ASMA DE CONTROL DIFÍCIL - Alergomurcia · 2014-10-24 · ¾Tienen limitaciones en las actividades cotidianas, absentismo laboral o escolar, hospitalizaciones y riesgo de muerte

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ASMA DE CONTROL ASMA DE CONTROL DIFDIFÍÍCILCIL

RamRamóón Rodrn Rodrííguez Pachecoguez PachecoResidente de AlergologResidente de Alergologííaa

Hospital Universitario Virgen de la Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaArrixacaMurcia (EspaMurcia (Españña)a)

Noviembre 2006 www.alergomurcia.com

DrDr RodrRodrííguez Pachecoguez PachecoNoviembre 2006Noviembre 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com

¿¿QuQuéé es?es?

Pacientes con asmaPacientes con asmaTratamiento con esteroides inhalados a Tratamiento con esteroides inhalados a dosis altas y dosis altas y agonistasagonistas ββ2 2 de accide accióón n prolongada y/o esteroides oralesprolongada y/o esteroides oralesNo consiguen el control de la enfermedadNo consiguen el control de la enfermedad

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TTéérminos rminos cuasicuasi--sinsinóónimosnimos

Asma difAsma difíícilcilAsma resistente al tratamientoAsma resistente al tratamientoAsma resistente a esteroidesAsma resistente a esteroidesAsma Asma corticodependientecorticodependienteAsma graveAsma graveAsma refractariaAsma refractariaAsma pobremente controladaAsma pobremente controladaAsma irreversibleAsma irreversible


EpidemiologEpidemiologííaa

Afecta a un 5%Afecta a un 5%--10% de los asm10% de los asmááticosticosTienen limitaciones en las actividades Tienen limitaciones en las actividades cotidianas, absentismo laboral o escolar, cotidianas, absentismo laboral o escolar, hospitalizaciones y riesgo de muerte.hospitalizaciones y riesgo de muerte.Suponen mSuponen máás de la mitad de los costes s de la mitad de los costes sanitarios por asma.sanitarios por asma.

BarnesBarnes PJ et al. PJ et al. TheThe costscosts ofof asthmaasthma. . EurEur RespirRespir J 1996; 9: 636J 1996; 9: 636--4242

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Causas de un Mal Control del Causas de un Mal Control del AsmaAsma

En el estudio AIRE sEn el estudio AIRE sóólo el 35% de los pacientes lo el 35% de los pacientes tienen su asma totalmente controlada.tienen su asma totalmente controlada.

DiagnDiagnóóstico errstico erróóneoneoFactores que dificultan el controlFactores que dificultan el controlFactores que complican el tratamientoFactores que complican el tratamientoTratamiento incorrectoTratamiento incorrectoIncumplimiento terapIncumplimiento terapééutico (la mutico (la máás importante)s importante)

RabeRabe KF et al. KF et al. ClinicalClinical managementmanagement ofof asthmaasthma in 1999: in 1999: thethe AsthmaAsthma InsightsInsightsandand RealityReality in in EuropeEurope (AIRE) (AIRE) studystudy. . EurEur RespirRespir J. 2000; 16:802J. 2000; 16:802--77


DiagnDiagnóóstico Diferencial de Asmastico Diferencial de Asma

HernHernáández F. M.D. et al. Estrategia ndez F. M.D. et al. Estrategia diagndiagnóóstica en el asma de difstica en el asma de difíícil control. cil control. AlergolAlergol InmunolInmunol ClinClin 2000; 15:1352000; 15:135--144144

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Factores que dificultan el control Factores que dificultan el control del asma bronquialdel asma bronquial

Alergenos no identificados (ocupacionales)Alergenos no identificados (ocupacionales)Infecciones respiratorias de repeticiInfecciones respiratorias de repeticióónnFactores alimentarios (aditivos)Factores alimentarios (aditivos)Reflujo Reflujo gastroesofgastroesofáágicogicoProcesos de vProcesos de víías respiratorias altasas respiratorias altasMedicamentosMedicamentosFactores hormonalesFactores hormonalesEnfermedades sistEnfermedades sistéémicasmicasFactores psicolFactores psicolóógicosgicos


Factores que complican el Factores que complican el tratamiento del asma bronquialtratamiento del asma bronquial

ObesidadObesidadSSííndrome de Apnea Obstructiva del Suendrome de Apnea Obstructiva del SueññooDiabetes Diabetes mellitusmellitus (descompensaci(descompensacióón por uso de n por uso de corticoides)corticoides)HipertensiHipertensióón arterial (n arterial (ββ--bloqbloq pueden agravar el pueden agravar el asma; asma; αα2 2 adrenadrenéérgicosrgicos y xantinas pueden y xantinas pueden producir arritmias y cardiopatproducir arritmias y cardiopatíías; corticoides as; corticoides pueden aumentar la T.A.)pueden aumentar la T.A.)

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Incumplimiento terapIncumplimiento terapééuticoutico

Causa mCausa máás importante de un pobre control s importante de un pobre control de asmade asma70% de incumplimiento del tratamiento 70% de incumplimiento del tratamiento con corticoides inhalados en adolescentescon corticoides inhalados en adolescentes45% de incumplimiento en adultos45% de incumplimiento en adultosAdemAdemáás hay que tener en cuenta el s hay que tener en cuenta el tratamiento incorrecto y el mal uso de los tratamiento incorrecto y el mal uso de los inhaladoresinhaladores

CochraneCochrane GM. GM. TherapeuticTherapeutic compliancecompliance in in asthmaasthma; ; itsits magnitudemagnitude andandimplicationsimplications. . EurEur RespirRespir J 1992; 5:122J 1992; 5:122--44


Clasificaciones del asmaClasificaciones del asma

ASMAASMA

ASMA EXTRASMA EXTRÍÍNSECA ASMA INTRNSECA ASMA INTRÍÍNSECANSECA

RackemanRackeman F. A F. A workingworking classificationclassification ofof asthmaasthma. . AmAm J. J. MedMed 1947, 3:6011947, 3:601--66

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Clasificaciones del asmaClasificaciones del asma

ASMAASMA

ASMA ALASMA ALÉÉRGICA ASMA NO ALRGICA ASMA NO ALÉÉRGICARGICA

ASMA MEDIADA POR ASMA MEDIADA POR IgEIgE ASMA NO MEDIADA POR ASMA NO MEDIADA POR IgEIgE

JohanssonJohansson SGO et al. SGO et al. AllergyAllergy 2001; 56:8132001; 56:813--2424


La reacciLa reaccióón aln aléérgicargica

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La reacciLa reaccióón aln aléérgicargica


Asma: Asma: ¿¿una o varias?una o varias?

Subtipos clínicos de asma

¿Expresión variable de una sola enfermedad?

¿Enfermedades distintas con

sintomatología similar?

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DefiniciDefinicióón de un fenotipo asmn de un fenotipo asmááticotico

El asma es una enfermedad El asma es una enfermedad fenotfenotíípicamentepicamente heterogheterogééneaneaResulta de interacciones complejas entre Resulta de interacciones complejas entre factores ambientales y genfactores ambientales y genééticosticosLa coexistencia de diversos fenotipos a lo La coexistencia de diversos fenotipos a lo largo del tiempo y su superposicilargo del tiempo y su superposicióón hacen n hacen su definicisu definicióón compleja y poco concretan compleja y poco concretaEl diagnEl diagnóóstico sigue siendo en buena stico sigue siendo en buena medida clmedida clííniconico


Fenotipos cualitativosFenotipos cualitativosFenotipos clFenotipos clíínicos o fisiolnicos o fisiolóógicosgicosFenotipos relacionados con Fenotipos relacionados con desencadenantesdesencadenantesFenotipos inflamatoriosFenotipos inflamatorios

WenzelWenzel SE. SE. LancetLancet 2006; 368:8042006; 368:804--1313

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GuGuíías de NAEPP y GINA as de NAEPP y GINA


ClasificaciClasificacióón del asma segn del asma segúún la n la gravedad (GINA)gravedad (GINA)

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Niveles de severidad en asmaNiveles de severidad en asma

Adaptado de NIH 1997 y GINA Adaptado de NIH 1997 y GINA 20022002


Criterios de Asma de Control DifCriterios de Asma de Control Difíícil cil de la SEPARde la SEPAR

Dos criterios mayores o uno mayor y dos menores como Dos criterios mayores o uno mayor y dos menores como mmíínimo.nimo.Criterios mayores:Criterios mayores:

Uso de esteroides orales Uso de esteroides orales contcontíínuosnuos o durante mo durante máás de 6 s de 6 meses en el meses en el úúltimo altimo añño.o.

Empleo continuo de esteroides inhalados a dosis elevadas Empleo continuo de esteroides inhalados a dosis elevadas budesonidabudesonida > 1200 > 1200 mcgmcg/d o /d o fluticasonafluticasona > 880 > 880 mcgmcg/d, junto con /d, junto con otro fotro fáármaco antiasmrmaco antiasmáático, habitualmente un tico, habitualmente un adrenadrenéérgicorgico ββ22 de de acciaccióón prolongada.n prolongada.

Criterios menores:Criterios menores:

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CaracterCaracteríísticas del asma de control sticas del asma de control difdifíícilcil

Puede ocurrir en la infancia o en la edad Puede ocurrir en la infancia o en la edad adultaadultaPuede asociarse con factores Puede asociarse con factores provocadores alprovocadores aléérgicos y o alrgicos y o aléérgicosrgicosPuede cursar con inflamaciPuede cursar con inflamacióón n eosinofeosinofíílicalicao no o no eosinofeosinofíílicalica


Clases de asma de control Clases de asma de control difdifíícilcil

Asma casi fatalAsma casi fatalAsma inestable o Asma inestable o brittlebrittle asmaasmaAsma Asma corticorresistentecorticorresistenteAsma Asma corticodependientecorticodependienteAsma con obstrucciAsma con obstruccióón irreversible de la n irreversible de la vvíía aa aééreareaOtrosOtros

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AnatomAnatomíía Patola PatolóógicagicaEn biopsias bronquiales se pueden observar En biopsias bronquiales se pueden observar diferentes lesiones:diferentes lesiones:

ExtensiExtensióón de la inflamacin de la inflamacióón asmn asmáática TH2 ttica TH2 tíípicapicaInflamaciInflamacióón n neutrofneutrofíílicalicaCambios estructurales obstructivos irreversiblesCambios estructurales obstructivos irreversiblesInflamaciInflamacióón distal n distal bronquiolarbronquiolar y alveolary alveolar

Wenzel SE et al. Bronchoscopic evaluation of severe persitent asthma: persistentinflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med

1997;156:737-43Jatakanon A et al. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J

Respir Crit Care Med 1999;160:1532-9


Tipos de inflamaciTipos de inflamacióón en asma n en asma severosevero

WenzelWenzel et al. evaluaron biopsias bronquiales y et al. evaluaron biopsias bronquiales y BAL de personas sin asma, con asma moderada BAL de personas sin asma, con asma moderada y con asma severay con asma severaEncontraron Encontraron eosineosinóófilosfilos en asma moderada en asma moderada pero no en biopsias de asmpero no en biopsias de asmááticos severosticos severosPredominio de Predominio de neutrneutróófilosfilos en asma severaen asma severaAsociado con aumento de LT B4 y TBX A2Asociado con aumento de LT B4 y TBX A2NeutrNeutróófilosfilos: : ¿¿rol patogrol patogéénico o epifennico o epifenóómeno?meno?

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NeutrNeutróófilosfilos en asma severoen asma severo

Secundarios a esteroides que inhiben su Secundarios a esteroides que inhiben su apoptosisapoptosis, y estimulan su producci, y estimulan su produccióón de n de supersuperóóxidoxido y y leucotrienosleucotrienos..¿¿Secundarios a infecciSecundarios a infeccióón: n: MycoplasmasMycoplasmas??¿¿Tipo diferente de enfermedad?Tipo diferente de enfermedad?¿¿Los esteroides eliminaron los Los esteroides eliminaron los eosineosinóófilosfilosy el remanente no patogy el remanente no patogéénico son los nico son los neutrneutróófilosfilos??


¿¿EosinEosinóófilosfilos o o neutrneutróófilosfilos??

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¿¿NeutrNeutróófilosfilos disminuyen la disminuyen la respuesta?respuesta?


Componentes de los diferentes Componentes de los diferentes fenotipos de asma de diffenotipos de asma de difíícil controlcil control

1. Naturaleza de la inflamaci1. Naturaleza de la inflamacióón de la vn de la víía a aaéérearea2. Grado de 2. Grado de hiperreactividadhiperreactividad bronquialbronquial3. Obstrucci3. Obstruccióón de la vn de la víía aa aéérea rea aparentemente irreversibleaparentemente irreversible

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1.Naturaleza de la inflamaci1.Naturaleza de la inflamacióón de n de la vla víía aa aéérearea

Tradicionalmente el asma ha sido Tradicionalmente el asma ha sido considerada una enfermedad de la vconsiderada una enfermedad de la víía a aaéérea mediada por linfocitos TH2rea mediada por linfocitos TH2Este concepto ha sido modificadoEste concepto ha sido modificadoSe han encontrado en niSe han encontrado en niñños con asma os con asma severo formas no severo formas no eosinofeosinofíílicaslicas hasta en hasta en un 50% de los casosun 50% de los casos

DouwesDouwes J et al. J et al. ThoraxThorax 2003; 57: 6432003; 57: 643--88


2. Grado de 2. Grado de hiperreactividadhiperreactividadbronquialbronquial

La La hiperreactividadhiperreactividad se consideraba el se consideraba el ““sellosello”” del del asmaasmaEl paradigma era que la inflamaciEl paradigma era que la inflamacióón causaba n causaba hiperreactividadhiperreactividad y y éésta, los ssta, los sííntomas de asmantomas de asmaSe ha encontrado pobre correlaciSe ha encontrado pobre correlacióón entre n entre hiperreactividadhiperreactividad y severidad en diversos y severidad en diversos individuos. individuos. CrimiCrimi E. et al. E. et al. AmAm J J RespirRespir CritCrit CareCare MedMed 1998: 157: 41998: 157: 4--99

Existe pobre correlaciExiste pobre correlacióón entre inflamacin entre inflamacióón n eosinofeosinofíílicalica e e hiperreactividadhiperreactividad bronquialbronquial

Wilson NM et al. Wilson NM et al. PediatrPediatr AllergyAllergy InmunolInmunol 2001; 12:1252001; 12:125--132132

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3. Limitaci3. Limitacióón persistente al flujo n persistente al flujo aaééreoreo

ConsideraciConsideracióón prn prááctica: no existe ctica: no existe posibilidad de escalar el tratamiento si no posibilidad de escalar el tratamiento si no hay capacidad de dilatar la vhay capacidad de dilatar la víía aa aééreareaLa limitaciLa limitacióón persistente al flujo n persistente al flujo aereoaereopuede ser prenatal o postnatalpuede ser prenatal o postnatalLa remodelaciLa remodelacióón como causa de limitacin como causa de limitacióón n persistente, anteriormente asociada a los persistente, anteriormente asociada a los ciclos inflamatorios ha sido puesta en ciclos inflamatorios ha sido puesta en duda duda

PaynePayne DN et al. DN et al. AmAm J J RespirRespir CritCrit CareCare MedMed 2003; 167:722003; 167:72--7878


CategorizaciCategorizacióón de los fenotipos de n de los fenotipos de asma severoasma severo

Comienzo temprano/ asma alComienzo temprano/ asma aléérgicorgicoCon Con eosinofiliaeosinofiliaSin Sin eosinofiliaeosinofilia

Comienzo Comienzo tardiotardio/ asma / asma ““menosmenos”” alaléérgicorgicoCon Con eosinofiliaeosinofiliaSin Sin eosinofiliaeosinofilia

DiferenciaciDiferenciacióón por componentes aln por componentes aléérgicos, inflamacirgicos, inflamacióón n eosinofeosinofíílicalica y efectos sobre los sy efectos sobre los sííntomas, fisiologntomas, fisiologíía y a y remodelamientoremodelamiento

Miranda et al. JACI, 2004Miranda et al. JACI, 2004

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Fenotipos de asma severo e Fenotipos de asma severo e inflamaciinflamacióón n eosinofeosinofíílicalica


InflamaciInflamacióón en asma severon en asma severo

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FunciFuncióón pulmonar en asma severon pulmonar en asma severo


Protocolo diagnProtocolo diagnóóstico del asma de stico del asma de control difcontrol difíícilcil

Plaza Moral V. et al.Plaza Moral V. et al.GuGuíía Espaa Españñola para ola para el manejo del asma.el manejo del asma.ArchArch BronconeumolBronconeumol2003; 39 (2003; 39 (SuplSupl 5):5):33--4242

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Tratamiento del asma de control Tratamiento del asma de control difdifíícilcilPlaza Moral V. et al.Plaza Moral V. et al.

GuGuíía Espaa Españñola para ola para el manejo del asma.el manejo del asma.ArchArch BronconeumolBronconeumol2003; 39 (2003; 39 (SuplSupl 5):5):33--4242


Nuevas estrategias en el tratamiento Nuevas estrategias en el tratamiento del asma de control difdel asma de control difíícilcil

NeutralizaciNeutralizacióón de n de citocinascitocinasManipulaciManipulacióón de inmunoglobulinasn de inmunoglobulinasSupresiSupresióón de cn de céélulas Tlulas TDesviaciDesviacióón inmunen inmune

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NeutralizaciNeutralizacióón de n de citocinascitocinasReceptor Soluble del TNFReceptor Soluble del TNF--αα: Discreto efecto : Discreto efecto beneficioso con beneficioso con etanerceptetanercept (ensayos cl(ensayos clíínicos).nicos).

ErzurumErzurum S. S. InhibitionInhibition ofof Tumor Necrosis Factor Tumor Necrosis Factor forfor refractoryrefractory asthmaasthma. N . N EngEng J J MedMed 2006; 354 (7): 7542006; 354 (7): 754--88

Cadena Cadena αα del receptor soluble de la ILdel receptor soluble de la IL--44: Reducci: Reduccióón n del deterioro de la funcidel deterioro de la funcióón pulmonar tras la supresin pulmonar tras la supresióón de n de esteroides, pero con resultados muy discretos. esteroides, pero con resultados muy discretos.

BorishBorish L. et al. L. et al. EfficacyEfficacy ofof soluble ILsoluble IL--4 receptor 4 receptor forfor thethe treatmenttreatment ofof adultsadults withwith asthmaasthma. J . J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2001; 2001; 107:963107:963--7070

Anticuerpos Anticuerpos antianti ILIL--55: Reducci: Reduccióón de n de eosinofiliaeosinofiliaperifperiféérica, pero sin efecto a nivel de rica, pero sin efecto a nivel de eosinofiliaeosinofilia pulmonar pulmonar y en esputo ni mejory en esputo ni mejoríía de los sa de los sííntomas.ntomas.

FloodFlood--PagePage P. et al. P. et al. EosinophilEosinophil’’ss role role remainremain uncertainuncertain as as antianti--interleukininterleukin--5 5 onlyonly partiallypartially depletesdepletes numbersnumbers in in asthmaticasthmaticairwayairway. . AmAm J J RespirRespir CritCrit CareCare MedMed 2003; 167:1992003; 167:199--204204


ManipulaciManipulacióón de inmunoglobulinasn de inmunoglobulinasANTICUERPO ANTI ANTICUERPO ANTI IgEIgE HUMANIZADO (OMALIZUMABHUMANIZADO (OMALIZUMAB®®): ):

Se Se uneune a la a la porcionporcion FcFc de la de la IgEIgE circulantecirculante impidiendoimpidiendo la la interacciinteraccióónn de la de la IgEIgE con la con la fraccifraccióónn cristalizablecristalizable del del receptor de receptor de altaalta afinidadafinidad parapara la la IgEIgE. . Reduce un 95% la Reduce un 95% la IgEIgE ssééricarica, reduce la , reduce la eosinofiliaeosinofilia en en esputoesputo mmááss de un 90% y el de un 90% y el nnúúmeromero de de ccéélulaslulasinflamatoriasinflamatorias a a nivelnivel pulmonarpulmonar..MejoraMejora los los ssííntomasntomas y la y la calidadcalidad de de vidavida, , disminuyedisminuye los los requerimientosrequerimientos de de medicacimedicacióónn y la y la tasatasa de de exacerbacionesexacerbacionesal al menosmenos durantedurante el el tiempotiempo de de administraciadministracióónn..No No mejoramejora de forma de forma significativasignificativa la la obstrucciobstruccióónn al al flujoflujoaaééreoreo..PrecioPrecio elevadoelevado..Marcus P. Practice Management Committee American Marcus P. Practice Management Committee American CollegueCollegue of Chest Physician. Incorporating of Chest Physician. Incorporating antianti--IgEIgE therapy into pulmonary medicine practice: practice management itherapy into pulmonary medicine practice: practice management implications. Chest. 2006 mplications. Chest. 2006 Feb; 129 (2):466Feb; 129 (2):466--7474

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ClasificaciClasificacióón del asma una vez n del asma una vez iniciado el tratamientoiniciado el tratamiento


SupresiSupresióón de cn de céélulas Tlulas T

TOSILATO DE SUPLATASTTOSILATO DE SUPLATASTComercializado en JapComercializado en Japóón.n.Inhibe la liberaciInhibe la liberacióón de n de citocinascitocinas producidas por los producidas por los linfocitos Th2 (ILlinfocitos Th2 (IL--4,IL4,IL--5).5).Mejora la funciMejora la funcióón pulmonar, reduce la n pulmonar, reduce la hiperreactividadhiperreactividad bronquial, la bronquial, la eosinofiliaeosinofilia central y central y perifperiféérica y los niveles de rica y los niveles de IgEIgE circulante.circulante.AdministraciAdministracióón por vn por víía oral.a oral.CorryCorry D. et al Control D. et al Control ofof allergicallergic airwayairway inflammationinflammation throughthrough immunomodulationimmunomodulation. J . J AllergyAllergy ClinClin InmmunolInmmunol2006, 117; S4612006, 117; S461--44

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DesviaciDesviacióón inmunen inmune

AdministraciAdministracióón de ILn de IL--1212: Inhibe las c: Inhibe las céélulas lulas Th2. En EC no mejorTh2. En EC no mejoróó la funcila funcióón pulmonar a n pulmonar a pesar de disminuir la pesar de disminuir la eosinofiliaeosinofilia en esputo. en esputo. Elevada toxicidad.Elevada toxicidad.

BryanBryan S. et al. S. et al. EffectsEffects ofof recombinantrecombinant human human interleukininterleukin--12 12 onon eosinophilseosinophils, , airwayairway hyperhyper--responsivenessresponsiveness, , andand thethe late late asthmaticasthmatic response. response. LancetLancet 2000; 356: 21492000; 356: 2149--5353

AdministraciAdministracióón de extractos de n de extractos de mycobacteriasmycobacterias: Promueve la respuesta Th1 y : Promueve la respuesta Th1 y la liberacila liberacióón de ILn de IL--12. No se han obtenido 12. No se han obtenido resultados positivos en humanos.resultados positivos en humanos.

CorryCorry D. et al Control D. et al Control ofof allergicallergic airwayairway inflammationinflammation throughthrough immunomodulationimmunomodulation. J . J AllergyAllergy ClinClinInmmunolInmmunol 2006, 117; S4612006, 117; S461--44


CONCLUSIONES SOBRE CONCLUSIONES SOBRE NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS

OmalizumabOmalizumab representa en la actualidad representa en la actualidad un tratamiento complementario en el asma un tratamiento complementario en el asma grave persistente mediado por grave persistente mediado por IgEIgE..TosilatoTosilato de de suplatastsuplatast puede constituir puede constituir tambitambiéén una alternativa en el asma grave.n una alternativa en el asma grave.El resto de tratamientos estudiados han El resto de tratamientos estudiados han demostrado menor eficacia.demostrado menor eficacia.

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