviocitos – Aceleran la angiogénesis– Incrementan la expresión de factores de

adhesión– Capacidad de estimular la producción de otras

citocinas como:IL-6. IL-17, GM-CSF, M-CSF, IL-1 y TNF-a

– Modelos experimentales

TNF e IL1

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

1 ANTAFONISTAS

DE TNF

Fármaco Indicaciones Posología Contraindicaciones

Uso en condiciones especiales

Etanercept (Enbrel ® 25 mg. 4 viales)

AR (iniciales o avanzadas) ARJ y AP. Espondilitis anquilosante. Psoriasis

25 mg, 2 veces/sem. s.c. (niños y adolescentes 0.4 mg/kg)

-sepsis - estado de riesgo de sepsis. No iniciar si infecciones activas.

Infliximab (Remicade®, viales de 100 mg)

AR cuando la respuesta a FAME (incl. MTX) ha sido inadecuada. En combinación con éste. Enf. Crohn

3 mg/kg x 2h en p.i.v seguido de dosis adicionales a las 2- 3 semanas y post. Cada 8 semanas.

- Sepsis, infecciones clínicamente manifiestas y abscesos.

No estudiado en niños.

Adalimumab (Humira ® 40 mg 2 viales)

En AR cuando la respuesta a MTX ha sido inadecuada.

1 jeringa de 40 mg asociado a otros FAME cada 2 semanas.

Tuberculosis activa o infecciones severas u oportunistas. Precaución si ICC o trastornos desmielinizantes del SNC.

No recomendado en menores de 18 años

Familia de IL

IL-1a, IL-1b Ocupación 5% de los receptores

IL-ra 100 a 500 veces en exceso

Líquido sinovial:

IL-1/IL-ra= 3.6/1.2

_

2-Antagonista de IL 1

Anakinra (Kineret ®) 100 mg en jeringas precargadas

•En pacientes

- refractarios al tratamiento o en los que exista contraindicación con aTNF . Combinado con MTX

- pacientes con ICC y enfermedades desmielinizantes

Tener en cuenta...• No ha sido demostrada superioridad de uno

sobre otro• Pacientes que no responden a uno pueden

hacerlo a otro• Todos son más eficaces si se asocian a MTX• Infliximab se administra por vía intravenosa,

asociado a un FAME• Etanercept y Adalimumab se administran por

vía subcutánea, solos o asociados a un FAME

• En todos los casos debe hacerse una valoración de la respuesta terapéutica a los 3-4 meses.

- DAS 28 < 3,2 - máximo 5 articulaciones tumefactas o

dolorosas

Fracaso terapéutico

aTNF en monoterapia añadir MTX

Etanerceptcambiar a otro

Adalimumab

acortar a 1 dosissemanal

Infliximab: - aumentar dosis a 5 mg/kg - acortar intervalo a 6 semanas

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Objetivo: remisión de la enfermedad.

CRITERIOS DE RESPUESTA

Cambio de actividad

Grado de actividad actual

Respuesta satisfactoria : remisión completa de la enfermedad respuesta suficiente (mejoría de DAS>1,2 o alcanzar un DAS<3,2)

Respuesta insatisfactoria :ausencia completa de mejoría.

CRITERIOS DE REMISIÓN CLÍNICA

• Sistema EULAR con el DAS reducido (más cómodo: (<1,6 se considera remisión de la enfermedad)

• Sistema ACR (da más información, a veces crucial, como la afectación de los pies).

Sistema ACR

Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploración Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis VSG normal

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad

ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL

(ARJ)

Definición

• Cuando la inflamación se produce – durante más de seis semanas – en niños menores de 16 años– causando rojez e hinchazón así como

calor( aunque muchos niños no se quejan de dolor articular)

• Hay tres tipos según:– número de articulaciones afectadas– síntomas – presencia y ausencia de ciertos Ac en sangre

Tipo de ARJ Número dearticulacionesafectadas

Síntomas Presencia de Ac ensangre

Pauciarticular(50%)

Al menos a 4articulaciones:articulacionesgrandes (rodillas). Ennilñas < 8 años

Daño ocular(uveítis e iritis).Revisado porof talmólogo.

Anticuerposantinucleares (ANA).HLA-B27

Poliarticular(30- 20 %)

Más de 5articulaciones: sobretodo de manos ypies. Simétrica

Desarrollo de unaforma más severade laenfermedad.

Factor Reumatoide (FR)

Sistémica (10-20%).Enfermedad deStill

Un pequeño %desarrolla artritis entodas lasarticulaciones ypuede tener artritissevera en la edadadulta.

Fiebre ysarpullido rosado.Tambiénafectación deórganos internoscomo hígado,bazo y nóduloslinfáticos.

Negativo a ANA y FR

Complicaciones

• Pérdida de visión o visión disminuída

• Destrucción total de las articulaciones

• Espondiloartropatía crónica ( rigidez de espalda)

Diagnóstico en niños

• 1. Exámenes de laboratorio: FR, ANA, VSG

• 2. Rayos X

• 3 Descartar otras enfermedades

DIFERENCIAS FUNDAMENTALES ENTRE LA ARJ Y LA AR DE LA EDAD

ADULTA

•Síntomas.

•La ARJ puede afectar el desarrollo del hueso, así como el crecimiento del niño.

•Cerca del 70 a 80% de los adultos con artritis reumatoide son positivos en FR, frente a <50 % en niños.

Ayuda de la familia a vivir con ARJ

• 1. Tratar al niño lo más normal posible

• 2. Ejercicio o terapia física

• 3.Trabajar en conjunto con la escuela

• 4.Explicar al niño

• 5. Participar en grupos de apoyo

Consejos prácticos

• Duerma suficiente• Planee periodos de reposo durante el día• Elabore un plan de ejercicio a realizar que sea flexible.• Proteja las articulaciones inflamadas (coderas,

rodilleras, etc)• Emplee medidas térmicas para el dolor e inflamación

(paños de agua caliente y fría).• Evite el estrés (relajación, distracciones, ejercicio…).• Lleve una dieta balanceada• Siga el tratamiento del médico y acuda a las revisiones.

ARTRITIS PSORIÁSICA

Artritis psoriásica

• Se desarrolla conjuntamente con la artritis en 1/20 individuos con psoriasis.

• Leve. • En unas pocas personas, la enfermedad es

severa, afectando por lo general los dedos de las manos y la columna vertebral. Cuando se afecta esta última, los síntomas son muy similares a los de la espondilitis anquilosante

• La causa : desconocida (¿genética?)

Anomalías en la uña

• Lesiones cutáneas de psoriasis

Inflamación y dolor articular (artritis):

los dedos de las manos y de los pies

otras articulaciones

• Dolor e hinchazón en el sitio de fijación de los tendones al hueso (tendón de Aquiles)

Tratamiento

• Medicamentos, educación del paciente, fisioterapia y terapia ocupacional.

• Síntomas: AINES

• FAMES

• Inyección de esteroides en las articulaciones que presentan dolor en particular. Usualmente, se da comienzo o se continúa con el tratamiento de la psoriasis.

• Raras veces, se practica cirugía para reparar o reemplazar las articulaciones lesionadas.

• Descanso y ejercicio (fisioterapia)

• Aplicaciones de calor y frío.

• Hidroterapia.

Expectativas

• El curso de la enfermedad es leve en la mayoría de las personas y afecta sólo unas pocas articulaciones. En aquellas personas con artritis severa, usualmente el tratamiento para aliviar el dolor tiene mucho éxito.