ASMA

INTRODUCCIÓN

El asma es una de las enfermedades más antiguas conocidas, pero sólo ha sido reconocido como un problema de salud pública importante desde mediados de 1970. La prevalencia del asma ha aumentado dramáticamente y el asma es ahora reconocida como una causa importante de incapacidad, gastos médicos y muerte evitable. El asma ha atraído a todo el espectro de la investigación biomédica, a partir de estudios de la prevalencia de síntomas asmáticos en diferentes poblaciones de los estudios de los efectos de la sustitución de pares de bases individuales en los genes en modelos animales de la sensibilización alérgica de las vías respiratorias. Estos estudios continúan para afinar la comprensión científica del asma y sugerir nuevos enfoques de diagnóstico y tratamiento. El alcance y la profundidad de estos estudios presentan importantes retos en la revisión del tema del asma. Este capítulo combina las perspectivas de los autores con una "instantánea" del cuerpo del conocimiento, que se está expandiendo a un ritmo explosivo.

DEFINICIÓN

Aunque el asma es una entidad claramente reconocida clínica, un acuerdo sobre una definición precisa del asma ha demostrado ser difícil de alcanzar. El asma se ha descrito con mayor frecuencia que los define. La primera función que se describe fue la Respiración rápida y típica de los ataques de asma, porque la palabra "asma" se deriva de la antigua palabra griega para "jadeo." A medida que el conocimiento sobre el asma ha crecido, las funciones que se describen como una característica del asma se han ampliado. La medición de flujo espiratorio máximo llevado al reconocimiento de la obstrucción reversible al flujo aéreo como un rasgo característico, la medición de los cambios en el flujo de aire después de la inhalación de productos químicos o irritantes físicos llevó a la definición de la hiperreactividad bronquial. Además, los estudios de biopsias bronquiales añadido una descripción de las características propias de patológicos. Esta evolución en la comprensión del asma se resume en la definición ofrecida en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de 2007 sobre la actualización de la fisiopatología del asma y de las directrices de tratamiento. El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celulares juegan un papel, incluyendo los mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y células epiteliales. En individuos susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente durante la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente con obstrucción generalizada pero variable del flujo de aire que a menudo es reversible espontáneamente o con tratamiento. La inflamación también causa un incremento asociado en la hiperreactividad bronquial a una variedad de estímulos. Una característica que se encuentra aún más consistente que la eosinofilia en las biopsias bronquiales de pacientes con asma es el engrosamiento de la lámina reticular inmediatamente debajo de la membrana basal subepitelial, que se considera una característica de las vías respiratorias "remodelación", sin embargo esta característica no ha sido aún incorporado en definiciones de consenso de características de asma.

La conferencia de consenso "definición" del asma sirve así como una descripción de las características principales de asma, pero no se mantiene como una definición precisa. Ninguna característica es única para el asma, y no es universal en función de los pacientes con la enfermedad. Por ejemplo, todas las pruebas del calibre de las vías respiratorias puede ser normal entre los ataques, incluso en pacientes cuyos ataques son repentinos y severos. La reactividad bronquial puede ser normal en la mayor parte del año en los pacientes con asma estacional, y la hiperreactividad bronquial es frecuente en personas con rinitis alérgica sin asma. Aunque la asociación entre la inflamación eosinofílica bronquial y el asma es inconstante. Algunos pacientes con episodios recurrentes de sibilancias y la disnea asociada con obstrucción reversible al flujo aéreo e hiperreactividad bronquial no hay evidencia de inflamación eosinofílica en las biopsias bronquiales. Otros pacientes tienen inflamación eosinofílica de la mucosa bronquial y tos crónica responde al tratamiento con un corticosteroide inhalado, pero no tienen ni obstrucción al flujo aéreo ni la hiperreactividad bronquial. Por último, algunos pacientes con asma grave tienen un predominio de neutrófilos, eosinófilos en lugar de en la mucosa bronquial. La falta de firma, universalmente acordado los criterios para definir el asma complica los estudios epidemiológicos de la prevalencia de asma en diferentes poblaciones y de los cambios en la prevalencia de la misma población a través del tiempo, pero el acuerdo sobre "definiciones de trabajo" de asma se ha llevado a muchos informativa estudios. Lógicamente, los estudios de la base genética del asma deben ser los conceptos más afectados por la falta de criterios diagnósticos precisos, pero el enfoque desarrollado por los investigadores de genética ha refinado de la enfermedad. Los genetistas reconocido que el asma es un rasgo complejo, lo que refleja las variaciones en muchos genes y sus interacciones con el medio ambiente, por lo que se examinaron los determinantes genéticos de los fenotipos bien definidos y no a los del asma clínicamente definida. Este enfoque ha aclarado el papel de los genes como determinantes de la capacidad de respuesta atopia, bronquial, y la respuesta al tratamiento, tales como beta-agonistas. El reconocimiento del asma como una enfermedad compleja, multifactorial ha conducido a un mayor enfoque en el individuo y las alteraciones diversas en la función que contribuyen a una expresión más o menos común clínico. Los recientes avances en la ciencia no ha llevado necesariamente a una definición más

precisa del asma, sino que estos avances han hecho que la necesidad de un acuerdo sobre una definición parece menos urgente.

ASMA EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

Introducción

La epidemiología del asma es compleja y cuidadosos estudios epidemiológicos son esenciales para mejorar nuestra comprensión de una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los retos que enfrentan en el estudio de la epidemiología del asma comienza con la falta de una definición universalmente aceptada de la enfermedad. El asma se define por la American Thoracic Society en 1962 como una enfermedad caracterizada por aumento de la hiperreactividad de los bronquios y la tráquea a diversos estímulos, que implica estrechamiento generalizado de las vías respiratorias que los cambios en la gravedad, ya sea espontáneamente o como resultado de la terapia. En 1975, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha descrito el asma como una enfermedad crónica caracterizada por broncoespasmo recurrente como resultado de una tendencia a desarrollar estrechamiento reversible de las vías respiratorias luces en respuesta a los estímulos de un nivel o intensidad no causa disminución de la brecha en los individuos normales. El énfasis en la broncoconstricción o broncoespasmo como el mecanismo del asma está justificada. Sin embargo, los recientes avances en técnicas de investigación han demostrado que el asma es una enfermedad compleja que involucra tanto la broncoconstricción y la inflamación.

Los estudios epidemiológicos se basan en las evaluaciones de los cuestionarios de síntomas de asma, diagnóstico médico de asma, y el uso de medicamentos para el asma. Desafortunadamente, las pruebas fisiológicas altamente sensibles y específicos para diagnosticar el asma no están disponibles. La prueba de provocación con metacolina es muy sensible pero no específico. En 1991, el Instituto Nacional Institutes of Health (NIH) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) ha descrito el asma como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la cual muchas células y elementos celulares implicados. La inflamación crónica causa un incremento asociado en la hiperreactividad de las vías respiratorias que provoca sibilancias recurrentes, disnea, opresión torácica y tos, especialmente por la noche y temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente con obstrucción al flujo aéreo generalizada pero variable que a menudo es reversible, bien espontáneamente o con tratamiento. El NIH actualizado el diagnóstico de asma y las pautas de tratamiento en 2007. Las guías actuales enfatizan el papel de la inflamación en el asma y se centran en la evidencia de que los patrones y grados de inflamación son variables, dando lugar a diferencias fenotípicas que tienen una influencia importante en la respuesta al tratamiento.

La prevalencia de asma

La prevalencia del asma ha ido en aumento en todo el mundo durante las últimas décadas. La etiología de este aumento en la prevalencia está claro, pero probablemente es multifactorial. Los factores que resultan en el aumento de las tasas de prevalencia son la obesidad y la exposición a alérgenos como los ácaros del polvo, el moho y el humo del tabaco. La exposición a los desencadenantes ambientales resulta en aumento de la hiperreactividad bronquial y asma. La rinitis alérgica y la atopia con la exposición a los alérgenos a una edad temprana probablemente contribuyen a la mayor incidencia de asma. La obesidad también ha ido en aumento en la prevalencia desde mediados de 1980. Aunque los estudios disponibles no se puede abordar la dirección de la causalidad, que indican que existen importantes relaciones entre factores ambientales e individuales que requieren más investigación. En 2006, la Encuesta Nacional de Salud (ENS) estima que 16.1 millones de adultos (7,3% de la población) y 6,8 millones de niños (9,4% de la población) en los Estados Unidos tenían un diagnóstico de asma. La prevalencia de asma en los Estados Unidos aumentó de 3,1% en 1980 al 7,7% en 2005. La prevalencia del asma disminuye con la edad. Hay importantes diferencias raciales en la prevalencia y la morbilidad del asma. En 2005, los puertorriqueños tuvieron una tasa de prevalencia de asma en un 125% más alto que los blancos no hispanos y el 80% más que los negros no hispanos. Las mujeres tuvieron una tasa de prevalencia del 40% mayor que los hombres, sin embargo, los niños menores de 18 años de edad tenían una mayor prevalencia que las niñas. El Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Niñez (ISAAC) se realizó entre junio de 1996 y noviembre de 1997. Este es el mayor estudio para documentar la prevalencia mundial de asma. En el estudio participaron 91 centros en 56 países y más de 6000 temas. En el estudio participaron dos grupos de sujetos: los niños de 6 a 7 años de edad y de 13 a 14 años. La prevalencia del asma varía ampliamente entre países, que van desde 2,1% a 4,4% en Albania, China, Grecia e Indonesia al 29,1% a 32,2% en Australia, Nueva Zelanda y el Reino Unido. Las menores tasas de prevalencia se observa en Asia, el norte de África, Europa Oriental, y las zonas del Mediterráneo Oriental (Fig. 38-1). Las tasas de prevalencia en la cohorte más joven van desde un promedio de 4,1% en la India, Indonesia, Irán y Malasia a 32,1% en Australia, Brasil, Nueva Zelanda y Panamá. Los resultados del estudio ISAAC indican que la rinoconjuntivitis atopia, alergia y el eccema atópico están altamente correlacionadas con la prevalencia y los síntomas del asma. Los países con menores tasas de atopia tenían menores tasas de prevalencia de asma.

El objetivo de la segunda fase del estudio ISAAC fue investigar más a fondo la contribución de la sensibilización atópica a la variación internacional a gran escala en la prevalencia de asma. Este fue un estudio transversal de muestras aleatorias obtenidas a partir de 8 - a 12 años de edad en 30 centros en los países en 88522. Los países incluidos en una amplia gama de ambientes incluyendo tanto las zonas urbanas y rurales. La relación entre la sensibilización atópica y las sibilancias actuales no fue significativa. Sin embargo, hubo una correlación entre las sibilancias y atopía en los países con mayor ingreso nacional bruto (por lo general en el mundo desarrollado). Las tasas de prevalencia del asma es mayor en los países ricos, un efecto que se atribuye a los diferenciales de las exposiciones ambientales en los países industrializados, en comparación con los países en desarrollo, en el que más personas viven en zonas rurales que en las zonas urbanas. ISAAC fase III tuvo como objetivo identificar los cambios temporales en las tasas de prevalencia de asma. La prevalencia de los síntomas del asma aumentó en África, América Latina, y partes de Asia durante el período de observación, pero la prevalencia de sibilancias en general disminuyeron en los países de habla Inglés y Europa Occidental. La European Respiratory Health Survey Comunidad (ECRHS) fue diseñado para recopilar datos sobre el asma prevalencia, la variación en los síntomas, factores de riesgo y tratamiento de los patrones en Europa y en varios centros de fuera de Europa. En 1996, el ECRHS informó una amplia variación en la prevalencia de síntomas de asma entre los países. Las tasas de prevalencia más bajas se produjeron en la India y Argelia, mientras que las tasas de prevalencia más altas se produjeron en las Islas Británicas, Nueva Zelanda, Australia y los Estados Unidos. El aumento de la prevalencia del asma ha sido demostrada por varios grandes estudios epidemiológicos.

La muerte de asma que se pensaba que ser muy raro, sin embargo, las muertes relacionadas con el asma aumentó constantemente en los Estados Unidos y en todo el mundo entre 1980 y mediados de la década de 1990. Hubo un fuerte aumento en las muertes relacionadas con el asma en Australia y Nueva Zelanda en la década de 1980. Este aumento del riesgo de muerte fue atribuida al uso excesivo de la fenoterol β-agonista. En 1999, un nuevo sistema de codificación de diagnóstico se inició, que se cree que han causado la aparente disminución de las tasas de mortalidad entre 1998 y 1999. Aunque las tasas de los últimos de la muerte han disminuido, la morbilidad relacionada con el asma y la mortalidad siguen siendo un problema significativo. A nivel mundial, aproximadamente 180.000 muertes son atribuibles a asma cada año, aunque existe una considerable variación regional. Aproximadamente 4000 muertes por año en los Estados Unidos se atribuyen al asma. La reciente disminución de las muertes relacionadas con el asma está probablemente relacionado con el aumento del uso de los corticosteroides inhalados, un mejor acceso a una mejor atención médica, y un mayor reconocimiento y diagnóstico de asma. Existen disparidades en la morbilidad relacionada con el asma y la mortalidad. En los Estados Unidos, ciertas poblaciones tienen una mayor carga de morbilidad relacionada con el asma y la mortalidad. Las muertes por asma son poco frecuentes en la edad de 18 años. La morbilidad and Mortality Weekly Report (MMWR) reportó una meseta en las muertes relacionadas con el asma entre 2001 y 2003. En 2003, el 4055 las muertes por asma se produjo, lo que sugiere una tasa de 1.4/10, 000 personas. Las mayores tasas de mortalidad se observaron en las personas mayores de 65 años de edad y en mujeres (tasa de mortalidad 2.3/10, 000 en comparación con 1.8/10, 000 en hombres). Las mujeres tuvieron un riesgo 45% mayor de morir de asma que los hombres. Los puertorriqueños fueron los más propensos a morir de asma, con una tasa de mortalidad 3,6 veces mayor que los blancos no hispanos. Los negros no hispanos tuvieron una tasa de mortalidad por asma dos veces mayor que los blancos no hispanos. Las tasas dispares de la muerte se atribuyen a variaciones en la severidad de la enfermedad, los factores socioeconómicos como la falta de acceso a la atención sanitaria de calidad, una mayor exposición a factores desencadenantes en el centro de las ciudades, la falta de acceso a los medicamentos, y las diferencias en los medicamentos prescritos por los profesionales médicos . Las disparidades de salud contribuyen a las diferencias importantes en los resultados en diferentes poblaciones.

Factores de Riesgo

Hipótesis de la higiene

Varios grandes estudios epidemiológicos han sido diseñados para identificar los factores de riesgo que predisponen a los individuos a desarrollar asma. En 1989, Strachan 25 propone que la exposición a las infecciones tempranas en los resultados de la vida en el desarrollo de una predominantemente T-helper (Th) 1-mediada por la respuesta inmune y la baja regulación de la respuesta Th2 mediada. La falta de exposición a los microbios en los resultados de los primeros de la vida en una hiperactiva mediada por la respuesta Th2 con la rinitis alérgica y la atopia mayor y un mayor riesgo de desarrollar asma. Ambientes modernos son más propensos a ser higiénica, con familias más pequeñas, un mayor acceso a los antibióticos, y la disminución de la exposición a patógenos bacterianos y los microbios, lo que lleva a un desequilibrio entre lo innato y los mecanismos de inmunidad adaptativa. Este sistema inadaptado aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas como el asma. La presencia de una alérgicas, sobre todo los resultados milieu Th2 impulsadas en defectuosos mecanismos de defensa que hacen que el huésped más susceptible a la infección (fig. 38-2). La hipótesis de la higiene con el apoyo de los datos obtenidos de varios estudios epidemiológicos posteriores relacionados con las cohortes de nacimiento en el Reino Unido, Europa, y los estudios prospectivos en todo el mundo. Esta asociación parece ser más fuerte en Europa que en otros países. Por ejemplo, la mayor incidencia de asma en el centro urbano no se explica por esta hipótesis. Von Mutius10 llegó a la conclusión de que la hipótesis de la higiene ha dado lugar a importantes descubrimientos acerca

de la etiología del asma y la interacción entre los mecanismos de inmunidad innata y adaptativa, a pesar de que todavía carece de una etiología unificador. Las implicaciones prácticas de la hipótesis de la higiene no han sido plenamente probado.

Infecciones

El efecto de las infecciones respiratorias en la incidencia de asma no se conoce bien. La exposición a microbios temprana en la vida puede tener un efecto protector contra el desarrollo de asma y rinitis alérgica más adelante en la vida. Las infecciones respiratorias, en particular de los patógenos virales, son especialmente comunes en la infancia y la niñez. La relación entre la infección y el desarrollo de atopia y asma es compleja y depende en gran medida del tipo de infección. La exposición a la enfermedad respiratoria puede aumentar o disminuir la incidencia de asma, dependiendo de factores del huésped y el momento, la ubicación y tipo de exposición a microbios. Utilizando una cohorte de nacimiento, Ramsey y sus colaboradores encontraron que después de haber diagnosticado por un médico crup o tener dos o más diagnosticados por médicos infecciones del oído en el primer año de vida se relacionó inversamente con la atopia en la edad escolar. Por el contrario, la bronquiolitis en el primer año de vida se asoció con mayores probabilidades de desarrollar asma a la edad de 7 años. El virus respiratorio sincitial (VRS) es la causa más frecuente de bronquiolitis y se asocia con un mayor riesgo de desarrollar sibilancias o asma posteriores. Recientemente, rinovirus ha sido reconocido como un importante factor de riesgo para el desarrollo de asma. Las infecciones por rinovirus son comunes en la infancia y se producen en la primavera y el otoño. El rinovirus es una causa conocida de la bronquiolitis y es la segunda causa más frecuente de bronquiolitis grave con resultado de hospitalizaciones. Hasta hace poco, se sabía poco sobre el papel de los pacientes ambulatorios moderadamente severa infección respiratoria en el desarrollo de asma. Jackson y sus colegas realizaron un lavado de senos paranasales, la cultura, y la reacción en cadena de polimerasa (PCR) para ARN microbianos en los bebés y niños con enfermedades ambulatorias sibilancias. Etiologías virales fueron responsables de más del 90% de las enfermedades sibilancias durante la niñez temprana. Desde el nacimiento hasta los 3 años de edad, sibilancias con el VRS, rinovirus, o de ambos dio lugar a la odds ratio de 2,6, 9,8, y 10 para el desarrollo de asma a la edad de 6 años. Otros estudios también apoyan el aumento del riesgo de desarrollar asma después de las infecciones por rinovirus. El rinovirus es un predictor muy importante del asma si la infección ocurre temprano en la vida.

Comprender el mecanismo por el cual los virus de modificar el riesgo de desarrollar asma es un área de intensa investigación. En los seres humanos, infecciones virales graves y el resultado bronquiolitis en alteraciones en los niveles de citoquinas tanto Th1 y Th2. VRS invade el epitelio respiratorio a través de proteínas de unión y de fusión. Rinovirus se une la molécula de adhesión intracelular (ICAM) -1 y de baja densidad (receptores de lipoproteínas LDLPRs) en el epitelio respiratorio y se interioriza con la regulación positiva del receptor posterior. Efectos posteriores incluyen la inducción de quimioquinas y citoquinas inflamatorias, incluyendo interferón tipo 1 (IFN), la interleucina (IL) -12 y la IL-18. Otros factores que median en los efectos de las infecciones virales agudas de las vías respiratorias son neuropéptidos, factores de crecimiento, y los leucotrienos. La secreción de citocinas proinflamatorias provoca inflamación de las vías, mientras que el crecimiento en el resultado de factores de remodelación de las vías respiratorias, lo que eventualmente puede aumentar el riesgo de sibilancias. Aunque no existe un conocimiento sustancial acerca de los mecanismos por los cuales los virus inducen la inflamación de las vías aguda, se sabe poco acerca de por qué estos cambios producen el asma meses o años después. Las infecciones respiratorias graves que podrían dañar el sistema inmune innato, y la regulación de los cytokines49 Th2 aguda puede causar cambios irreversibles en las vías respiratorias que conducen a la hiperreactividad bronquial aumentada (AHR) y el asma en los últimos tiempos. Atípicos patógenos bacterianos están implicados en el desencadenamiento de asma aguda y la propagación de asma crónica y la inflamación de las vías respiratorias. El papel de estos agentes patógenos en el inicio del asma no está bien definido. Johnston y Martin, informó que con pocas excepciones, la mayoría de los estudios apoyan la presencia de una relación entre los patógenos atípicos y el asma crónica estable. Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae están presentes en las vías respiratorias de los asmáticos crónicos y están asociados con la inflamación las vías respiratorias y un fenotipo de asma más grave. La interacción entre los agentes patógenos y el asma no es necesariamente causal, sino que podría indicar una mayor susceptibilidad a las infecciones asociadas con atopía y el asma. Se necesitan más pruebas para determinar el papel de las infecciones en el desarrollo de asma.

La atopia

La incidencia de asma en la infancia está fuertemente e independientemente asociados con la fiebre del heno y el eccema. ISAAC fase I participan 155 centros en 56 países y se centró en la prevalencia de asma, rinitis alérgica y eczema atópico en dos cohortes de la infancia. Este estudio encontró grandes variaciones en la prevalencia de asma entre los países y en diferentes regiones de los países. Las tasas de prevalencia difiere en más de 20 veces entre los centros de estudio. Esta variabilidad es probable que se explica por factores ambientales o del estilo de vida.ISAAC fase II fue diseñado para determinar el papel de los factores ambientales y estilo de vida de las diferencias observadas en las tasas de prevalencia. Este estudio incluyó a un grupo más pequeño de los niños de 9 a 11 años procedentes de 30 centros de estudio en 22 países y añadió mediciones objetivas de la atopia, incluyendo examen de la piel, pruebas cutáneas, pruebas de

provocación bronquial, y la inmunoglobulina E específica (IgE) las mediciones. Selección de los estudios del sitio se basa en las tasas de prevalencia, y los sitios con una prevalencia alta o baja se incluyeron en la segunda fase del estudio. Modelos de regresión logística reveló una correlación significativa entre la atopia y sibilancias en esta cohorte de los niños. El análisis de subgrupos basado en el ingreso per cápita mostró un incremento en la respiración sibilante asociados con la atopia y alergia en los países con mayor ingreso nacional bruto. La asociación entre la atopia materna o paterna y la incidencia de asma en los niños es objeto de controversia. Atopia paterna o el asma no está fuertemente asociada con la incidencia de asma en la infancia, sin embargo, AHR materna se asocia con sibilancias no atópicas en niños. Por el contrario, varios estudios muestran que una historia familiar de atopia es un importante factor de riesgo de atopia en los niños.El tipo de alergeno y la duración de la exposición pueden ser importantes predictores de asma en la infancia y la vida posterior. Torrent y sus colaboradores demostraron que una dosis umbral de exposición a los alérgenos del medio ambiente es necesario para inducir a la sensibilización o el asma, mientras que ninguna relación dosis-respuesta existido por encima de este umbral. Los factores determinantes de si uno desarrolla rinitis alérgica / atopia, asma, o ambas cosas no son claras. El papel de la atopia en la primera infancia en el desarrollo del asma sigue siendo un área de investigación en curso, y aunque los datos muestran una relación significativa, las preguntas importantes todavía permanecen.

Obesidad

El papel de la obesidad en el desarrollo del asma es una nueva área de investigación. La epidemia de obesidad ha ido en aumento durante las últimas décadas y no hay señales de que la tendencia va a cambiar en un futuro próximo. Los Centros para el Control de los últimos y Prevención de Enfermedades (CDC) encuesta ENS informó que el 30% de los adultos mayores de 18 años son obesos y un 68% de los adultos de los Estados Unidos son obesos o tienen sobrepeso. La incidencia de la obesidad casi se ha duplicado desde 1990. La incidencia y la prevalencia de asma también se han incrementado, y los datos actuales sugieren que la prevalencia de asma afecta aproximadamente al 5% de la población de los EE.UU.. Muchos estudios han examinado si el aumento de la prevalencia de la obesidad se ha traducido en la creciente incidencia de asma. Más de 30 estudios transversales y de casos y controles de la relación entre la obesidad y el asma han aparecido desde la década de 1990. Casi sin excepción, estos estudios muestran una mayor prevalencia de asma en las personas obesas y con sobrepeso en todo el mundo. Aunque estos estudios no se refieren a la dirección de la causalidad, varios grandes estudios epidemiológicos han encontrado que los individuos obesos tienen una odds ratio o riesgo relativo mayor de desarrollar asma (definida como un índice de masa corporal [IMC]> 30). La obesidad se asocia con múltiples comorbilidades, como la hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, apnea obstructiva del sueño, enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), y la depresión.

La base biológica de la relación entre la obesidad y el asma no ha sido establecida, pero los mecanismos se han propuesto varias, incluida la etiología genética común, las comorbilidades, el efecto de la obesidad sobre la mecánica pulmonar y el papel de mediadores inflamatorios secretados por el tejido adiposo (adipocinas). Weiss sugiere que la obesidad y el asma comparten etiologías comunes, por ejemplo, los efectos comunes de la programación fetal o la genética común. La obesidad puede aumentar el riesgo de asma a través de sus efectos en otros procesos patológicos, tales como trastornos respiratorios del sueño (SDB) y el reflujo gastroesofágico. El efecto de estos procesos de la enfermedad en el desarrollo de asma es controvertida. En un estudio de cohorte basado en la comunidad de casi 800 niños, Sulit y compañeros de trabajo informó de que la asociación entre la obesidad y el asma era fuerte, incluso después de ajustar por TRS. ERGE se asocia con aumento de AHR y sibilancias, como resultado de la estimulación del nervio vago por el reflujo ácido en el esófago distal y microaspiración de ácido en los bronquios. El tratamiento de la ERGE con medicamentos o intervención quirúrgica con funduplicatura de Nissen mejora el control del asma y reduce la hiperreactividad bronquial. Considerando que la ERGE y TRS pueden contribuir al desarrollo de la hiperreactividad bronquial y afectar el control del asma, estas enfermedades no del todo cuenta de la relación entre la obesidad y el asma. Recientemente, ha habido interés en el papel de adipocinas en el desarrollo y perpetuación de asma.Una relación entre la obesidad y el asma pueden ser los efectos de la inflamación de las vías de adipocinas. El tejido adiposo es metabólicamente activo y participa en la homeostasis energética. Los estudios en animales de la obesidad muestran que el tejido adiposo segrega citoquinas biológicamente activos, incluyendo necrosis tumoral α-(TNF-α) e IL-6, y adipocinas como la leptina, adiponectina, inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), y la resistina. La adiponectina, un potente anti-inflamatorio hormona secretada por el tejido adiposo, se encuentra en niveles bajos en el suero de los individuos obesos. La adiponectina atenúa la inflamación inducida por alergenos y la hiperreactividad de las vías respiratorias en el OVA sensibilizado y desafiado ratones. En los seres humanos, la obesidad resulta en la inflamación sistémica que se caracteriza por la elevación de los niveles séricos de estas adipocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda. La obesidad está asociada con un aumento de los niveles de leptina, que pueden estar asociados con aumento de la inflamación en las vías respiratorias de los asmáticos obesos. Guler y sus colegas notaron que los niveles séricos de leptina fue predictivo de asma en los niños, incluso después de ajustar por índice de masa corporal. Otros estudios revelan altos niveles de leptina en mujeres asmáticas en comparación con las mujeres normales, sin embargo, el ajuste de niveles séricos de leptina no afecta a la asociación entre el IMC y el asma. La relación entre la obesidad y el asma no parece estar mediada a través de la leptina, a pesar del hecho de que la leptina puede ser un predictor independiente de asma. El efecto de

la obesidad en el desarrollo del asma sigue siendo no del todo comprendidas, pero estos estudios iniciales son prometedores y más trabajo en esta área es necesaria.

Genética

La genética juega un papel importante en el desarrollo de asma y enfermedades alérgicas y se discute con mayor detalle en la "Genética del Asma" sección. La interacción entre la predisposición genética y exposición ambiental subyace en el desarrollo de asma. Los avances en genómica han conducido al descubrimiento de varios polimorfismos que son importantes en el desarrollo del asma y la respuesta al tratamiento. Senthilselvan y colaboradores estudiaron una cohorte de 915 estudiantes no fumadores y se identificó una asociación entre el tipo Toll polimorfismos del receptor 4 (TLR4) y la atopia en las mujeres. TLR4 polimorfismos reduce las probabilidades de tener la fiebre del heno en un 88%. Por el contrario, Raby y compañeros de trabajo no se encontraron asociaciones entre los polimorfismos de TLR4 y el asma o fenotipos relacionados con la atopia. Otros polimorfismos de interés en el asma incluyen los polimorfismos en la IL-4, IL-4 receptor alfa-y IL-5 polimorfismos que contribuyen a la susceptibilidad para el asma bronquial. La heterogeneidad fenotípica y genética en el asma supone un desafío para el descubrimiento de mutaciones genéticas específicas que únicamente aumentan el riesgo de asma.

El consumo de tabaco y la exposición ambiental

La exposición al humo ambiental del tabaco es común y su papel en el desarrollo de asma y función pulmonar anormal en la infancia es controvertido. Hay una creciente evidencia de que tanto en el útero y la exposición infantil al tabaco en los resultados de los efectos perjudiciales sobre la salud respiratoria. Los estudios han demostrado que la exposición en el útero y la primera infancia con el tabaco conduce a un aumento del riesgo de la función pulmonar anormal y enfermedades con sibilancias en la infancia, un efecto que persiste en la edad adulta. Los estudios basados en la población demuestran que la exposición ambiental de tabaco en la infancia también se traduce en un mayor riesgo de asma. Estos efectos de la exposición al tabaco a temprana edad se piensa que es mediado por la influencia en la función inmunológica temprana, en concreto las alteraciones en la señalización TLR, que se traducen en una mayor susceptibilidad a las infecciones microbianas y una menor capacidad para activar las vías regulatorias que inhiben las respuestas alérgicas. El efecto de la exposición al tabaco desde el principio el desarrollo de la rinitis alérgica y la atopia es controversial, sin embargo, existe creciente evidencia de que existe una fuerte interacción. Interacciones genético-ambientales son importantes mediadores de los efectos de la exposición en el útero en el desarrollo de asma. Los polimorfismos de IL-13 y de los receptores β-modificar el efecto de la exposición al humo del tabaco sobre el asma y sibilancias en la infancia. El consumo de tabaco también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar asma. Polosa y sus colegas encontraron que el riesgo de desarrollar asma se produce de una manera dosis-respuesta en los adultos con rinitis alérgica. Hubo un odds-ratio de 2,98 (IC del 95% intervalo de confianza [IC], 1,81-4,92) de desarrollar asma en los fumadores con rinitis alérgica. La exposición al humo ambiental en los resultados de los adultos en una mayor morbilidad y peor control del asma. El asma es una enfermedad compleja que es el resultado de la interacción entre la predisposición genética, exposición al medio ambiente, y las respuestas de los sistemas inmune innata y adaptativa. Avances en la investigación han dado lugar al descubrimiento de muchos posibles mecanismos que subyacen en el desarrollo y la persistencia del asma. Estos avances apoyan la conclusión de que el asma incluye muchos fenotipos distintos que se relacionan con la fisiopatología y los mecanismos de la enfermedad. La definición de estos fenotipos mejorará nuestra capacidad para adaptar terapias y mejorar los resultados para los pacientes con asma.

GENÉTICA DE ASMA

Información general

Los estudios de gemelos mono y dicigóticos fueron utilizados inicialmente para estimar la heredabilidad del asma. Estos estudios mostraron una mayor tasa de concordancia para el asma en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos. Los estudios que muestran una mayor prevalencia de asma en familiares de primer grado brindan un mayor apoyo a esta hipótesis. Muchos esfuerzos se han realizado para estudiar la etiología genética del asma con el fin de comprender mejor su patogenia y por lo tanto mejorar las estrategias para prevenir, diagnosticar y tratar el asma. La publicación del genoma humano en 2001 y la finalización del Proyecto HapMap Internacional en el año 2005 se produjo un crecimiento exponencial en el campo, y más de 1 millón de marcadores de asma han sido identificados. Sin embargo, el asma es muy heterogéneo y varía no sólo en la edad de inicio, el grado de gravedad y respuesta al tratamiento, sino también en el fenotipo, que incluye AHR no específica, la atopia, la eosinofilia y la hipersecreción de moco. Por otra parte, estos fenotipos cambiar durante la vida, lo que complica aún más la búsqueda para encontrar los factores genéticos de riesgo para el asma.Análisis de ligamiento de genes candidatos en comparación con los enfoquesLos estudios de genes de susceptibilidad al asma se han llevado a cabo utilizando dos métodos generales: análisis de ligamiento y estudios de genes candidatos de la asociación. El análisis de ligamiento es una técnica utilizada para analizar de forma sistemática el genoma completo de varios miembros de la familia afectados por una enfermedad para identificar las regiones genéticas asociadas o "en

vinculación" con un fenotipo de la enfermedad. Miembros de la familia afectados son la hipótesis de compartir ciertos alelos ubicados en las regiones identificadas con mayor frecuencia que cabría esperar por azar. El análisis de ligamiento ha tenido éxito en la identificación de enfermedades en las que la penetrancia de la enfermedad obedece órdenes sencillas de la genética mendeliana, pero es limitado porque tiene menos poder que los estudios de asociación para detectar débiles efectos genéticos de los loci implicados en enfermedades complejas que no cumplan con la genética mendeliana. Este enfoque, originalmente llamado "genética inversa", también llamada clonación posicional, no requiere de una hipótesis previa sobre qué genes causan el asma y ha tenido éxito en la identificación de genes candidatos para el asma. ADAM 33 fue el primer gen identificado como un gen de susceptibilidad al asma usando un enfoque de la clonación posicional. ADAM 33 pertenece a una familia de proteínas que se anclan a la membrana metaloproteasas con diversas funciones, incluyendo el derramamiento de las proteínas de la superficie celular. Aumento de la inmunotinción ADAM33 se ha encontrado en los pulmones de los pacientes con asma grave en comparación con los sujetos de control o en aquellos con asma leve.

Varios estudios también han identificado vínculos entre las regiones de los genes y fenotipos asociados con el asma, incluyendo atopia, AHR, y niveles elevados de IgE. Estos estudios han demostrado que, si bien el asma, niveles elevados de IgE, y AHR están determinadas genéticamente, no solo gen controla la herencia de estos fenotipos y la heredabilidad de los fenotipos no es lo mismo. En contraste con el análisis de ligamiento, los estudios de asociación de genes candidatos seleccionar los genes específicos sobre la base de una teoría biológica sobre su posible papel. El gen de interés se ha elegido porque se cree que influyen en la expresión de un fenotipo debido a su función biológica o debido a su proximidad a una región de ligamiento o asociación en un cromosoma específico. Los estudios de asociación se cree que son más poderosos que los estudios de ligamiento en la detección de alelos que confieren un riesgo moderado de la enfermedad. Además, estudios de asociación aprovechar el hecho de que es más fácil reclutar grandes poblaciones de individuos no relacionados de lo que es reclutar un gran número de números de la familia. Por otra parte, existe una mayor potencia estadística en el estudio de casos y controles que en las asociaciones basadas en la familia los estudios de ligamiento. Para probar los genes asociados con una hipótesis biológica específica, estudios de genes candidatos utilizan diseños de casos y controles o de la familia basada en. Diseños de casos y controles comparar frecuencias de alelos entre los sujetos con y sin asma. Diseños de casos y controles han sido criticados debido a que el reclutamiento de las poblaciones de estudio puede dar lugar a diferencias en las frecuencias alélicas entre casos y controles no relacionados con el estado de la enfermedad e introducir error de tipo I. El diseño basado en la familia, por el contrario, evita problemas de estructura de la población y se comparan los alelos que los padres transmiten a los niños con asma con los alelos padres no transmiten. Si un alelo aumenta el riesgo de asma, debe ser más común entre los alelos de transmisión que los alelos no transmitidos. Más de 100 genes han sido asociados con fenotipos de asma. Sin embargo, pocos informes de las asociaciones entre el asma y los genes candidatos han sido replicados en todos los estudios. En una revisión de cerca de 500 trabajos sobre la enfermedad de los estudios de asociación, Ober y Hoffjan identificado 25 genes que están asociados con el asma o atopia en seis o más poblaciones y genes 10 que han sido asociados con el asma o atopia en más de 10 estudios (IL-4 , IL-13, CD14, receptor adrenérgico beta 2 [ADRB2], antígeno del leucocito humano [HLA]-DRB1, HLA-DQB1, TNF, FCER1B, IL-4RA, y ADAM 33). Estos genes en general quedan en cuatro grandes categorías: la inmunidad innata (CD14, HLA-DRB1, HLA-DQB1), la señalización de las células Th2 (IL-4, IL-13, IL-4RA), la inflamación celular (TNF, FCEDR1B), y el desarrollo pulmonar (ADAM 33, ADRB2).

En todo el genoma de la Asociación de Estudios

La realización del Proyecto HapMap Internacional en 2005 sentó las bases para el siguiente paso en la investigación de la genética en el asma, en todo el genoma estudios de asociación. En todo el genoma estudios de asociación (GWAS), selección de alto rendimiento de las variaciones genéticas comunes en todo el genoma se utiliza para determinar el genotipo de una sola población. Este enfoque imparcial tiene el potencial para identificar nuevos genes de susceptibilidad y las vías que antes no se identificaban con el asma. Los primeros GWAS para el asma se publicó en 2007 y reveló una asociación entre un gen en el locus del cromosoma 17q21 y el asma infantil. Este hallazgo condujo a la identificación de ORMDL3 como un gen de susceptibilidad asma. El papel potencial de este gen en el asma no se ha definido todavía, y más estudios deben ser realizados para determinar su efecto en la susceptibilidad al asma. Los GWAS segundo sobre el asma fue reportado por Ober y sus colegas, y mostró una asociación entre una variante en el promotor de quitinasa 3-como función de un gen que codifica la YKL-40 y el asma, AHR, y la disminución de pulmón. GWAS también han identificado el locus 11p14, locus 5q23, y el cromosoma 18 como regiones potenciales portadores de loci de susceptibilidad al asma que requieren más investigación.

Estudios sobre el Futuro

GWAS también tienen la capacidad de identificar interacciones gen-gen y las interacciones gen-ambiente. Interacciones gen-gen identificar si un gen puede modificar el efecto de otro en una vía biológica. Solo la variante tiene un efecto moderado, sin embargo, cuando se combina con otra variante genética en la vía de

señalización, la variante podría amplificar el impacto sobre la enfermedad. Mediante el análisis de los pasos en un camino, el descubrimiento de nuevos genes en una forma imparcial puede ocurrir. Interacciones genético-ambientales se pueden utilizar para estudiar el efecto que los factores externos que influyen en la variación fenotípica. Este enfoque ha demostrado que la influencia de los genes de susceptibilidad para enfermedades comunes, tales como el asma, puede no ser aparente a menos que la exposición adecuada a los estímulos del medio ambiente se produce. Miller y Ho lista de 20 diferentes informes específicos como la identificación de interacciones genético-ambientales con el asma. A modo de ejemplo, la vinculación de 5q con la hiperreactividad bronquial fue encontrado en los niños asmáticos expuestos al humo del tabaco, pero no en los niños de no expuestos al humo de las familias. El futuro de GWAS también se encuentra en el estudio del papel de la epigenética en la etiología del asma y el efecto de los modificadores de la enfermedad, tales como la obesidad. Las modificaciones epigenéticas se definen como un conjunto de cambios heredables en la expresión de genes que no alteran directamente las secuencias de ADN. Las modificaciones epigenéticas más comunes del genoma humano son la metilación del ADN y la modificación postraduccional de las proteínas histonas centrales. Metilación del ADN implica la adición covalente de un grupo metilo a una citosina y ocurre generalmente cerca de sitios CpG. La metilación de islas CpG puede afectar la expresión génica. Modificación postraduccional de las histonas puede implicar la acetilación, metilación, fosforilación, y ubiquitinylation y puede alterar la actividad transcripcional. Ambas modificaciones epigenéticas pueden ser hereditarias e influir en la expresión de genes durante el crecimiento y desarrollo. Si las exposiciones ambientales como los alergenos, los antibióticos, la contaminación del aire, la dieta y la exposición al tabaco puede inducir la regulación epigenética en vivo, a continuación, la epigenética proporciona una explicación atractiva para la alteración del medio ambiente regula la expresión génica. De hecho, la evidencia a partir de dos grandes estudios clínicos prospectivos indican que la exposición prenatal al humo de tabaco se asocia con una mayor incidencia de asma en los niños pequeños y adolescentes. Por otra parte, los datos también sugieren que la exposición al humo del tabaco puede aumentar el riesgo de asma en generations.Determining si los cambios epigenéticos o genéticos provocó el medio ambiente se producen en el genoma será importante para avanzar en la comprensión de la patogénesis del asma. El primer estudio que demuestra todo el genoma vinculación y de asociación de los rasgos de la expresión génica en los tejidos que no sean de líneas celulares linfoblásticas se publicó en 2008. Emilsson y colaboradores demostraron que, en comparación con la correlación del 10% se encuentra en la sangre, más del 50% de todos los rasgos de expresión génica en el tejido adiposo fuertemente correlacionada con relacionadas con la obesidad rasgos. A continuación, utiliza todo el genoma vinculación y estudios de asociación para la heredabilidad demonio de las estrategias de las variaciones genéticas en los dos tejidos. Este enfoque puede ser utilizado para determinar el efecto de los modificadores de la enfermedad en el asma. GWAS también tienen el potencial de afectar significativamente la atención médica en el futuro, sentando las bases para la medicina personalizada. Caracterización genética en subpoblaciones de pacientes asmáticos pueden ser utilizados para determinar si los polimorfismos genéticos predecir la respuesta al tratamiento y los efectos adversos del tratamiento. Los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado varias pruebas genéticas para el citocromo 2D6 y 2C19 variantes, como parte de sus esfuerzos para mejorar la seguridad del paciente en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana / síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH / SIDA). Farmacogenética también se utiliza en el tratamiento de la leucemia infantil, sin embargo, las terapias personalizadas para el asma están todavía bajo investigación. Hasta la fecha, las variaciones genéticas más estudiadas en el asma son los polimorfismos de los receptores β2-adrenérgicos. Tres loci en las posiciones de aminoácidos 16, 27, y se han encontrado para alterar significativamente la función. Estudios de asociación genética y análisis de ligamiento en familias han establecido además la importancia de estos polimorfismos. Aleatorizados controlados con placebo demuestran que el polimorfismo en la posición 16 puede influir negativamente en la respuesta a corto agonistas beta2 de acción. Sin embargo, los datos con respecto a los efectos del polimorfismo y la respuesta a la acción prolongada beta-agonistas (LABA) son polémicos porque un pequeño estudio, retrospectivo sugiere una relación, mientras que otros dos grandes estudios retrospectivos no lo hizo. Dos prospectivos, estudios de genotipo-estratificadas están actualmente en curso que deben responder a esta pregunta.

Fisiopatología del asma

La etiología del asma

El asma es una enfermedad compleja inflamatoria de las vías respiratorias que involucra a muchas células diferentes (por ejemplo, los neutrófilos, basófilos, eosinófilos, mastocitos, macrófagos, células estructurales) y los mediadores (por ejemplo, citoquinas, quimioquinas, la histamina, leucotrienos, especies reactivas de oxígeno, y tromboxanos ). Los conceptos sobre la patogenia del asma han evolucionado desde mediados de 1980, debido principalmente a las nuevas técnicas que han vinculado a distintos fenotipos de asma en los patrones genotípicos. Basándose en este trabajo, hay un consenso general de que la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias son componentes críticos de asma. Por otra parte, la exposición ambiental durante toda la vida son capaces de modular la expresión de genes de susceptibilidad al asma, por lo que el asma una enfermedad dinámica. Aunque el asma es de origen multifactorial, la inflamación se cree que es la piedra angular de la enfermedad y se cree que el resultado de respuestas inmunes inadecuadas a una variedad de antígenos en individuos genéticamente susceptibles. La evidencia de los

pacientes con asma y los modelos animales de la hiperreactividad bronquial sugiere que reclutó CD4 linfocitos orquestar e implementar la respuesta inmune y la inflamación que contribuyen al asma.

La inflamación celular y el Asma

Los linfocitos CD4

Cuatro distintos subgrupos de linfocitos CD4, Th1 y Th2, células T reguladoras (Treg), y las células T17 se puede diferenciar de las células T precursoras en el momento de la presentación antigénica y la producción de citoquinas influencia. Las células Th diferenciadas se caracterizan por los conjuntos específicos de citoquinas que liberan cuando es estimulado. Durante muchos años, se creía que el asma y otras enfermedades alérgicas como resultado de un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 en favor de una respuesta Th2, la promoción de una diátesis alérgica sobre la base de respuestas de las células Th2. La identificación de factores de transcripción que controlan la diferenciación Th1 y Th2 ha proporcionado un mayor apoyo para un papel predominante de las células Th2 en la patogenia del asma, ya que la expresión Tbet se reduce en el pulmón asmático y GATA-3 se sobreexpresa. Sin embargo, recientes descubrimientos y una mejor comprensión de la interacción entre las células Th17 y células T reguladoras han demostrado que la hipótesis simple Th1/Th2 no es suficiente para explicar el asma. Las células Th1 accionamiento célula respuestas inmunes mediadas y se caracteriza por la producción de IFN-γ, el TNF-α, y la IL 2-sin producción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13. Por el contrario, las células Th2 mediar respuestas humorales y se caracterizan por su secreción de IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13 en ausencia de IFN-γ y TNF α-. Antígeno reconocimiento por células T vírgenes en presencia de IL-12 favores STAT4 y la activación Tbet que promueven Th1 diferenciación celular. A principios de IL-4 favorece STAT6 y GATA3 de activación, que conducen a la producción de células Th2. Las células Th17, un subconjunto recientemente descubierto, la producción de IL-17 e IL-22. Estas células T son proinflamatorias y se han estudiado principalmente en los ratones. Expresan un factor de transcripción característico, receptor de ácido retinoico huérfana nuclear (ROR-γ). En un modelo murino de asma alérgica, la IL-17 se encontró que era necesario para la inducción de asma alérgica. En sujetos humanos sanos con asma, la IL-17 aumenta la producción en la sangre periférica después de la exposición al alérgeno. Además de su función proinflamatoria en el asma, las células Th17 también se han detectado en otras enfermedades inflamatorias autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, y la esclerosis múltiple y han demostrado ser importante en la defensa del huésped frente a patógenos bacterianos.En contraste con Th1, Th2 y células Th17, las células T reguladoras actúa directa o indirectamente para suprimir la función de respuestas de células T efectoras en el asma alérgica. Estas células tienen perfiles de citoquinas que son distintas de las células Th1 y Th2 y parecen controlar el desarrollo de enfermedades autoinmunes y son capaces de inhibir el desarrollo de respuestas Th2 alérgicas. Varios subconjuntos de células T reguladoras se han identificado, incluyendo CD4 + CD25 + naturales las células Treg, células Th3 y inducibles tipo 1 las células Treg (TR1). Una deficiencia en las células CD4 + CD25 + células T reguladoras pueden dar lugar a la aparición del asma. Estas células se originan en el timo, requieren la expresión del factor de transcripción FoxP3 para el desarrollo de la función supresora, y no producen citocinas. Th3 células producen principalmente factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y su función reguladora es debido a un mecanismo de TGF-β-dependiente. Células TR1 son inducibles y secretan altos niveles de IL-10, IFN-γ, y TGF-β, pero no IL-4 o IL-2. Estas células no sobreexpresan FoxP3 y parecen estar regulado a través de diferentes vías. Los estudios epidemiológicos demuestran una mayor prevalencia de asma en las sociedades occidentales industrializadas que en las sociedades menos avanzadas tecnológicamente. Estas observaciones son la esencia de la "hipótesis de higiene". La hipótesis de la higiene propone que reforzar la higiene y la falta de exposición a antígenos ambientales, tales como los alergenos de animales, pueden afectar el sistema inmunológico cambiando el equilibrio relativo del perfil inmunológico Th1 y Th2 . La exposición temprana a diversos elementos desencadenantes, que pueden ocurrir con una frecuencia mayor en un entorno rural puede inclinar la balanza a una respuesta Th1 dominante que tiene un efecto protector contra la diátesis alérgica promovido por las respuestas Th2. Por lo tanto, más urbanos "más limpias" las sociedades donde las exposiciones de la primera infancia son menos pronunciados, un cambio hacia un perfil inmunológico Th2 se produce, lo que resulta en una mayor incidencia de asma y otras enfermedades alérgicas.

Los eosinófilos

Los eosinófilos son células importantes en las vías respiratorias de muchos pacientes con asma. La mayoría de los fenotipos de asma están asociados con un mayor número de eosinófilos en sangre, médula ósea y de pulmón, dando lugar a la hipótesis de que el eosinófilo es una célula central de efectos en el asma que contribuye a la inflamación de las vías en curso. La secreción de peroxidasa de los eosinófilos, leucotrienos, especies reactivas de oxígeno / especies reactivas de nitrógeno (ROS / RNS) por los eosinófilos puede resultar en daño epitelial, broncoconstricción y la hipersecreción de moco. Los eosinófilos también antígenos presentes y segregan citoquinas lo cual puede amplificar la respuesta Th2. De hecho, el número de eosinófilos en el lavado broncoalveolar (LBA) y la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en humanos con asma. Sin embargo, si los eosinófilos es causal en la patogénesis del asma o un espectador inocente todavía se discute. Los estudios en ratones bloqueo de la IL-5, ya sea por deleción del gen blanco o el uso de anti-IL-5 anticuerpos monoclonales han producido resultados contradictorios. Estudios posteriores

en seres humanos confirman que la inhibición farmacológica de la IL-5 puede producir depleción de eosinófilos, pero esto no proporciona una mejora significativa en la función pulmonar o síntomas de la enfermedad en el asma. Dos estudios publicados apoyado el concepto de que los eosinófilos son críticos en el asma alérgica en ratones. En un estudio, humilla y compañeros de trabajo elimina la gran afinidad-GATA-1 sitio de unión en el promotor de GATA-1, el factor de transcripción necesario para la diferenciación de las células mieloides inmaduras, y encontró que a pesar del agotamiento de eosinófilos, no hubo ningún efecto sobre la AHR y el moco producción. En un enfoque totalmente diferente, Lee y sus colegas utilizaron un promotor de peroxidasa de los eosinófilos para controlar la expresión transgénica de la toxina de la difteria de la cadena A, para destruir los eosinófilos, y encontró que los eosinófilos son esenciales para el RAC y la producción de moco. Los resultados divergentes en estos dos estudios son difíciles de explicar y se han atribuido a la variabilidad del fondo de la tensión, la controversia acerca de la IL-5 anticuerpo utilizado en los estudios, y los efectos indirectos de la toxina de la difteria A.

Citoquinas inflamatorias y el asma

Asmáticos atópicos tienen una mayor expresión de citocinas Th2 en las biopsias de las vías respiratorias y BAL en comparación con voluntarios sanos. Las células Th2 regular la inflamación alérgica a través de la producción de IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. IL-5 tiene un papel esencial en la regulación de la inflamación eosinofílica en el asma y AHR posterior. IL-9 parece aumentar Th2 impulsada por la inflamación y el estar involucrado en la liberación de los mastocitos, la producción de IgE, y la hipersecreción de moco. IL-10 es una citoquina anti-inflamatoria y actúa para inhibir la expresión de citoquinas inflamatorias, quimiocinas, IL-5 y de granulocitos y macrófagos factor estimulante de colonias (GM-CSF) de producción en el asma. Aunque todas las citocinas Th2 contribuir a la patogénesis del asma, la IL-4 e IL-13 son particularmente relevantes. IL-4 es crítico para la síntesis de IgE y está implicado en el reclutamiento de eosinófilos a las vías respiratorias. Debido a que la IL-4 también actúa para promover la diferenciación de células Th2, actúa en un sitio proximal crítico en la respuesta alérgica y es un objetivo atractivo para la inhibición. Este concepto es apoyada por estudios en ratones IL-4-deficientes, que muestran que la IL-4 es esencial para el desarrollo de síntomas alérgicos, porque alergeno-desafió IL-4-deficiente ratones no desarrollan un fenotipo de asma. IL-13 tiene una estructura similar a la IL-4 y comparte un receptor funcional, la IL-4Rα. Un importante cuerpo de evidencia apoya la IL-13 cuando sea necesario y suficiente para inducir el asma alérgica. La administración aguda de la IL-13 a ratones recapitula muchas de las características del asma alérgica, incluyendo AHR, eosinofilia, hipersecreción de moco, y la fibrosis subepitelial. La evidencia genética en los seres humanos también apoya el papel de la IL-13 la desregulación en el asma alérgica. Los polimorfismos en la región del promotor y de las regiones codificantes del gen están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar asma.

Mediadores bioquímicos del asma

Especies reactivas de oxígeno

El asma se caracteriza por la química alterada vía aérea redox y aumento del estrés oxidativo en las vías respiratorias. Las células pulmonares inflamatorias, incluyendo eosinófilos, macrófagos y neutrófilos, se incrementan en las vías respiratorias asmáticas y capaz de liberar cuantifica gran cantidad de ROS y RNS. Además, los eosinófilos, macrófagos y neutrófilos aislados de pacientes asmáticos producir mayores concentraciones de ROS en comparación con sujetos normales. Peroxidasa mieloperoxidasa y eosinófilos producido por estos granulocitos están incrementados en la sangre periférica y BAL en asmáticos y pueden producir grandes cantidades de la potente ROS, el radical hidroxilo, resultando en daño epitelial y el aumento de RHA en individuos asmáticos. La observación de que los eosinófilos en el BAL de pulmón y la sangre se correlacionan con la AHR en el asma más apoyo para un papel proinflamatorio de ROS en el asma. Coincidiendo con el aumento de los oxidantes en el asma, la actividad antioxidante en las vías respiratorias inferiores se reduce, con un mayor apoyo indirecto a la importancia de los antioxidantes en el asma.

Especies reactivas de nitrógeno

Además de aumento de ROS, RNS también puede ser importante en la patogénesis del asma. Está bien establecido que el aire espirado de los asmáticos contiene mayores concentraciones de óxido nítrico (NO) que el aire exhalado de los individuos normales. NO es producido por la óxido nítrico sintasa (NOS). Las tres isoformas de la NOS conocidos son miembros de una familia de proteínas NOS diferentes pero relacionadas: NOS neuronal (NOS1), NOS (NOS2 inmunológicas), y NOS endotelial (NOS3). NOS1 y NOS3 se expresan constitutivamente, aunque pueden ser regulados. NOS2 fue originalmente descrita en los macrófagos y es inducible. Todas las isoformas NOS se expresan en el pulmón. Considerando que el NOS1 se encuentra principalmente en el plexo neuronal; NOS3 es ubicua y se expresa en el epitelio respiratorio, endotelio vascular, y las neuronas. En contraste, la expresión de NOS2 es inducible en el epitelio respiratorio y los macrófagos. NO puede reaccionar con el oxígeno o ROS para formar productos de oxidación, NO2, NO3-, y peroxinitrito, que pueden inducir daños en los tejidos. Las concentraciones de NO se incrementan en el aire espirado de los asmáticos, y las medidas de vencimiento NO se puede utilizar para controlar la enfermedad y se valora con corticoides inhalados. NO exhalado es un resumen de las vías respiratorias la formación de NO,

el metabolismo del anión superóxido, los cambios en el pH de las vías respiratorias, y el metabolismo de la S-nitrosoglutathione (GSNO), la presencia de un broncodilatador endógeno en el pulmón. GSNO es deficiente en las vías respiratorias de los niños con insuficiencia respiratoria aguda de asma. Los ratones deficientes en GSNO reductasa (GSNOR), una enzima que metaboliza GSNO, desarrollar inflamación de las vías alérgica, pero no desarrollan AHR, lo que sugiere que el S-nitrosotioles pueden jugar un papel crítico en la reducción de la broncoconstricción en el asma alérgica.

Arginasa

La evidencia reciente indica que el metabolismo de la arginina puede también contribuir al desarrollo de RHA en el asma alérgica. Aumento de la actividad arginasa en el asma alérgica fue descrita por primera vez en un conejillo de modelo por el cual la administración de un inhibidor de arginasa, N-hidroxi-nor-L-arginina (NOHA), la reducción de AHR y restaurado la producción de NO. Expresión de arginasa también se incrementa en las células del BAL, células inflamatorias y el epitelio vía aérea obtenida de las biopsias bronquiales de pacientes asmáticos. Por otra parte, los polimorfismos genéticos en la arginasa se han identificado, apoyando el papel de la arginasa en el asma y la atopia en los niños.

El metabolismo del ácido araquidónico

Productos del metabolismo del ácido araquidónico, también se incrementan en el aire exhalado de los pacientes con asma. Cisteinil leucotrienos y otros productos de la vía de la 5-lipoxigenasa son potentes mediadores inflamatorios implicados en la patogénesis del asma. Las concentraciones elevadas de los cisteinil leucotrienos se producen en las vías respiratorias de los asmáticos y se han recuperado de la orina de los pacientes con asma inducida por alergenos, asma inducida por el ejercicio y el asma inducida por aspirina. Los leucotrienos actúan mediante la unión a receptores en la superficie de las células estructurales e inflamatorias. Estos receptores acoplados a proteínas G activar los receptores en el citoplasma y aumentar el calcio intracelular, dando lugar a la broncoconstricción y la secreción de moco. Los inhibidores de la vía 5-lipoxigenasa y del receptor de leucotrienos cisteinil 1 se utiliza para tratar pacientes asmáticos que permanecen sintomáticos a pesar de utilizar corticosteroides inhalados.

VÍA AÉREA remodelado en el asma

Introducción

Remodelación de las vías respiratorias es una de las características patológicas cardinales de asma crónica y se define como la alteración estructural de la vía aérea con cambios característicos en la naturaleza, contenido y distribución de los elementos de las vías respiratorias. El grado de la remodelación es una función de la gravedad de la enfermedad con el tiempo, porque el grado de cambios estructurales en la biopsia y los estudios de imagen se correlaciona con la gravedad clínica del asma. Los cambios patológicos más importantes incluyen una mayor deposición de colágeno subepitelial, músculo liso bronquial (ASM) cambios hiperplasia, la proliferación e hiperplasia de células caliciformes y las glándulas submucosas, y microvasculares. Estos resultado cambios estructurales en el engrosamiento de las paredes las vías respiratorias y disminución del diámetro del lumen las vías respiratorias, que se han observado en estudios patológicos y radiográficos. En última instancia, contribuye a la remodelación de los cambios fisiológicos característicos del asma, analizadas con anterioridad, incluyendo limitación del flujo aéreo, AHR, y la hipersecreción de moco. La principal hipótesis sobre la patogenia de la remodelación de las vías es que la remodelación es causada por inflamación de las vías exagerada en respuesta a los estímulos ambientales. El soporte experimental de esta hipótesis incluye los datos de animales que enlazan impulsadas por alérgenos respuestas inflamatorias Th2 con la remodelación de las vías respiratorias extensa en los ratones. Por ejemplo, la sobreexpresión de la citoquina Th2 IL-13 en ratones transgénicos conduce a los cambios característicos de la remodelación de las vías respiratorias, incluyendo aumento de la deposición del colágeno subepitelial, hiperplasia epitelial, una mayor producción de moco, y los cambios microvasculares. Del mismo modo, en un modelo de desafío ovoalbúmina de asma alérgica, la inhibición de la formación de los leucotrienos reducido sustancialmente remodelación de las vías y la reducción de la expresión de citocinas Th2. Sin embargo, la limitada eficacia de un tratamiento antiinflamatorio en la prevención de remodelación sugiere que la remodelación no puede ser totalmente debido a la inflamación. Alguna evidencia sugiere que la remodelación puede ocurrir independientemente del reclutamiento de células inflamatorias. Constituyentes nativos las vías respiratorias, incluyendo las células epiteliales, fibroblastos y células ASM, se ha demostrado que producen mediadores asociados con la remodelación in vitro y, en menor medida, in vivo. La relación precisa entre el remodelado y la inflamación no está claro.

Epitelio

Epitelio de la vía normal contiene ciliado columnar, copa secretora de mucosa y secreción de surfactante las células Clara que forman una barrera altamente regulado e impermeable posible gracias a las uniones estrechas situadas en la superficie apical de las células columnares. El epitelio de las vías respiratorias se altera en las vías respiratorias de los asmáticos leves y graves, porque los cambios epiteliales se han

identificado en las biopsias de las vías respiratorias de adultos y niños. Aunque los estudios iniciales patológicos en el asma atribuido anomalías epiteliales de la broncoscopia lesión relacionada, estudios recientes han revelado que el epitelio de las vías respiratorias es anormal, tanto in vitro como in vivo. El hallazgo de que el epitelio dañado asma se asocia con hasta reguladas receptores de factor de crecimiento epidérmico y la proliferación alterada sugiere un patrón de lesión crónica y reparación aberrante. Esta es la hipótesis de dar lugar a aumento de la permeabilidad del epitelio debido a una disfunción de las uniones estrechas las vías respiratorias y puede ser en parte responsable del aumento de la susceptibilidad del epitelio asmática de daño oxidativo. Una gran cantidad de evidencia sugiere que el epitelio de las vías respiratorias es un participante central en la respuesta inmune innata y adaptativa. La alteración de las uniones estrechas permite la entrada fácil de micropartículas, alergenos, y los microbios en el espacio subepitelial con la activación resultante de células inflamatorias, que conduce a la producción de citocinas y quimiocinas y la propagación de la inflamación. Tras la producción de factores de crecimiento se cree que conduce a la fibrosis subepitelial y la remodelación de las vías respiratorias. Holgate propuso el concepto de la unidad trófica epitelio mesenquimal (EMTU) (Fig. 38-3), que es análoga a la "tierra" que permite que la "semilla" de la inflamación Th2 a persistir. El EMTU activado es la hipótesis de propagar la inflamación Th2 través de interacciones con las vías respiratorias células inmunes residentes a través de mediadores proinflamatorios derivados de las células activadas estructurales del EMTU. Las citocinas producidas por las células inmunes se proponen para alimentar de nuevo a la EMTU, lo que contribuye a un ciclo de la inflamación crónica y persistente, con la propagación de miofibroblastos, la proliferación del músculo liso, y alteraciones en la microvasculatura.

FIGURA 38-3 Representación esquemática de la interacción entre las células inmunes, inflamatorias y estructurales a través de la unidad trófica epitelio-mesenquimal (EMTU) en la patogénesis del asma. (Adaptado de Holgate ST: El epitelio de las vías respiratorias es fundamental para la patogénesis del asma Allergol Int. 57:1-10, 2008.).

Lámina basal del epitelio

Un rasgo característico del asma en adultos y niños es la hialinización y engrosamiento de la lámina basal por debajo de la membrana basal del epitelio de apariencia normal. Acompañando a este cambio en la estructura única vía respiratoria es un aumento del número de miofibroblastos capaces de fijar la matriz, incluyendo cantidades crecientes de tipo III y V colágenos, fibronectina y tenascina. El asma no se asocia a engrosamiento de la membrana basal, pero no la fibrosis subepitelial con la deposición de colágeno debajo de la membrana basal. Estos cambios han sido reportados en asma temprano cerca del comienzo de la enfermedad, lo que sugiere que los cambios en la deposición de matriz no son el resultado de la inflamación crónica. Tanto el Estudio Respiratorio Infantil en Tucson y el Programa de Asma Infantil de Gestión demostrado que la función pulmonar reducida puede ocurrir temprano en la vida y no compensados por las terapias convencionales. Los mecanismos implicados en la remodelación de la lámina basal son desconocidos. Sin embargo, los modelos murinos de asma han sugerido papeles para el factor de

crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el TGF-β, e IL-13. El TGF-β promueve la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, que forman el colágeno y secretan factores de crecimiento. En los seres humanos, PDGF se ha implicado en la remodelación de las vías respiratorias mediante la inducción de las vías respiratorias fibroblastos para producir colágeno y aumentar la formación de la matriz. La isoforma PDGF-BB aumenta la formación de procolágeno I fibroblastos en pacientes con asma grave en comparación con aquellos con asma leve a moderada. Además, el PDGF y TGF-β se ha demostrado que modulan la expresión de metaloproteinasas de la matriz y la regulación de la función migratoria de las células humanas de músculo liso bronquial. Se requiere investigación adicional para determinar los mecanismos de fibrosis vía aérea y para guiar la terapia más específica en el asma.

La matriz extracelular

Matriz extracelular (MEC) se incrementa en las paredes de las vías respiratorias de los seres humanos con asma y se ve en modelos experimentales. En los modelos de las vías respiratorias, la ovoalbúmina desafío de la paredcolágeno, fibronectina y proteoglicanos deposición se incrementan. La pérdida de contenido de fibra elástica en la vía aérea pequeña capa adventicia se ha demostrado en los estudios de asma grave y fatal. Las vías respiratorias elastina, el componente de la matriz cuya degradación es fundamental para el enfisema, también se reduce en las biopsias de los pacientes asmáticos. Estos cambios parecen estar mediada, al menos en parte, por la exposición a citocinas Th2. Por ejemplo, IL-5 aumenta la exposición de deposición alergeno-inducida por colágeno, mientras que alergeno-desafió de IL-5 ratones han disminuido la deposición de colágeno. Los ratones con un golpe de gracia de Tbet, un factor de transcripción Th1 específica, tienen defectos profundos en la producción de citoquinas Th1 y el aumento de la producción de citocinas Th2. Como resultado, los ratones desarrollan un fenotipo asmático remodelado, con altos niveles de citocinas Th2 y la deposición de colágeno subepitelial mayor. El papel central de la IL-13 se ilustra mediante la mejora de las vías respiratorias remodelación que se produce cuando la IL-13 se neutraliza. El TGF-β, derivada de los eosinófilos, macrófagos y otras células, es también fuertemente implicados en la remodelación de ECM. Los ratones tratados con anti-TGF-β anticuerpo han disminuido deposición de ECM, mientras que el tratamiento de los asmáticos con anti-IL-5 anticuerpo disminuye deposición ECM y reduce las concentraciones de BAL de TGF-β. Además, el gen de TGF-β es regulada hasta en ratones inoculados por alergenos y ratones Tbet / IFN-γ-deficientes tienen niveles elevados de TGF-β. Los cambios en el ECM parece corresponder con los cambios fisiológicos observados en el asma. El aumento de la deposición submucosa proteína de la matriz, además de contribuir al estrechamiento luminal, cambia las propiedades mecánicas de la pared las vías respiratorias. Endurecimiento de la pared las vías respiratorias reduce las fuerzas ejercidas sobre el parénquima pulmonar, que conduce a la distensibilidad reducida. También hay datos que sugieren la pérdida de retroceso elástico en el asma, y los primeros datos sugieren que la pérdida de elastina puede jugar un papel.

Músculo liso bronquial

Músculo liso bronquial (ASM) la masa se incrementa en los seres humanos con asma y los modelos experimentales en animales. El aumento de la masa del músculo liso en las paredes de las vías respiratorias contribuye al estrechamiento de las vías respiratorias luminal por ocupar el espacio y aumentar el grado de estrechamiento por cada grado de contracción del músculo liso. En modelos animales, el aumento de las cuentas de ASM en masa para un porcentaje significativo de AHR y se correlaciona con la sensibilidad a la metacolina. En los estudios patológicos, aumento de la masa de ASM en las grandes vías respiratorias está vinculado con el asma tanto grave y mortal. Además de los efectos del aumento de la masa del músculo liso de las vías respiratorias fisiología, las células de ASM se han demostrado que desempeñan un papel central en los eventos moleculares que inician y propagan remodelación de las vías. La relación de músculo liso de la ECM es complejo, con células de músculo liso elaborar proteínas de la matriz, así como metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP), posiblemente a través de la señalización entre el ECM y los receptores de la superficie celular. Prueba de esta relación viene de la capacidad de las células ASM para secretar proteínas ECM en respuesta a asmático sueros, lo que sugiere la regulación autocrina de remodelación de las vías. Además, ASM obtenido a partir de las vías respiratorias asmáticas segrega más proteínas ECM que no asmáticos ASM y ECM de los asmáticos induce un mayor grado de proliferación celular. Las contribuciones relativas de la hipertrofia del músculo liso en comparación con hiperplasia en aumentar la masa muscular lisa, que no está claro. Los datos de una rata de Noruega ovoalbúmina desafío modelo muestra que los aumentos en la masa ASM se asocian con aumento de la síntesis de ADN, lo que sugiere hiperplasia del músculo liso. Datos en seres humanos más recientes demuestran que la biopsia de la masa muscular aumenta con el número de núcleos, proporcionando un apoyo adicional para el papel de la hiperplasia del músculo liso en la remodelación. Sin embargo, una segunda ovoalbúmina-desafío modelo mostró aumento de la masa muscular sin un aumento concomitante en el número de núcleos de células de músculo liso. Además, estudios de biopsia humana hipertrofia apoyo como la causa de aumento de la masa de músculo liso en el asma, con mayor diámetro del músculo liso celular asociada con asma más grave. En conjunto, parece probable que tanto la hipertrofia y la hiperplasia de contribuir al aumento de masa muscular suave característico visto en las vías respiratorias remodelación de los pacientes con asma. Asmática ASM puede ser fenotípicamente diferentes de ASM en las vías respiratorias no asmáticos, con alteraciones de las capacidades proliferativas o contráctil. Las células musculares lisas presentan plasticidad

fenotípica in vitro, con la capacidad de cambiar entre una hiperproliferativa y un fenotipo hiperfuncional, dependiendo de las condiciones de cultivo. Este fenómeno teóricamente podría explicar la presencia variable de dos hiperplasia e hipertrofia de ASM en el asma. Hasta la fecha, los estudios de expresión génica que tratan esta posibilidad son interesantes pero no concluyentes. Además de las alteraciones en la cantidad y la función, asmática ASM parece tener una relación anatómica alterada con células inflamatorias. Los datos demuestran que la infiltración liso bronquial por los mastocitos es una característica importante de la remodelación vías respiratorias asmáticas. Notablemente, este colocalización de los mastocitos y ASM está presente en una sección transversal de los fenotipos de asma y grados de gravedad. Varios productos de células cebadas tienen el potencial para afectar adversamente el crecimiento y la función del músculo liso, y su localización en el músculo liso puede facilitar esta interacción. Por ejemplo, el mástil de células derivado de histamina mediadores, prostaglandina D2, y los cisteinil leucotrienos son potentes constrictores de músculo liso bronquial. ASM Humanos promueve la célula humana mástil de pulmón (HLMC) la supervivencia in vitro, induce la proliferación rápida HLMC, y mejora la degranulación HLMC constitutiva, lo que sugiere un músculo liso impulsada por alérgenos mecanismo independiente de la activación crónica de los mastocitos.

Cáliz hiperplasia de las células y la hipersecreción de moco

Hiperplasia de células caliciformes es una característica de la patología del asma en la enfermedad leve, moderada y severa. La mucina es secretada por las células caliciformes en el epitelio de las vías respiratorias y glándulas mucosas en el espacio submucoso. Moco vías respiratorias es un gel viscoelástico compuesto de células, polipéptidos secretados y restos celulares, que forma una película delgada que recubre la superficie las vías respiratorias. En circunstancias normales, el moco vía aérea tiene una función protectora, atrapando partículas extrañas, bacterias y virus, que entonces trabajaba en conjunto con el epitelio ciliado para eliminar el material capturado. En el asma, la producción excesiva de moco contribuye a la obstrucción de las vías respiratorias. Secretadas niveles de mucina en el esputo inducido son más altos en los pacientes con menor volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) los valores, lo que indica que la hipersecreción de moco juega un papel importante en la obstrucción de las vías respiratorias en el asma. La acumulación de moco intraluminal juega un papel importante en el asma fatal o casi fatal, y la oclusión generalizada de las vías respiratorias por el moco es un hallazgo común en los estudios de autopsia de asma fatal. La mucina es el principal componente proteico de estos tapones, que es una glucoproteína de alto peso molecular producida por las células caliciformes en el epitelio y las glándulas en la submucosa. El acumulo de moco secretado y oligimerizado tienen un papel importante en la determinación de las propiedades de la capa de moco extracelular. En los pacientes con asma, el número de copa secretora de mucosa y submucosa células en las vías respiratorias se incrementa en comparación con la de los individuos normales. Aunque 19 genes humanos de mucinas (MUC) se han descrito, las principales proteínas secretadas mucosas incluyen el gen productos MUC5AC y MUC5B. MUC5AC es el principal formador de gel de mucina y se aumentan de manera desproporcionada en el asma. Además de las diferencias cuantitativas en los productos génicos de moco en el asma, el moco asmático puede ser funcionalmente diferente. El aumento de la viscosidad visto en el moco asmático puede ser explicada por variaciones en oligimerization y por la liberación incompleta de mucinas de las células caliciformes. Este último puede dar lugar a "inmovilización" de mucinas luminales en el epitelio de las vías y el aumento de la adherencia de moco en las paredes las vías respiratorias. El aumento en la producción de moco visto en el asma se puede atribuir a la producción de mucina aumentado, exocitosis aumentada de moco previamente formado a partir de las vías respiratorias células, o ambos. La migración de la mucosidad de gránulos preformados a la superficie apical de las células epiteliales es dependiente de la presencia de myristolated alanina-rico sustrato quinasa C (proteína MARCKS), y la activación de la proteína MARCKS requiere la fosforilación por la proteína quinasa C. La fuerza de esta relación se ve reforzada por la observación de que la proteína quinasa C se regula, junto con la producción de mucina después de la estimulación de las células epiteliales respiratorias con elastasa de los neutrófilos. La unión de la expresión de TLR micoplasma y la posterior de citocinas Th2 también se ha demostrado que conducen a la producción de mucosidad aumentó en un modelo murino de asma, posiblemente mediado por un factor nuclear kB (NF-kB) sitio de unión en el promotor MUC5AC. Sin embargo, TLR2 ratones knock-out han aumentado la producción de moco, posiblemente debido a la disminución de los niveles de IFN-y, posteriormente, el aumento de los niveles de TGF-ß.

Los cambios microvasculares

Neovascularización bronquial es una característica reconocida de la remodelación de las vías respiratorias, con vasos mucosas dilatadas y tortuosas de la sangre presentes incluso en el asma leve. Funcionalmente, la microvasculatura las vías respiratorias es más permeable, con pérdidas de proteínas del plasma en el espacio extravascular asociado con edema de la mucosa. Resultados edema de la mucosa en las vías respiratorias estrechamiento, que puede tener un efecto pronunciado sobre la función de las vías respiratorias. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) parece ser un mediador clave de la patogénesis de las alteraciones vasculares las vías respiratorias en el asma. Los niveles de VEGF están aumentados en las vías respiratorias asmáticas, con los niveles de VEGF manchas correspondientes al aumento de la vascularización bronquial. Un número de diferentes estímulos para la expresión del VEGF están presentes en el asma. La exposición de citocinas Th2 induce la liberación de VEGF en las células de ASM, al igual que aumento de la tensión mecánica como se ve en la obstrucción de las vías respiratorias

sintomáticas. La inducción transgénica de VEGF en las células epiteliales respiratorias murinas conduce a aumento de la angiogénesis pulmonar y aumento en la expresión de citocinas Th2, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación cada vez remodelado vascular.

Manifestaciones fisiológicas del asma

La hiperreactividad bronquial

AHR es un rasgo característico del asma. Hiperrespuesta puede ocurrir en respuesta a un número de inespecíficos irritantes ambientales, agonistas farmacológicos y mediadores inflamatorios. En el pasado, la opinión predominante era que la inflamación de las vías fue el mecanismo que causa AHR. Este concepto ha sido criticado, debido a una serie de estudios han mostrado disociación entre la AHR y la inflamación, destacando el hecho de que la inflamación por sí sola es insuficiente como mecanismo de la enfermedad. La evidencia sugiere que una serie de citoquinas inflamatorias Th2, células CD4, y los mediadores bioquímicos contribuir al desarrollo de la AHR en el asma. La exposición a citocinas Th2 en las vías respiratorias asmáticas puede aumentar la respuesta constrictora isométrica de ASM mediante el aumento de la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares. Además de la inflamación de las vías, los factores que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias mecánicas también han sido implicados en la patogénesis de la AHR, incluyendo la permeabilidad epitelial, hipertrofia del músculo liso, hipersecreción de moco, y la remodelación de las vías respiratorias.

La permeabilidad epitelial

El epitelio de las vías respiratorias es la fuente de muchas de las citoquinas y mediadores inflamatorios que contribuyen a la inflamación de las vías respiratorias y AHR aumento en el asma. El epitelio de las vías respiratorias desempeña varias funciones diferentes en el pulmón. El epitelio de las vías está en una posición única, ya que está expuesta al medio ambiente y es el principal objetivo de los virus y agentes inhalados conocidos para causar o exacerbar el asma. Además de la protección de barrera y la depuración mucociliar de los agentes patógenos no deseados, el epitelio puede regular la respuesta de las células pulmonares de otros implicados en la respuesta inflamatoria y fibrosis de los pulmones a los estímulos externos. En el asma, no hay evidencia de que la función de las vías respiratorias de barrera del epitelio está alterada y epiteliales uniones estrechas se interrumpe. Estas células muestran una resistencia reducida transepitelial indicando permeabilidad epitelial, que se asocia con RHA. La microscopía confocal con anticuerpos dirigidos a proteínas adaptadoras (ZO-1) y las proteínas de unión apretados (occludin) apoyar el concepto de que las uniones estrechas están poco desarrollados en el epitelio de asma. Además de la interrupción de las uniones estrechas, descamación epitelial ha sido descrito como un rasgo patológico en pacientes con asma que mueren de insuficiencia respiratoria aguda. Por otra parte, los marcadores de apoptosis que indica la muerte celular programada también se han observado en el tejido de las vías respiratorias de los pacientes con asma y se correlacionan con la severidad de la enfermedad y la cronicidad.

Hipercontractilidad del músculo liso

Hipercontractilidad de ASM se cree que es un determinante clave del desarrollo de la AHR en el asma. Todavía no está claro si la fuerza contráctil se ha mejorado en las vías respiratorias asmático, donde se acumulan mediadores inflamatorios, o si el músculo liso es anormal en el asma. Numerosos informes han identificado aumento de la masa ASM en el asma fatal y no fatal. El mecanismo celular de la masa ASM aumento en el asma representa un equilibrio entre la hipertrofia del músculo liso y proliferación. Benayoun y colaboradores encontraron que los pacientes con asma leve tenían un diámetro mayor de células musculares lisas de las vías respiratorias que los sujetos control. El aumento de la masa ASM correlaciona con la severidad del asma, lo que sugiere un papel causal de la hipertrofia del músculo liso en el desarrollo de AHR. A la inversa, Woodruff y sus colegas encontraron que la hiperplasia del músculo liso se produce en asma leve o moderada sin cambios en el tamaño celular o la expresión génica. Acortamiento excesivo de la ASM también puede dar lugar a un estrechamiento excesivo de las vías respiratorias, y de diferentes mecanismos se han propuesto. Una de las propuestas sugiere que la exposición a mediadores de la inflamación crónica en los resultados medioambientales de carácter local asmáticos en acortamiento crónico de ASM, de modo que una mayor reducción se produce durante la activación. Una segunda propuesta sugiere que el MEC que rodea ASM altera el fenotipo de ASM ASM aumento de la masa y la disminución de sus propiedades secretoras. Un tercer escenario sugiere que la relajación anormal de ASM se produce en el asma, que puede contribuir a aumentar el broncoespasmo, mientras que un cuarto escenario sugiere que hay un cambio en la interdependencia entre la pared y las vías respiratorias del pulmón circundante.

Efectos del tratamiento en el remodelado

Debido a la importancia de la remodelación de las vías respiratorias en la patogénesis del asma, los esfuerzos se han dedicado a invertir remodelación de las vías. Una hipótesis es que el tratamiento del componente inflamatorio del asma pueden disminuir remodelación de las vías. En un modelo murino de asma, la administración de corticosteroides en combinación con la evitación del alergeno reduce las vías

respiratorias fibrosis y la masa muscular liso. En otro estudio que compara un antagonista de leucotrieno y un corticosteroide en un modelo de ratón alergia impulsada de asma, el inhibidor de los leucotrienos disminución de la masa ASM y deposición de colágeno subepitelial, mientras que los corticosteroides no tuvo ningún efecto sobre la remodelación. Un enfoque alternativo consiste en reducir mecánicamente la masa muscular liso con el fin de mejorar la función fisiológica. La aplicación de energía térmica controlada a través de un catéter de radiofrecuencia con el fin de reducir la masa del músculo liso se ha demostrado que reduce la capacidad de respuesta metacolina en los perros. Los primeros ensayos clínicos en humanos han demostrado efectos beneficiosos sobre los síntomas del asma a través de la reducción de la masa del músculo liso, con resultados que se mantuvieron durante un año. Con una mayor comprensión de los mecanismos moleculares de la fisiopatología del asma y la remodelación de las vías respiratorias, las estrategias terapéuticas más específicas pueden ser explorados. En estudios in vitro de los compuestos destinados a mediadores putativos implicadas en la remodelación sugieren un papel prometedor para nuevos agentes en el tratamiento del asma. Estudios recientes destacan nuevos genes asociados con la remodelación de las vías respiratorias y los síntomas de asma sugieren nuevas vías terapéuticas dirigidas a la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias en el asma.

FISIOLOGÍA

Introducción

Como la comprensión de la patogénesis de la mejora el asma y las estrategias para el tratamiento de evolucionar, es importante reconocer que el vínculo entre la fisiopatología y el tratamiento del asma es funcional, que implica la limitación variable de flujo de aire. Estas dos manifestaciones cardinales del asma, la variabilidad de los síntomas en respuesta a factores ambientales y la limitación del flujo de aire, son cruciales para hacer el diagnóstico de asma y el asma distinguir de otras enfermedades pulmonares obstructivas.

Fisiología de la limitación del flujo aéreo

Durante las exacerbaciones del asma, difundir el estrechamiento de las vías respiratorias en los resultados de profundas consecuencias fisiológicas. Esta reducción se ha pensado que se produzca de manera desproporcionada en los bronquios pequeños, aunque estudios recientes sugieren un papel destacado para las vías respiratorias grandes y medianas empresas. Como resultado, pruebas de función pulmonar son anormales, con un aumento de la resistencia de las vías y una disminución del flujo espiratorio máximo. Estrechamiento de las vías respiratorias también se evita que los pulmones se vacíen por completo ("atrapamiento de aire"), debido a la resistencia al flujo espiratorio y el cierre bronquial a superiores a los volúmenes pulmonares normales. La variabilidad de la respiración a respiración asmática de la obstrucción y el atrapamiento de aire llevó al concepto de la hiperinflación dinámica. Como resultado de la hiperinflación dinámica, los asmáticos respirar a mayores volúmenes pulmonares totales, detectable como aumento del volumen residual. A pesar de elevados volúmenes pulmonares totales, los asmáticos suelen haber reducido la ventilación de las mareas. La disminución de la capacidad vital forzada (FVC) sugiere empeoramiento de atrapamiento de aire, mientras que el empeoramiento de la relación VEF1/CVF indica estrechamiento cada vez mayor las vías respiratorias. En volúmenes pulmonares, la limitación del flujo debido al estrechamiento bronquial se compensa con una mayor tracción circunferencial en las vías aéreas bronquiales debido a la "inmovilización" de las vías respiratorias a los alvéolos inflados. Esta respuesta puede ser menos efectivo en el asma, ya que las propiedades mecánicas de la alteración de ECM en las vías respiratorias asmáticas reducir las fuerzas mecánicas opuestas contracción ASM. El efecto neto es que el trabajo de respiración aumenta significativamente, debido en parte a pulmón disminuyó y el cumplimiento de la pared torácica a mayores volúmenes torácica y en parte al mayor esfuerzo requerido para superar la resistencia de las vías respiratorias estrechadas. El diafragma y los músculos intercostales están sobrecargados debido a la hiperinflación torácica y en desventaja mecánica debido al posicionamiento óptimo en sus curvas de longitud-tensión. Como resultado, los músculos accesorios de la respiración, incluyendo los músculos abdominales y esternocleidomastoideo, son necesarios. Una gran proporción de la disnea subjetiva asociada con exacerbaciones de asma se ha atribuido a la fatiga muscular respiratoria.

La obstrucción de las vías y el cierre en el asma no es uniforme, con una gran variabilidad regional que no puede ser completamente reflejado por la disminución del flujo espiratorio máximo. Aunque el flujo sanguíneo pulmonar se reduce en las zonas de hipoventilación alveolar, la magnitud de esta respuesta en insuficiente para compensar más de obstrucción del flujo de aire moderado o grave. Desequilibrio ventilación-perfusión conduce a una diferencia de oxígeno alveolar-arterial ampliado que realiza un seguimiento con el aumento de la severidad del asma, la tensión arterial de oxígeno en el asma aguda grave por lo general cae por debajo de 70 mmHg. La presión arterial de dióxido de carbono inicialmente disminuye a medida que aumenta la ventilación alveolar, ya que la eliminación de CO2 es menor que el deterioro de la absorción de O2 por el descalce de ventilación-perfusión. Como la fatiga los músculos respiratorios, aumenta la tensión de dióxido de carbono, por lo que una PCO2 normal o elevada durante una exacerbación del asma sugiere insuficiencia respiratoria inminente. El empeoramiento de la obstrucción del flujo de aire o cualquier otro factor que disminuye el impulso respiratorio (como sedación) puede caer precipitadamente la

ventilación alveolar, y el consiguiente aumento en la PCO2 inhibe aún más la mecánica respiratoria y el rendimiento muscular y acelera la insuficiencia respiratoria.

Pruebas de función pulmonar

Incluso entre las exacerbaciones del asma, pruebas de función pulmonar muestra cambios característicos, que reflejan la reducción del flujo y el atrapamiento de aire de la hiperinflación dinámica. La disminución del flujo espiratorio puede ser fácilmente detectado y reproducible con un medidor de flujo máximo, en pacientes ambulatorios, y el flujo espiratorio máximo (PEF), la medición es un método aceptado para correlacionar la función fisiológica con la gravedad clínica del asma. Sin embargo, las mediciones de flujo pico no están estandarizadas y no puede ser correlacionada con otras medidas de la función pulmonar. PEF como un porcentaje del valor esperado es 10% mayor que el VEF1 en promedio, con una gran variabilidad entre las mediciones. PEF tienden a subestimar la obstrucción menos grave y sobrestimar una obstrucción severa. En la actualidad, el uso recomendado de la medición del FEM es para el monitoreo diario de los pacientes ambulatorios. En esta situación, los valores deben compararse con la medición de referencia de cada paciente obtiene cuando asintomática y bien controlados. Evaluación de las mediciones de flujo máximo obtenidos durante un ensayo de largo a corto en comparación con los betaagonistas sugiere que el flujo máximo individual es muy variable y que la variabilidad en el PEF tiene un mayor valor predictivo para las exacerbaciones de asma que la medición del FEM absoluta.

La espirometría

La mejor prueba estandarizada y la mayor parte de obstrucción al flujo aéreo es el VEF1. El FEV1 tiene la ventaja de ser un objetivo, no informada por el paciente de medición de la función pulmonar. Mejoría del FEV1 de más del 12% y 200 ml después del tratamiento broncodilatador indica obstrucción reversible al flujo aéreo y es sugerente, pero el diagnóstico no del asma. Prebroncodilatador FEV1 es un fuerte predictor de disminución en el control del asma, mientras que posbroncodilatador FEV1 es un marcador de riesgo en el futuro. Sin embargo, la medición precisa requiere detener LABA por lo menos durante 12 horas y los broncodilatadores de acción corta durante al menos 6 horas. Por otra parte, debido a que el FEV 1 puede ser normal o casi normal entre los ataques de asma, es un marcador pobre de respuesta a los broncodilatadores en el asma leve. El valor absoluto del FEV1 es dependiente de la FVC y también refleja las pequeñas vías aéreas. Interpretación de FEV1 por lo tanto, requiere de la medición simultánea de la FVC. En el asma, la reducción relativa en el FEV 1 es generalmente mayor que la reducción de la CVF. Como resultado, la relación VEF1/CVF en el asma es generalmente inferior al 70%. Una característica curva flujo-volumen se crea con pala del bucle espiratorio consistente con limitación del flujo aéreo (fig. 38-4). Sin embargo, en el asma grave, esta relación puede en realidad aumentar a medida que el aire quede atrapado profunda aumenta el volumen residual y reduce la FVC. Esta restricción reversible, debido a atrapamiento de aire se ha informado en el asma. El rendimiento de la maniobra de espiración forzada requiere la inhalación a la capacidad pulmonar total antes de la exhalación. En pacientes normales, el tramo resultante de las vías respiratorias intrapulmonar provoca broncodilatación reflejo y un desplazamiento de la curva presión-volumen. Esta alteración en la mecánica pulmonar se atribuye generalmente a una disminución transitoria en el tono de ASM. Sin embargo, algunas personas asmáticas tienen la respuesta contraria, el desarrollo de la broncoconstricción durante la inspiración profunda. El mecanismo de este "espirometría broncoconstricción inducida" es desconocido, pero algunas evidencias sugieren que puede deberse en parte al aumento de la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias asmáticas. Un método alternativo para evaluar la obstrucción al flujo aéreo es evaluar el MMEF, mide entre 25% y el 75% de la CVF (FEF25% -75%). Se obtiene a volúmenes pulmonares bajos, las reducciones en el FEF25% -75% puede ser más sensible para la identificación de obstrucción en las vías aéreas pequeñas. Los estudios realizados en pacientes con alto riesgo para el asma basado en los síntomas atópicos han demostrado que este índice es muy valiosa en la predicción de AHR. Del mismo modo, en los asmáticos infantiles que se han convertido asintomática, el FEF25% -75% es un marcador sensible de anomalías residuales fisiológicos. La utilidad clínica de la FEF25% -75% está limitada por la falta de aceptables valores normalizados. Un gran número de resultados falsos positivos y falsos negativos ocurren cuando el 80% del valor de FEF25% -75% se utiliza para la clasificación. Las limitaciones del FEF25% -75% son en parte debido a la gran variación en la duración de las maniobras de FVC. Para solucionar este problema, la medición del volumen espiratorio forzado en los primeros 6 segundos (FEV6) se ha propuesto como una alternativa a la sociedad instrumental. Las ventajas de esta maniobra durante la FVC incluyen la facilidad de medición, una definición final de la prueba más explícita, y un menor riesgo de síncope. Los datos están disponibles sugiere parámetros que pueden ser utilizados para la clasificación de enfermedades, aunque la sensibilidad y la especificidad de la FEV1/FEV6 en comparación con la relación VEF1/CVF siendo controvertido.

FIGURA 38-4 Bucles de flujo-volumen en el asma. A, La apariencia típica recogió de la curva flujo-volumen en el asma se muestra como la línea azul. El valor normal previsto curva flujo-volumen se muestra por la línea discontinua. B, El aspecto

recogió de la primera curva flujo-volumen (línea azul) puede mostrar reversión completa después del uso de un broncodilatador (línea marrón). C, En algunos casos, la inversión de la recogió su apariencia después de su uso de un

broncodilatador es incompleta (línea marrón). (AC, KM Sameer Adaptado de: Asma:.. Diagnóstico y tratamiento Med Clin North Am 90:39-60, 2006)

Los volúmenes pulmonares y capacidad de difusión

Como resultado de la hiperinflación dinámica y el consecuente atrapamiento de aire, el volumen residual, la capacidad residual funcional y la capacidad pulmonar total puede estar elevada en el asma. Dilución de gas exhalado mide sólo el volumen de gas y comunicando pueden subestimar estos volúmenes debido a la heterogeneidad regional en la distribución de la ventilación. Por esta razón, pletismografía corporal a menudo se considera el método de elección para la evaluación del volumen pulmonar en el asma grave. Sin embargo, como la pletismografía mide el volumen total de gas compresible dentro del tórax y el abdomen, la inclusión de intra-abdominal de gas puede llevar a una sobreestimación de la capacidad pulmonar total, sobre todo en los asmáticos con obstrucciones graves. Respiración única capacidad de difusión es un marcador de transferencia de gas de monóxido de carbono en los pulmones y se reduce en las enfermedades pulmonares crónicas debido a la mayor alteración de la superficie de área alveolar capilar y / o la mala distribución del gas inspirado debido a la obstrucción al flujo aéreo. En el asma, la capacidad de difusión es normal o elevada si la obstrucción del flujo de aire no es grave, y esto puede ser útil en el asma distintiva de otras enfermedades pulmonares obstructivas. Capacidad elevada de difusión en el asma ha sido atribuida a la perfusión mejorada de bien ventiladas zonas superiores del pulmón y se asocia con grandes volúmenes pulmonares. El hallazgo inesperado de un aumento en la capacidad de difusión puede aumentar la posibilidad de asma sin diagnosticar, mientras que la disminución de la capacidad de difusión en una sospecha de asma es sugerente de un diagnóstico alternativo o enfermedad coexistente.

Desafíos provocativas y la hiperreactividad bronquial

AHR a los estímulos del medio ambiente es una característica del asma. Los pacientes sospechosos de padecer asma a pesar de las pruebas normales de la función pulmonar suelen desarrollar broncoconstricción en respuesta a un estímulo provocador. La estimulación directa, durante el cual se inhala una sustancia conocida de inducir broncoconstricción a través de la acción directa sobre el músculo liso en las vías respiratorias, es el método más ampliamente utilizado para evaluar la hiperreactividad bronquial. Metacolina nebulizada, entregado en la duplicación de las concentraciones de hasta el FEV1 cae más de un 20%, es el agente más comúnmente utilizado. La concentración que provoca una disminución del 20% se etiqueta la PC20 (concentración provocador resultante en 20% caída en el FEV1) y se puede utilizar para medir el grado de RHA. Un mg PC20 menos de 16 / ml es consistente con RHA suave, menos de 4 mg / ml es consistente con AHR moderada, y menos de 1 mg / ml con RHA grave, con menores niveles generalmente PC20 correspondientes al asma más severa. Hiperreactividad bronquial también se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar asma persistente y remodelación de las vías respiratorias. Estímulos indirectos, tales como la exposición al aire frío, ejercicio, la inhalación de solución salina hipertónica, manitol y monofosfato de adenosina, también puede inducir broncoconstricción. En lugar de trabajar directamente sobre el músculo liso, los estímulos indirectos causan la liberación de mediadores inflamatorios de las vías aéreas que luego interactúan con ASM para inducir broncoconstricción. Aunque la respuesta a la dosis es más difícil de evaluar con estímulos indirectos, los resultados tienen una aplicación directa a los síntomas de asma diarios. Por ejemplo, el desafío directo de los atletas con sospecha de broncospasmo inducido por ejercicio es menos probable que descubra que el broncoespasmo desafío indirecta utilizando un sustituto para la actividad física. También puede haber diferencias entre los estímulos directos e indirectos en la evaluación de la respuesta al tratamiento, con desafío indirecto que proporciona una mejor idea acerca de la respuesta al tratamiento.

Manejo del Asma

Introducción

Las complejidades inherentes a la evaluación y el tratamiento del asma son evidentes a partir de estudios en los años 1970 y 1980 que documentan un número significativo de muertes por asma que eran atribuibles a la insuficiencia de los médicos para reconocer la gravedad clínica del asma, dando lugar a una gestión inadecuada. Por ejemplo, un estudio de las muertes por asma en el Oeste y Midland Mersey regiones de Inglaterra en 1979 llevó a la conclusión de que la falta de reconocimiento de la gravedad del tratamiento del asma con retraso, que la administración rutinaria del asma no fue satisfactorio, y que el 86% de las muertes podrían tener sido preventable.353 Un estudio similar en 1988 incluyó la observación de que un gran número de asmáticos ingresados en el hospital para observación fueron dados de alta sin la escalada en el manejo de su asma. Esto condujo en última instancia el NHLBI para la integración del primer experto para elaborar directrices para el diagnóstico y tratamiento del asma, y las recomendaciones resultantes fueron publicados en 1991.355 Otras directrices pronto siguieron, extendiendo las recomendaciones iniciales del NHLBI. Las revisiones posteriores han proporcionado a los clínicos un marco fiable para la gestión basada en la evidencia de los pacientes con asma. Estas directrices hacen hincapié en el mantenimiento de control a largo plazo de los síntomas a través de la atención a los aspectos ambientales y sociales del asma y el uso de regímenes de tratamiento a la medida de la severidad de los síntomas de cada paciente. Los componentes cruciales de la gestión de incluir la evaluación inicial de la gravedad y la evaluación permanente de control, la terapia farmacológica adecuada para revertir la broncoconstricción y mejorar la inflamación, la identificación y el control de los factores ambientales que empeoran los síntomas o exacerbaciones de disparo, y la creación de una asociación entre el paciente y el cuidado de la salud profesional para asegurarse de que la terapia se adapta a los síntomas.

Valoración

Control del Asma

La evaluación de los pacientes con asma consta de cinco elementos esenciales: el grado actual de control, basado en los síntomas, el uso de medicación de rescate, las exacerbaciones recientes, y la función pulmonar clínica, y el riesgo de futuros resultados adversos. Con esto en mente, el NHLBI ha actualizado recientemente las directrices, y la Iniciativa Global para el Asma (GINA) propuso un esquema paralelo para el control del asma basado en opiniones de expertos (Tabla 38-1). Las categorizaciones NHLBI y GINA representan las variables categóricas, con intervalo de valores de umbral. Por ejemplo, las recomendaciones de la GINA aceptar algunos de los síntomas durante el día (≤ 2 veces por semana) en la definición de "control" del asma, mientras que los síntomas nocturnos mover a un paciente a la "parcialmente controlado" categoría. La importancia de los índices de control se ve subrayada por la relación entre el mal control del asma y grados importantes de deterioro físico y disminución de la calidad de vida, incluso después de tomar la gravedad basal del asma en cuenta. Diferentes instrumentos validados para evaluar la existencia de asma, incluyendo el Cuestionario de Control del Asma, Test de Control del Asma, Asma Cuestionario de Evaluación de la terapia, y el Sistema de Control del Asma de puntuación. Todos son útiles debido a que toma la historia directa, proporcionar inhibidores para el manejo de los síntomas, y los ajustes de guía en el tratamiento

Función Pulmonar

Pruebas de función pulmonar es una parte importante de la evaluación del asma, tanto para hacer el diagnóstico inicial y como un medio para evaluar la respuesta al tratamiento. Un reciente estudio de la Genética en la Red de Asma sugirió que el FEV1 y la FVC son componentes útiles de un sistema estandarizado para la identificación de la contribución de los genes y el medio ambiente a la expresión de la enfermedad. Otra prueba de la importancia de las pruebas de función pulmonar fue proporcionada por un reciente descubrimiento de que los pacientes asmáticos con FEV1 inferior tenían un riesgo significativamente más alto de necesidad de cuidados intensivos. Aunque el VEF1, la relación VEF1/CVF, y el FEM son útiles en el diagnóstico y seguimiento del asma, la utilidad de estas medidas en la mejora de los resultados del asma sigue siendo completamente definida. FEV1 es una medida objetiva de la función pulmonar. El FEV1 prebroncodilatador está relacionado con el control del asma, mientras que posbroncodilatador VEF1 se relaciona con el riesgo futuro de exacerbaciones. La medición exacta es necesario dejar LABA durante 12 horas y los broncodilatadores de acción corta durante 6 horas. Debido a que el FEV1 es a menudo normal o casi normal en el asma leve, el FEV1 puede ser mala respuesta a los broncodilatadores en el asma leve. FEM medición es un método estándar para correlacionar la función fisiológica con la gravedad del asma, y se ha utilizado como un marcador de control del asma en muchos ensayos clínicos. Sin embargo, las mediciones de flujo pico individuales son muy variables y la variabilidad en el flujo máximo tiene un mayor valor predictivo para las exacerbaciones futuras que el PEF individuales propios. La utilidad clínica de las mediciones del flujo espiratorio máximo también está limitado por la resistencia del paciente a la vigilancia de la casa y la dificultad con el constante mantenimiento de los registros de flujo máximo.

Biomarcadores

La presencia de eosinofilia en el esputo proporciona información útil sobre el fenotipo de asma. Los recuentos bajos de eosinófilos del esputo predecir la respuesta a los corticosteroides inhalados y el riesgo de disminución de las exacerbaciones, mientras que el recuento elevado de eosinófilos del esputo (> 10%) poner el tema en alto riesgo de exacerbaciones en el futuro. Un cambio del 50% en el recuento de eosinófilos en el esputo se considera clínicamente significativo, mientras que una disminución en el recuento absoluto de eosinófilos predice el deterioro cuando los corticosteroides inhalados son retirados. Sin embargo, los eosinófilos inducida por esputo pueden ser difíciles de obtener en la práctica clínica. Por otra parte, el desfase entre la recogida de muestras y procesamiento puede llevar a retrasos en el ajuste de tratamiento. La excreción fraccional de óxido nítrico (FeNO) tiene algunas ventajas con respecto a contar el número de eosinófilos en el esputo. Medición de la FeNO se puede realizar rápidamente en un entorno de atención primaria, requiere menos experiencia técnica, y proporciona en tiempo real los datos fisiológicos objetivos. Sin embargo, la FeNO en el asma estable, leve tras el uso de corticosteroides inhalados es a menudo en el

mismo rango que el. en pacientes normales y no asmáticos. FeNO cae de una manera dosis-dependiente con el uso de esteroides, por lo que FeNO menos útil como biomarcador en curso en pacientes que utilizan la terapia con esteroides. Un estudio reciente mostró que una FeNO de más de 45 partes / mil millones no incluye el asma bien controlada con un valor predictivo negativo de casi el 90%. Alto FeNO sugiere una enfermedad grave, responde a esteroides fenotipo. Una disminución en FeNO de más del 40% entre las visitas es una señal de un mayor control, y los bajos niveles de FeNO predice un menor riesgo de exacerbación aguda. La medición de la FeNO durante un período de un buen control puede proporcionar una base para comparar las tendencias en el momento en que después de los síntomas y la respuesta al tratamiento. Aunque la FeNO es un prometedor biomarcador en el asma, la relación costo / beneficio del uso de FeNO para evaluar el control del asma requiere más estudio.

Tratamiento

Información general

La terapia farmacológica para el asma se divide en aguda, a corto plazo "alivien" medicamentos y medicamentos crónicos "controlador". Medicamentos paliativos broncoconstricción objetivo mediante la relajación de ASM. Los agonistas β-tales como el albuterol inhalado son los medicamentos de rescate más eficaces. Otros medicamentos paliativos incluyen metilxantinas (por ejemplo, teofilina) y anticolinérgicos de acción corta como el bromuro de ipratropio inhalado. Los medicamentos de control más utilizados son los corticoides inhalados, que tienen un localizada efecto anti-inflamatorio. Existe un solapamiento en el uso y mecanismo de acción de medicamentos paliativos y el controlador. LABA, utilizados en conjunción con un corticosteroide inhalado, proporcionan un control adicional de los síntomas. La teofilina, aunque principalmente un broncodilatador, también tiene un sostenido efecto anti-inflamatorio a dosis bajas, mientras que los corticosteroides inhalados como la budesonida se han utilizado en el tratamiento agudo de exacerbaciones del asma. La introducción de omalizumab, un determinado anticuerpo anti-IgE, ofreció la primera oportunidad para tratar y controlar el asma sobre la base de determinadas características fisiopatológicas. Adaptación de la terapia biológica en base a los mecanismos fisiopatológicos de los pacientes individuales es un área de investigación clínica activa, y agentes adicionales que abordan los fenotipos alérgicos y no alérgicos del asma se encuentran bajo investigación.

Determinados agentes farmacológicos

Las directrices actuales recomiendan ajustar el tratamiento en forma escalonada para reducir los síntomas diarios y el riesgo de las exacerbaciones, y reducir al mínimo el uso de medicamentos. La jerarquía de las recomendaciones de tratamiento se basa en la literatura disponible sobre la eficacia y seguridad y proporciona un papel destacado para los medicamentos de control a todos los niveles del tratamiento del asma. En general, la estrategia y las recomendaciones en adultos y niños son similares. Sin embargo, el aumento del riesgo de efectos adversos y / o la falta de datos de seguridad en pacientes pediátricos de la teofilina, el omalizumab, y el zileuton inhibidor de la 5-lipoxigenasa, dar lugar a su exclusión de las guías actuales de tratamiento pediátrico.

ß2-agonistas.ß2-agonistas se han utilizado durante miles de años en la forma de la efedrina a base de hierbas que contiene la preparación de ma huang. Sin embargo, no fue sino hasta la década de 1940, cuando el selectivo β-agonista isoproterenol fue introducida, que β-agonistas se convirtió en el estándar de cuidado para el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias. El desarrollo posterior de los agentes β2 selectivos de albuterol y la terbutalina, con mejores perfiles de efectos secundarios, llevó a su papel actual como la piedra angular del tratamiento del asma.

La actividad de β2-agonistas está mediado principalmente por la unión a un receptor transmembrana específicos G-acoplada se encuentra en gran abundancia en la ASM. Unión a los receptores conduce a aumento de monofosfato cíclico intracelular de adenosina (AMP) y la relajación de la MPE. En particular, los receptores beta2 también se encuentran en otras células residentes vía aérea, incluyendo las vías respiratorias células epiteliales y las células inmunes circulantes, y la unión de estos sitios puede reducir la permeabilidad vascular y la liberación de mediadores inflamatorios. Una de las preocupaciones planteadas por el uso crónico de ß2-agonistas es la de la desensibilización del receptor. Al igual que con la mayoría de los receptores de señalización, la exposición repetida a agonistas beta2 puede dar lugar a disminución de la capacidad de respuesta de los receptores de la membrana a través del receptor de baja regulación a través de la endocitosis del receptor y el desacoplamiento de los receptores de vías de transducción de aguas abajo. Esta respuesta parece ser autolimitada en ASM. β2 agonistas selectivos son generalmente administrados por aerosol, lo que maximiza la entrega al tejido diana (ASM), y reducir al mínimo la exposición de los tejidos no-objetivo. Ambos agentes de acción corta y de larga duración están disponibles, y el inicio y la duración de la acción se relacionan principalmente con la lipofilia. Agentes de acción corta se utilizan para rescate o tratamiento de emergencia, mientras que los LABA se utilizan en combinación con corticosteroides inhalados para el tratamiento crónico. Una serie de altamente selectivos de acción corta ß2-agonistas están disponibles ahora, y todas tienen un rápido inicio de acción con el pico de acción entre 60 y 90 minutos. Debido a que son inhaladas directamente en las vías respiratorias, los efectos secundarios

sistémicos son mínimos, incluso en dosis altas. Una preparación β2-agonista que contiene sólo el isómero activo de albuterol se desarrolló en un intento de minimizar los efectos secundarios. Sin embargo, los ensayos clínicos no han demostrado diferencias significativas en el resultado o la tolerabilidad. Con base en las directrices actuales, estos medicamentos deben ser utilizados para tratar los síntomas no controlados adecuadamente con un régimen de fármacos de acción prolongada. Aumento de la frecuencia de corta duración β2-agonista de uso es un signo de control inadecuado de los síntomas o exceso de confianza en la medicación de rescate. Los pacientes que utilizan más de un cartucho de un mes o que requieren dosis excesivas de los inhaladores de rescate (definida como más de 2 dosis por semana) deben ser considerados para un paso más en la terapia. ABAP tienen utilidad mínima para tratar los síntomas asmáticos agudos debido a su retraso en la aparición de la acción. Sin embargo, en pacientes con asma controla de forma adecuada, se puede añadir a un corticosteroide inhalado para mejorar los síntomas. Formoterol y salmeterol son los dos ABAP disponibles. El formoterol tiene un comienzo de acción más corta que el salmeterol, mientras que el salmeterol tiene una mayor duración de acción. Cada uno ha demostrado mejorar la función pulmonar, reducir los síntomas, y reducir la frecuencia de las exacerbaciones. Los eventos adversos asociados con el uso de ß2-agonistas se deben principalmente a la activación no deseada de los receptores beta2 en el tejido no pulmonar. Estimulación cardiaca provoca taquicardia y arritmias, mientras que la estimulación del músculo esquelético provoca temblores e hipopotasemia. Desde la introducción de beta-agonistas, ha habido preocupación por las implicaciones clínicas de la desensibilización del receptor. La acción corta β-agonista de fenoterol se vio implicado en dos estudios epidemiológicos de las muertes por asma aumentó en los años 1960 y 1970, un análisis posterior sugirió que esto podría haberse debido al uso excesivo, la broncoconstricción rebote debido a la corta duración de acción, o taquifilaxia. Después de fenoterol se retiró, la mortalidad se redujo, y el perfil de seguridad de los posteriores de acción corta ß2-agonistas ha sido buena. Los datos clínicos sugieren que "a demanda" en lugar de programar de acción corta β2-agonista de tratamiento se asocia con una mejor physiology386 y menos, las exacerbaciones menos graves.

Los eventos adversos de larga duración con agonistas beta2 también son motivo de preocupación, sobre todo debido a su larga duración de acción. En el ensayo multicéntrico de investigación del asma salmeterol (SMART), los pacientes fueron aleatorizados a salmeterol o placebo más tratamiento habitual, con aproximadamente 13.000 pacientes en cada brazo. No hubo diferencia significativa en el riesgo de muerte en ambos grupos, pero el análisis de subgrupos identificó un riesgo pequeño pero creciente de la muerte, que fue más importante en África súbditos americanos en el grupo de salmeterol de la prueba. Sin embargo, los pacientes afro-americanos también tenían un peor control de los síntomas al inicio del estudio (con mayor número de agudizaciones y hospitalizaciones) y una menor tasa de uso de corticosteroides inhalados que los pacientes de raza blanca. Es importante destacar que el uso de LABA con los corticosteroides inhalados en el mismo inhalador de dosis medida ha demostrado ser segura y efectiva. Varios estudios han explorado la relación entre los polimorfismos en el receptor β2 y las respuestas a la terapia con agonistas β. En concreto, la presencia de la mutación Arg / Arg en el locus B16 se ha asociado con un menor PEF, FEV1, síntomas, uso de los inhaladores de rescate, y el aumento de la tasa de exacerbaciones en los pacientes tratados con salbutamol programada en comparación con los pacientes que carecen de la Arg / Arg mutación. Todos estos síntomas mejoran cuando se retira el albuterol regulares. El uso de LABA (con y sin corticosteroides inhalados) ha demostrado que empeora los marcadores fisiológicos de la función respiratoria en Arg / Arg pacientes en algunos estudios, aunque estos hallazgos no son consistentes. Dos grandes ensayos aleatorios están actualmente en curso que debe arrojar luz sobre esta cuestión. Otros broncodilatadores. Los agentes anticolinérgicos actúan como broncodilatadores a través de la competencia con la acetilcolina en las uniones neuromusculares, bloqueando así la transmisión de los reflejos broncoconstrictores. La acción corta anticolinérgico bromuro de ipratropio es efectivo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero se considera un agente de segunda línea para el tratamiento del asma, lo más probable, porque el tono colinérgico contribuye menos a la broncoconstricción en el asma. Aunque no hay ensayos han comparado anticolinérgicos de acción corta con corta-betaagonistas, los ensayos aleatorios que estudian la incorporación de los anticolinérgicos a los agonistas beta-no muestran ningún beneficio adicional en los pacientes con asma crónica. Sin embargo, los fenotipos específicos de asma pueden ser más propensos a responder al tratamiento anticolinérgico, incluyendo pacientes con obstrucción al flujo aéreo fija, la edad avanzada, o una mayor duración de la enfermedad. Por otra parte, los anticolinérgicos pueden ser una alternativa aceptable para ciertos subgrupos de pacientes que no toleran los β-agonista de tratamiento o para los pacientes con el genotipo Arg/Arg-16, aunque esto no se ha estudiado directamente. Tiotropio, un agente anticolinérgico de acción prolongada, se ha demostrado ser beneficioso para el tratamiento de los síntomas de la EPOC. El valor de tiotropio en pacientes con asma no está claro, pero un ensayo aleatorio está en curso. Mejora de espirometría se ha demostrado en una serie de casos de asmáticos que no tienen eosinofilia en el esputo y los asmáticos con EPOC concomitante. Los datos en animales sugieren que el tiotropio puede tener un efecto antiremodeling comparable con la de budesonida.

Los corticosteroides inhalados. Con el reconocimiento del papel central de la inflamación en la fisiopatología del asma, las estrategias actuales de tratamiento hacen hincapié en la corticoesteroides para control a largo plazo de los síntomas. Los corticosteroides suprimen la respuesta inflamatoria a través de una amplia influencia en las vías de transducción de señales y la expresión de genes. Los corticosteroides se

unen a un receptor específico citoplasmática que se transloca al núcleo, donde se modula la expresión de genes inflamatorios a través de la inhibición de la histona acetyltransferases y la contratación de las histonas desacetilasas. Afluencia de las vías respiratorias de las células inflamatorias y marcadores de inflamación de las vías en el asma se reducen en la administración de corticosteroides. Los corticosteroides sistémicos se han utilizado en el tratamiento del asma desde los años 1940 y siguen siendo una piedra angular del tratamiento de las exacerbaciones agudas. Sin embargo, los corticosteroides administrados por vía sistémica se asocia con una variedad de efectos secundarios indeseables. La introducción de los corticosteroides inhalados (ICS) en la década de 1970 marcó el comienzo de una nueva era en el tratamiento del asma. Al igual que con broncodilatadores, la entrega de fármaco directamente en los pulmones a través del uso de preparados inhalados minimiza la toxicidad sistémica y mejora beneficio terapéutico. El uso de ICS mejora todos los aspectos del control del asma. ICS reducir los síntomas de asma, mejora la función pulmonar, disminuir la inflamación de las vías, y AHR de control. Un gran meta-análisis mostró que los corticosteroides inhalados reducen las exacerbaciones del asma en un 55% en comparación con el placebo y reducir el riesgo de hospitalización en un 50% en comparación con el uso de a demanda ß-agonistas solos. Además, el riesgo de muerte por asma se reduce de una manera dosis-respuesta con el uso de ICS. Como resultado, el ICS se consideran tratamiento de primera línea para todos los pacientes que requieren más de dos veces por semana β-agonista uso. El riesgo de toxicidad sistémica está disminuida pero no ausente con el uso de ICS, especialmente a dosis de 400 mg diarios budesonida o su equivalente. Los datos son contradictorios sobre el riesgo de desmineralización ósea de la ICS, aunque un pequeño estudio observacional sugieren un mayor riesgo, un meta-análisis de varios ensayos controlados aleatorios no corroboran esta conclusión. Los riesgos de la formación de cataratas y el glaucoma aumentan ligeramente, mientras que el hipotálamo-hipófisis supresión del eje, hemorragia gastrointestinal, y otras complicaciones de los esteroides sistémicos no están asociados con los preparados inhalados. La Hacia una revolución en la EPOC de la Salud (TORCH) de prueba del uso de corticosteroides inhalados para la EPOC mostró un mayor riesgo de neumonía, pero esto no ha sido demostrada en pacientes con asma. El uso de corticosteroides inhalados en la población pediátrica ha expresado su preocupación por la supresión del crecimiento. Sin embargo, los datos disponibles sólo muestran una pequeña disminución y transitorios en la trayectoria de crecimiento que no se traduce en una reducción en la estatura adulta.

Modificadores de los leucotrienos. Los leucotrienos (LTs) se derivan a partir del metabolismo de la membrana celular de ácido araquidónico. Receptores de LT sobre ASM y los macrófagos median la broncoconstricción, hipersecreción de moco y edema de la mucosa. Como resultado, la vía de LT es un objetivo primario para el desarrollo de medicamentos novedosos controlador del asma. Modificadores de leucotrienos disponibles en el mercado (MTC) trabaja en uno de dos lugares en la vía de LT. Zileuton bloques de 5-lipoxigenasa, la enzima que convierte el ácido araquidónico a LTA4, que es el primer paso en la síntesis de LT. El montelukast, zafirlukast y pranlukast toda inhiben los receptores de LT, bloqueando el paso final en la vía LT. Todos se toman por vía oral, ya sea como dosis una vez al día o dos veces al día. MTC tiene un efecto broncodilatador modesto y puede mejorar los síntomas del asma y las tasas de exacerbación. Beneficios fisiológicos también se han visto, con mejoras en la espirometría y las medidas de la inflamación de las vías respiratorias. Considerando que la subpoblación de pacientes con asma sensible a la aspirina pueden obtener grandes beneficios de MTC, los datos también sugieren que el MTC son adecuados como agentes únicos en el asma leve persistente. Aunque MTC tratar los síntomas del asma múltiples, que son menos eficaces que dosis bajas de ICS. Como resultado, los pacientes que requieren ICS para el control del asma no se puede cambiar con seguridad a la monoterapia MLP. Por lo tanto, la función principal de MTC es como complemento de la ICS, y la adición de MTC por lo general conduce a una reducción en la dosis de corticoides o una mejora en el control del asma. Los datos recientes sugieren que la sustitución de la MTC para el ICS en los fumadores con asma conduce a similares beneficios sintomáticos, posiblemente debido a la disminución de respuestas terapéuticas a la CSI en esta población. Sin embargo, no está claro si este beneficio se mantendría debido a la adición de MTC de ICS en pacientes que fuman cigarrillos. En general, MTC son menos eficaces que los LABA como terapia coadyuvante y no parece conferir beneficios adicionales cuando se añade a un régimen que incluye un ICS y LABA uno. En general, MTC son bien tolerados. Los informes iniciales sugirieron una relación entre MTC y el síndrome de Churg-Strauss, pero esto se cree ahora más probable que sea debido a un desenmascaramiento del síndrome por una reducción en la dosis de corticosteroide con la introducción de un MLP. Zileuton es metabolizado por el citocromo P-450 y se ha asociado con informes de hepatotoxicidad. Como resultado, la función del hígado deben vigilarse durante su uso. La disponibilidad de una preparación de liberación sostenida de zileuton ha hecho que sea una mejor opción como tratamiento adyuvante. En la actualidad, zileuton se reserva para pacientes con asma refractaria o que tienen un beneficio fenotipo asmático lo que sugiere el uso de un LTM.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (teofilina). La teofilina es un bien establecido inhibidor de la fosfodiesterasa que tiene leves propiedades anti-inflamatorias. Debido a su estrecho índice terapéutico, teofilina no se utiliza ampliamente en el tratamiento del asma. Sin embargo, el descubrimiento de nuevas propiedades anti-inflamatorias, probablemente mediada por desacetilación de histonas, ha llevado a un resurgimiento del interés. Aunque ya no es una terapia de primera línea, la teofilina se utiliza actualmente en bajas dosis como tratamiento adyuvante para el asma que es difícil de controlar con los esteroides solos. La adición de teofilina a un régimen de medicamentos existentes para el asma mal controlada mejora los marcadores de control (uso de inhalador de rescate, la función pulmonar) en un grado mayor de MTC.

Relacionados con la dosis los efectos secundarios, como la anorexia, palpitaciones, arritmias y convulsiones, requieren una cuidadosa monitorización clínica y de laboratorio.

Anti-inmunoglobulina E Tratamiento. La introducción de omalizumab, un anticuerpo monoclonal IgE, representa una nueva era de la terapia dirigida a determinados fenotipos de asma. Objetivos omalizumab la porción de unión al receptor de la IgE, que le impide interactuar con las células inmunitarias para provocar la degranulación. La adición de omalizumab al ICS en un mal control de pacientes con asma alérgica se asocia con el control del asma y menos exacerbaciones mejora. Omalizumab es generalmente bien tolerado, pero los informes poco frecuentes de anafilaxia han llevado a recomendar que los pacientes se observó durante 2 horas después de cada una de las tres primeras inyecciones para garantizar la seguridad. El alto costo, el requisito de control durante el tratamiento, y la necesidad de seleccionar cuidadosamente a los pacientes susceptibles de beneficiarse han limitado el uso de omalizumab. Sin embargo, análisis de costos sugiere que la terapia anti-IgE en los pacientes con graves resultados para el asma alérgica en un año de vida el coste por ajustado a la calidad que se compara favorablemente con otros usos de costosos recursos sanitarios.

El tratamiento no farmacológico

Termoplastia bronquial es una intervención novedosa para el asma que se basa en la observación de que el aumento de masa ASM es un rasgo característico del asma. Durante termoplastia, la energía térmica controlada se entrega a la pared las vías respiratorias, lo que resulta en la reducción de la masa ASM. En los pacientes con asma moderadamente severa, termoplastia ha demostrado que reduce la capacidad de respuesta vía aérea a un constrictor inhalado y mejorar la función pulmonar. El tratamiento conduce a mejoras en los síntomas y la calidad de vida y la reducción en el uso de medicación de rescate en pacientes con asma moderada o grave. Sin embargo, el tratamiento requiere una serie de tres broncoscopias, exponiendo a los pacientes con el riesgo concomitante de procedimientos y datos a largo plazo los resultados son escasas. Sin embargo, la orientación específica de la ASM en el asma sigue siendo un área de investigación.

Estrategias de gestión adicionales

El control de disparadores

Los factores ambientales han demostrado que contribuyen a la patogénesis del asma, incluidas las exposiciones ocupacionales, humo de tabaco, los contaminantes, las infecciones respiratorias, exposición a los alergenos y las condiciones comórbidas. El tabaquismo disminuye el control del asma y reduce la eficacia de los corticosteroides. Todos los pacientes con asma que fuman cigarrillos se recomienda dejar de fumar. Ciertas condiciones comórbidas, como la ERGE y la rinosinusitis, pueden empeorar los síntomas del asma y la gravedad. Dado que el tratamiento de la ERGE y la sinusitis a menudo mejora el control del asma, todos difíciles de tratar a los pacientes con asma deben ser evaluados para estas condiciones subyacentes. Reducción de la exposición al alérgeno y el suministro de la inmunoterapia con alergenos son estrategias comunes para el tratamiento del asma. Asmáticos alérgicas mejorar cuando se retire de su entorno doméstico, pero el control del medio ambiente es a menudo difícil de lograr. Los alergenos más comunes son los ácaros del polvo y la caspa de gato. Considerando que el evitar los alergenos del medio ambiente es ideal, la mayoría de los pacientes no les gusta la idea de evitar o regalar sus mascotas. Aunque los datos globales son mixtos, varios estudios han demostrado los beneficios clínicos de las medidas de control de polvo de ácaros (es decir, cubiertas impermeables para colchones, pasar la aspiradora con frecuencia, control de cucarachas). Para los pacientes con un fenotipo de asma alérgica, la inmunoterapia alergeno-específica puede reducir los síntomas del asma y mejorar la hiperreactividad bronquial. Sin embargo, la administración debe llevarse a cabo bajo condiciones cuidadosamente debido al riesgo de anafilaxia, y la duración óptima del tratamiento no es completamente clara.

Sobre la base de ajuste de la medicación de Control del Asma

La definición de la gravedad del asma se basa en la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico. Las definiciones más recientes tienen en cuenta el grado de tratamiento necesario para mantener el control y la frecuencia de las exacerbaciones. El control del asma, que se define como el grado de los síntomas presentes durante el tratamiento apropiado, es más fluida. Dependiendo del grado de control, un enfoque más o menos agresivo al manejo de los síntomas puede ser necesaria. Recientes estudios apoyan la importancia de centrarse en el control del asma como un medio para reducir las exacerbaciones y la morbilidad. Las guías publicadas por proporcionar un marco actualizado de las alternativas de medicamentos cuando "la intensificación de la" terapia para mejorar el control del asma y la "dimisión" la terapia cuando el control se ha conseguido (Fig. 38-5). Para los pacientes con asma leve, intermitente, con síntomas que vuelven a los valores basales entre los episodios, el uso a demanda de un broncodilatador de acción corta es suficiente para mantener el control de los síntomas. Para los pacientes con asma crónica (síntomas que se presentan más de 2 veces por semana, síntomas nocturnos, o los síntomas que afectan la actividad), la adición de un medicamento de control que se necesita, y un ICS es el agente de elección inicial.

Clave: El orden alfabético se utiliza cuando más de una opción de tratamiento está en la lista dentro de cualquiera therapy.EIB preferido o alternativo, broncospasmo inducido por ejercicio, ICS, corticosteroide inhalado, ABAP, de acción

prolongada inhalados beta2 agonista; ARLT, antagonista de leukotrienereceptor; SABA, inhalados de acción corta agonista beta2.

Figura 38-5 n las recomendaciones de la medicación para el control del asma en adultos y niños mayores de 12 años de edad. (Adaptado del National Heart, Lung, and Blood Institute, como parte de los Institutos Nacionales de Salud y los

EE.UU. Departamento de Salud y Servicios Humanos, 2007.)

Como se mencionó anteriormente, cuando se utiliza correctamente, el ICS aliviar todos los síntomas del asma, mejorar las vías respiratorias fisiología, y reducir las hospitalizaciones y la mortalidad por asma. La falta de respuesta a ICS sugiere la falta de adherencia a los medicamentos, las exposiciones no controladas de activación y / o comorbilidades, o un fenotipo que no responden a los esteroides. Aproximadamente el 30% de los asmáticos se dividen en la última categoría. Estos pacientes suelen tener menos inflamación de las vías y obtener su respuesta máxima a una dosis baja de ICS. MTC son una alternativa para los pacientes que no toleran la ICS y son el agente de elección para los pacientes con rinitis alérgica concomitante. Para los pacientes con síntomas persistentes de asma, a pesar de la utilización adecuada de un medicamento de control, los médicos tienen varias opciones diferentes para "intensificación de la" terapia. Algunas directrices recomiendan la adición de un LABA de dosis bajas de ICS (a menudo en un inhalador de combinación) sobre la base de una gran cantidad de datos sobre la eficacia. Sin embargo, debido a las preocupaciones sobre los posibles efectos secundarios de los ABAP, la Educación Nacional de Asma y el Programa de Prevención de Enfermedades (NAEPP) directrices ofrecen las opciones de aumentar la dosis de ICS o la adición de un LABA. Este es también el enfoque preferido para los pacientes pediátricos. Una tercera opción es la adición de MTC a bajas dosis de ICS. Si los síntomas no están siendo controlados en uno de los regímenes que acabamos de discutir, la siguiente medicación añadida depende de las alternativas de medicamentos anteriores. Para los pacientes con mayores dosis de ICS, el siguiente paso recomendado es la combinación de un moderado a altas dosis de ICS con un LABA. Sin embargo, el aumento de la dosis de ICS para un paciente que ya en una combinación CI / LABA es menos probable que sea eficaz. Otras opciones incluyen la adición de un LTM teofilina de liberación sostenida o con un ICS. Si los síntomas no están controladas en un complemento completo de los medicamentos estándar, las opciones incluyen la adición de corticosteroides sistémicos o terapia anti-IgE específica para los pacientes con asma alérgica. Una vez que los síntomas son controlados por un período prolongado de tiempo, la terapia puede ser un paso hacia abajo. Estrategias para desescalamiento de la terapia se determina por el régimen controlador de un paciente. Los pacientes en un

CSI solos pueden ser considerados para una disminución de la dosis o el intervalo de dosificación. Algunos datos sugieren que la conversión de a demanda combinada de acción corta β2-agonists/ICS puede ser eficaz con una menor dosis total de esteroides. Sin embargo, un régimen a demanda aún no es parte de las pautas del NHLBI. Del mismo modo, los pacientes tratados con una combinación de ICS / LABA régimen o LTM / ICS régimen, los médicos deben centrarse primero en la reducción del componente ICS.

Tratamiento del asma aguda

El asma es una causa común de visitas a la sala de emergencia y las hospitalizaciones. En 2004, el asma representaron 1,8 millones de visitas a salas de emergencia, o 64/10, 000 personas, con 497.000 hospitalizaciones por asma, o el 17/10, 000 personas. El tratamiento del asma aguda se basa en los pilares del tratamiento del asma crónica, pero por lo general se requiere una mayor atención a la monitorización del paciente y una escalada en la agresividad del tratamiento del asma. Las exacerbaciones del asma se caracteriza por dificultad respiratoria, tos y / o opresión en el pecho, y la limitación del flujo aéreo (medida por el flujo espiratorio máximo menor o FEV1) es una característica cardinal. Aumento de los síntomas suelen preceder a una disminución perceptible en el flujo de aire, a pesar de un subgrupo de pacientes están en alto riesgo de exacerbaciones debidas a la mala percepción de las limitaciones del flujo de aire. En el ámbito ambulatorio, el aumento de exigencia de los inhaladores de rescate, especialmente en un paciente previamente en un régimen estable, sugiere un ataque de asma.Los pacientes con exacerbaciones de asma requieren una pronta evaluación y tratamiento a fin de limitar la morbilidad y la mortalidad. Los objetivos incluyen el alivio de la obstrucción al flujo aéreo y la mejora de los síntomas respiratorios. Los pacientes con síntomas más leves (con disminución del flujo pico <20%) puede ser evaluada en forma ambulatoria, pero debe ser referido a un centro de cuidados intensivos si no para responder rápidamente a un tratamiento agresivo con broncodilatadores y glucocorticoides sistémicos. Por el contrario, algunos pacientes tienen un alto riesgo de muerte por asma y deben ser evaluados en el departamento de emergencia tan pronto como sea posible cuando sus síntomas empeoran. Esto incluye a pacientes con un historial de exacerbaciones reciente o previo de asma casi fatal, la utilización excesiva de acción corta agonistas beta2 o subutilización de la ICS, el reciente uso de glucocorticoides orales, escaso cumplimiento de los planes de acción para el asma, o enfermedad psiquiátrica concomitante. En el ámbito de la atención aguda, la gravedad de una exacerbación del asma debe ser evaluado mediante un examen físico, incluyendo oximetría y la medición del flujo espiratorio máximo. El uso de músculos accesorios, capacidad de completar frases, y la tensión arterial de oxígeno todos deben ser evaluados. Los pacientes requieren un seguimiento estrecho durante las primeras etapas del tratamiento, porque puede tomar varias horas para que se alivien los síntomas. La radiografía de tórax es útil si se sospecha de neumotórax, pero no suele dar pistas sobre la etiología de una exacerbación. Medición de gases en sangre arterial por lo general refleja una leve hipoxemia y alcalosis respiratoria, la normalización de la PaCO 2 en ausencia de mejoría sintomática significativa sugiere insuficiencia respiratoria inminente. Brecha de aniones acidosis metabólica también puede estar presente, que es por lo general debido a los niveles de lactato elevados. Los pacientes que no responden a la administración de salbutamol dentro de los 30 a 60 minutos, con disnea persistente y flujo espiratorio máximo inferior al 70% del valor de referencia, requieren ingreso hospitalario. Principales componentes farmacológicos del tratamiento incluyen repetitiva y continua de acción corta la administración de broncodilatadores (a través de nebulizador o inhalador de dosis medida con espaciador) y los glucocorticoides sistémicos. La combinación de acción corta beta-agonistas como el ipratropium en el inicio del tratamiento se asocia con mejoras fisiológicas y la tasa de reducción de la hospitalización, pero los beneficios no persisten después de la hospitalización. Los corticosteroides sistémicos son inequívocamente asociada con la vuelta más rápida de la función basal y se consideran el tratamiento de primera línea para el asma aguda. El rango de dosis inicial para pacientes adultos hospitalizados es de 1,5 a 2,0 mg / kg de metilprednisolona por vía intravenosa o su equivalente. ICS no se usan de forma aguda, aunque algunos datos sugieren que la adición de budesonida inhalada a los corticosteroides sistémicos a raíz de una visita al departamento de emergencia lleva a la mejora de los síntomas y una tasa de recaída disminuye. Sulfato de magnesio por vía intravenosa, generalmente se administra como un bolo de 2 g, puede actuar como un relajante del músculo liso y se ha demostrado para reducir las tasas de hospitalización. El oxígeno suplementario para mantener saturaciones por encima del 90% ayuda a mantener el suministro de oxígeno a los tejidos periféricos y la vasoconstricción hipoxémica reduce al mínimo. Las exacerbaciones graves del asma se caracteriza por reducciones persistentes en el flujo espiratorio máximo inferior al 40% del valor con una mala respuesta al tratamiento inicial. Estos pacientes pueden presentar hipercapnia progresiva, fatiga, alteración del sensorio, arritmias y y están en alto riesgo de sufrir un paro respiratorio. De bajo nivel no invasivo ventilación con presión positiva, sin positiva al final de expiratroy (PEEP) se ha demostrado que reducir la tasa de hospitalización y puede ser considerada en pacientes de alerta, de cooperación que no están en necesidad inmediata de la intubación. Mezclas de helio / oxígeno aumentar el flujo a través de las vías respiratorias y puede ser un complemento útil en pacientes con exacerbaciones graves que no responden al tratamiento inicial de emergencia.

Intubación oral y la ventilación mecánica son obligatorios para los pacientes en paro respiratorio o paro respiratorio inminente. La ventilación mecánica en pacientes con exacerbaciones graves del asma se puede complicar por postintubación inmediato empeoramiento del intercambio gaseoso y la inestabilidad hemodinámica por vía aérea aumentó la presión intratorácica y de la hiperinflación pulmonar dinámica.

Siempre que el paciente está adecuadamente oxigenado, brevemente disminuyendo la frecuencia respiratoria obligatoria para permitir una fase de expiración extendida es a menudo con éxito. Configuración inicial del respirador debe centrarse en minimizar la hiperinflación dinámica mediante el uso de una ventilación minuto relativamente baja (con la frecuencia respiratoria entre 12 y 14/min y los volúmenes de las mareas en el 6-8 ml / kg de materia), una alta tasa de flujo inspiratorio, y un mínimo de sin PEEP. Sedación agresivo se debe dar para mejorar el confort y la sincronía paciente-ventilador. A corto plazo la parálisis puede ser necesario en pacientes en los que la sincronía ventilador no se puede lograr con la sedación solo. Broncodilatador, se debe continuar hasta que la resistencia disminuye las vías respiratorias.

Conclusión: La Asociación médico-paciente

Para el asma crónica, el tratamiento debe equilibrar el mejor control de los síntomas con la dosis más baja posible de medicamento. Una gestión eficaz requiere que los pacientes forman una asociación con los proveedores de atención médica a fin de garantizar un flujo adecuado de información, con los pacientes, asumiendo un papel importante en la evaluación y el tratamiento de su enfermedad. A través del esfuerzo colaborativo, una guía de auto-gestión de plan puede ser desarrollado permite a los pacientes para valorar su propio tratamiento sobre la base de cambios en los síntomas y el flujo espiratorio máximo con cierto grado de independencia. El uso de la guía como la autogestión reduce la morbilidad del asma en diferentes poblaciones de pacientes y entornos de atención al paciente. Los componentes cruciales de los planes de manejo de auto-incluyen la educación, la auto-monitoreo con síntomas y / o el flujo máximo, revisión periódica, y el paciente dirige la autogestión mediante un plan de acción escrito. La educación del paciente efectiva es esencial para este enfoque. Mejora de la comunicación por los proveedores de cuidado de la salud se traduce en resultados sensiblemente mejores sin compromiso médico de tiempo adicional. Incluso para los pacientes que no pueden participar en la guía de autogestión, el seguimiento periódico y la revisión de la medicación es beneficiosa, ya que aproximadamente el 50% de los pacientes en tratamiento a largo plazo no toman los medicamentos según las indicaciones de algunos de la época