Aspectos farmacológicos de los antitérmicos: uso racionalde los antitérmicos: uso racional

y alternancia

Norberto Giglio Msc Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez

Buenos Aires

7º Congreso Argentino de Pediatría General 7º Congreso Argentino de Pediatría General AmbulatoriaAmbulatoria

7 al 9 de Septiembre7 al 9 de Septiembre

Una madre con su hijo de 2 años concurre a Una madre con su hijo de 2 años concurre a su consultorio. El niño está adormecido en su consultorio. El niño está adormecido en los brazos de su mamá y tiene fiebrelos brazos de su mamá y tiene fiebre..

Ud. le toma la temperatura axilar y constata Ud. le toma la temperatura axilar y constata 38 grados. 38 grados.

Se observan fauces congestivas,Se observan fauces congestivas, rinorrearinorreaSe observan fauces congestivas, Se observan fauces congestivas, rinorrearinorreamucosa y el niño esta en buen estado mucosa y el niño esta en buen estado general.general.

La fiebre es uno de los motivos de consulta más comunes en la práctica

pediátrica (30%). 3

Los antitérmicos se administran a intervalos de

dosis menores 1

También los padres tomanmás veces la temperatura y despiertan a sus hijos más

frecuentemente para dosis menores. frecuentemente paraadministrarles antitérmicos. 1

Existe un incremento en el uso de antipiréticos como

método elegido para el manejo de la fiebre: 67% en

1980 a 95% en 2002. 2

1 Crocetti M et al. Fever Phobia Revisited: Have Parental Misconceptions About Fever Changed in 20 Years? Pediatrics 20012 Karwowska A et al Parental and health care provider understanding of childhood fever: a Canadian perspective. Can. J. Emerg. Med. 2002.

3 Van der Jagt EW.et al Fever. In: Hoekelman RA, ed. Primary Pediatric Care.3rd ed. St Louis, MO: Mosby; 1997:959–966

ContenidosContenidos

C é• Condicionantes del uso de antitérmicos• Ontogenia, beneficios y riesgos de la fiebre • Evidencias en eficacia y seguridad de los antitérmicos• Concepto de uso racional• Recomendaciones y conclusiones

¿En base a qué condicionantes se t f ó ?genera este fenómeno?

Este síntoma genera gran ansiedad, tanto en los padres como en los médicos

Bilenko N, et al. Determinants of antipyretic misuse in children up to 5 EW,Habbema DF, Moll HA.Bilenko N, et al. Determinants of antipyretic misuse in children up to 5 EW,Habbema DF, Moll HA. Randomized, controlled trial years of age: a cross-sectional study. Clin Ther 2006; of ibuprofen syrup administered during febrile illnesses 28:783-93.

Las preocupaciones de los padres surgen de las creeencias de que la fiebre es una enfermedad en sí misma y que conlleva a daños concretos

Crocetti M et al. Fever Phobia Revisited: Have Parental Misconceptions About Fever Changed in 20 Years? Pediatrics 2001

Karwowska A, Nijssen-Jordan C, Johnson D, Davies H. Parental and health care provider understanding of childhood fever: a Canadian perspective. Can. J. Emerg. Med. 2002; 4: 394–400.

El hábito de prescripción, entre otras cuestionesti l ió d l éditiene que ver con la percepción de los médicosque los padres traen a su hijo para el control de l f d d f b il li d h lla enfermedad febril ligado muchas veces a la prescripción de “algún” medicamento

Patel SV Vergnano The impact of paediatric antimicrobial stewardshipPatel SV, Vergnano The impact of paediatric antimicrobial stewardshipprogrammes on patient outcomes..Curr Opin Infect Dis. 2018 Jun;31(3):216-223.

La relación con nuestros pacientes no se basa sólo en los postulados científicosp

¿Por qué padecemos fiebre?

“Dadme el poder paraDadme el poder paraproducir fiebre y yo curare todas las enfermedades”todas las enfermedades

The Lancet, Volume 358, Issue 9289, Page 1276, 13 October 2001

Bases Fisiopatológicas

•Respuesta del huésped filogenéticamente muy antigua.•Altamente conservada en mamíferos•Altamente conservada en mamíferos.•Alto costo metabólico y nutricional.•Respuesta de citoquinas altamente compleja.

Roberts NJ Impact of temperature elevation onRoberts NJ. Impact of temperature elevation on immunologic defenses.

Rev Infect Dis. 1991;13:462–472

BENEFICIO ADAPTATIVO PARA EL HUÉSPED

Bases FisiopatológicasBases Fisiopatológicas

•Biología comparativa•Biología comparativa.•Puede retardar el crecimiento y reproducción de bacterias y virusvirus.

•Aumentar la producción de neutrófilos y proliferación de él l l t t l di i ió d l fi b d ícélulas y por lo tanto la disminución de la fiebre podría

influenciar adversamente el curso de algunas enfermedadesenfermedades. BENEFICIO ADAPTATIVO PARA EL HUÉSPED

T. Adam HM. Fever and host responses. Pediatr Rev. 1996;17:330–331R ll FM Sh F C ti N M lh ll d K E id th f t l i f b il hild B ll W ld H lthRussell FM, Shann F, Curtis N, Mulholland K.  Evidence on the use of paracetamol in febrile children. Bull World Health Organ. 2003;81(5):367‐72. Epub 2003 Jul 7. Review.Mackowiak PA. Fever: blessing or curse? A unifying hypothesis. Annals of Internal Medicine 1994;120:1037‐40.

Besedovsky H. 1986

CITOQUINAS PIROGÉNICAS ENDÓGENASCITOQUINAS PIROGÉNICAS ENDÓGENAS

IL-1(α Y β) / FNT / IL-6 / Interferón G

Son sintetizadas por MACRÓFAGOS, PMN y otrascélulas

Beneficios Clínicos en el tratamiento de la fiebre?

• Niños con varicela tratados con AINES tuvieronlesiones en piel de manera más persistente que los tratados con placebo.

• Adultos tratados con aspirina o paracetamol tuvieronmayor excreción de rinovirus asociado a infecciónrespiratoria.

Prescrire Int. 2010 Apr;19(106):72-3.Varicella, herpes zoster and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: serious cutaneous complications.

P J Infect Dis. 1990 Dec;162(6):1277-82.Adverse effects of aspirin, acetaminophen, and ibuprofen on immune function, viral shedding, and clinical status in rhinovirus-infected volunteers.

Existe plausibilidad biológica favorable sobre elExiste plausibilidad biológica favorable sobre elefecto beneficioso de la fiebre en las infeccionesleves y moderadas sin una robusta evidencialeves y moderadas sin una robusta evidenciaclínica

Eficacia del Paracetamol y el tratamiento de la fiebre.Dosis de carga, dosis habitual y vías de

d i i t ió lt ti P t l Di i

Autor, año y país

Tipo de estudio

n Efecto evaluadoTratamiento con paracetamol

Resultados

administración alternativas Paracetamol y Dipirona

país estudio Tratamiento con paracetamol

Tréluyer, 2001, Franc

Estudio dobleciego, engrupos paralelos,l d

120 Comparación de la eficacia de una dosis inicial de carga de 30 mg/ kg de paracetamol versus dosis de 

i i d / k ñ

La dosis de carga de 30 mg/ kg de acetaminofén puede obtener un descenso más rápido <0.5

aleatorizado mantenimiento de 15 mg/ kg en niños de 4 meses a 9 años

Karbasi, 2010, Estudio  60 Comparación de la efectividad y Las preparaciones de paracetamol

hr en 0.5 0 C (<0.05).

Iran prospectivo paralelo

tolerabilidad del  paracetamol rectal respecto a presentación oral en niños de 6 meses a 6 años 

Las preparaciones de paracetamol rectal y oral tienen igual efecto

antipirético y tolerabilidad en niños (p>0.05)

Prado, 2006, Perú 

ECAP 75 Eficacia y tolerabilidad de una dosis única de ibuprofeno oral, dipirona oral o dipironaintramuscular en niños de 6 meses a 6 años

Rueda Zambrano Fabián Alberto, Cáceres Corredor Paola. Estado actual del manejo de la fiebre en niños MedUNAB 2010; 13(3) : 146-158.

Shutterstock

Combinación y alternancia de antitérmicosParacetamol/ibuprofeno

Autor, año y país

Tipo de estudio

n Efecto evaluado (paracetamol alternado o combinado con ibuprofeno)

Resultados

Erlewyn‐ Lajeuness

ECAP abierto de 3

123 Medición de la efectividad de la terapia combinada con paracetamol e ibuprofeno

Diferencia significativa entre la combinación t l d t l ( 0 028)Lajeuness. 

2006, Reino Unido 

abierto de 3 brazos

combinada con paracetamol e ibuprofeno para reducir la fiebre en niños de 6 meses a 10 años

controlada con paracetamol (p=0.028); no diferencias controlada con ibuprofeno

(p=0.166). La diferencia entre ibuprofeno y paracetamol no fue significativa (p=0.735)

Hay, 2008, Inglaterra

ECAP, ciego, tres brazos

156 Combinación de Paracetamol + ibuprofeno vs cada medicamento individual en cuanto a alivio de la fiebre y los síntomas asociados en niños de 6 meses a 6 años 

Paracetamol + ibuprofeno es superior controlado acetaminofén, y

similar controlado con ibuprofeno en la reducción del tiempo con fiebre

Nabulsi, 2006, Líbano

ECAP doble ciego

70 Comparación del efecto y seguridad de dosis única alternada de  paracetamol e ibuprofeno contra ibuprofeno en 

t i iñ fi b d 6

Mayor proporción de niños afebriles a las 6 horas (p=0.018), y mayor tiempo afebril a favor de lamonoterapia en niños con fiebre de 6 meses 

a 14 años

Sarrel, 2006, Israel 

ECAP, doble ciego, en 

464 Comparación de los beneficios entre paracetamol o ibuprofeno como 

é i l d d

mayor tiempo afebril a favor de la altenancia

Temperatura promedio más baja, más rápida reducción de la fiebre menor medicacióngrupos  

paralelosmonoterapia con un régimen alternado de ambos en niños de 6 a 36 meses con fiebre

Kramer, 2008, USA

ECAP doble ciego

38 Comparación de la eficacia del paracetamol con el paracetamol alternado con ibuprofeno

reducción de la fiebre, menor medicación antipirética, menos estrés y menos ausentismo laboral de los padres en el régimen alternado

El régimen alternado disminuye significativamente la temperatura controladoUSA ciego  con el paracetamol alternado con ibuprofeno 

en niños de 6 meses a 3 añossignificativamente la temperatura controlado con acetaminofén a las 4 horas (p=0.05) y 5

horas (p=0.003

Rueda Zambrano Fabián Alberto, Cáceres Corredor Paola. Estado actual del manejo de la fiebre en niñosMedUNAB 2010; 13(3) : 146-158.

Intervalo interdosis del ibuprofeno y paracetamol

Autor, año y país Tipo de estudio

N Efecto evaluado Paracetamol comparado con ibuprofeno

Resultados

Walson, 1992, USA

ECAP, doble ciego, en grupos paralelos 

64 ECAP, doble ciego, en grupos paralelos 

Ambos medicamentos parecen ser igualmente efectivos cuando se administran cada 6 horas por

24 a 48 horas

McCullough, 1998, Canadá

Análisis de 24 ensayosclínicos 

Análisis de 24 ensayosclínicos  En fiebre <41ºC el intervalo adecuado para

administrarParacetamol es cada 4-6 hr y de ibuprofeno es cada

6-8 hr6 8 hr

Rueda Zambrano Fabián Alberto, Cáceres Corredor Paola. Estado actual del manejo de la fiebre en niños MedUNAB 2010; 13(3) : 146-158.

Tiempo al control de la fiebre para ibuprofeno , paracetamol y dipirona

Autor, año y país Tipo de estudio

N Efecto evaluado Paracetamol comparado con ibuprofeno

Resultados

Purssell, 2002, Reino Unido

Meta análisisde 8 ECAP 

Comparación de la eficacia del paracetamol con el ibuprofeno  El ibuprofeno es superior a las 4 y 6 horas

luego administrado ( 0 58 ºC) que

Perrott, 2004, Australia 

Meta análisisde 17 ECAP 

1820 Evaluación del alivio de dolor, fiebre y perfil de seguridad en menores de 

Dosis únicas de ibuprofeno (4‐10 mg/kg) y acetaminofén (7‐15 mg/kg) tienen eficacia y 

d d l b f á f

luego administrado (- 0.58 ºC) que acetaminofén

18 años  seguridad similar. Ibuprofeno es más efectivo como antipirético a las 2, 4 y 6 horas 

Seyfhashemi, 2007, Irán

Aleatorizado 100 Efecto antipirético del paracetamole ibuprofeno en niños de 2 meses a 

No hubo diferencias hasta la tercera hora; el ibuprofeno fue superior a la 4ª (p=0.029) y a la 6ª 

2 años  hora de administración (p=0.012).

Wong, 2001, Brasil

ECAP multinacional

628 Efectividad antipirética de paracetamol, ibuprofeno y dipironaen niños de 6 meses a 6 años

Las tasas de normalización de la temperatura por  dipirona fueron significativamente mayores que por ibuprofeno y  paracetamol  (p=0.004) luego de 4‐6 hr

Rueda Zambrano Fabián Alberto, Cáceres Corredor Paola. Estado actual del manejo de la fiebre en niños MedUNAB 2010; 13(3) : 146-158.

Tiempo en alcanzar la normotermiaTiempo en alcanzar la normotermia

Wong-Sibbald-Ferrero Clinical Pediatrics-June2001-313-324

SeguridadSeguridad

Seguridad de ibuprofeno, paracetamol y dipirona

Autor, año y país Tipo de estudio

N Efecto evaluado Paracetamol comparado con ibuprofeno

Resultados

Autret, 2007, Francia

ECAP multicéntrico

Eficacia de dosis única de paracetamol (15 mg/kg) vs 10

Ibuprofeno, acetaminofén y placebo Francia multicéntrico paracetamol (15 mg/kg) vs 10 

mg/ kg de ibuprofeno en niños de 3 meses a 2 años con fiebre

Southey, 2009, Reino Unido

Metaanálisis de 24 ACAP y

Comparar la tolerabilidad y seguridad entre ibuprofeno y Ambos medicamentos tiene

tienen similar tolerancia y perfil de seguridad

Reino Unido  de 24 ACAP y 12 estudios observacionales >1,000

seguridad entre ibuprofeno y paracetamol en  menores de 18 años.

Pierce 2010 Metaanálisis Evaluar la eficacia y la El ibuprofeno es más eficaz que el acetaminofén

Ambos medicamentos tiene eficacia y tolerabilidad

similar

Pierce, 2010, Estados Unidos

Metaanálisis de 85 ECAPS 

Evaluar la eficacia y la seguridad del acetaminofén y el ibuprofeno

El ibuprofeno es más eficaz que el acetaminofén para el tratamiento del dolor y la fiebre en la población pediátrica y adulta; los dos son igualmente seguros

Lesko 1999 ECAP 27065 Comparación de la incidencia El riesgo de eventos adversos serios en ambos noLesko, 1999,EstadosUnidos

ECAP 27065 Comparación de la incidencia de efectos adversos en niños 

El riesgo de eventos adversos serios en ambos no varia

Kotter 2105 Meta‐analisisde RCT

79 estudios/

Seguridad de dipirona(short term)

Perfil similar de seguridad con AINEs, paracetamol y placebode RCT estudios/

4000 pacientes

(short term) y placebo. Sin casos de agranulocitosis ni muerte. 

Rueda Zambrano Fabián Alberto, Cáceres Corredor Paola. Estado actual del manejo de la fiebre en niños MedUNAB 2010; 13(3) : 146-158.Kotter y col. Metamizole associated adverse events, sistematic review and meta-analysis. Plos One April 13 2015.

Agranulocitosis

• En Europa se estima entre 1.6 a 9.2 casos por millónpor año 1por año

• En los Estados Unidos entre 2.4 a 15.4 casos por millónpor año 2por año

• En Latino América la incidencia se estimo en 0.38 pormillón por año 3millón por año

• Menos del 10% de los casos ocurrieron en niños para laserie Francesa donde la incidencia desde 1996 a 2003serie Francesa donde la incidencia desde 1996 a 2003se mantuvo estable 4

1 Van der Klau Arch Inter Med 1999 159‐369‐374) Laporte Eur J Clin Pharmacol (2005) 60:821‐8292 Storn Arch Inter Med 1992; 152:1475‐14803 European Journal of Clinical Pharmacology september 2008 Vol 64 Issue 9 pp 921‐9293 European Journal of Clinical Pharmacology september 2008 Vol 64 Issue 9 pp 921 9294 Andrés et al Current opinion in Hematology 2008 1515‐1521

Sangrado gastrointestinal alto

Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R Drug Safety 2004; 27: 411-20.

Alternancia

• La utilización de paracetamol en combinación conib f t l i f t i é i dibuprofeno aumenta el riesgo un efecto sinérgico detoxicidad en niños con deshidratación moderada.

• Riesgo de errores en la dosificación.

Pediatrics Vol 108 No 5 November 2001 pp 1236 1237Pediatrics. Vol. 108 No. 5 November 2001, pp. 1236-1237Heubni et al The Journal of Pediatrics. Volume 132, Issue 1, January 1998, Pages 22-27 Rivera et al The Journal of Pediatrics, Volume 130, Issue 2, February 1997, Pages 300-304

¿Qué significa el uso racional de una medicación?

Una prescripción será racional si se respeta lap p pvía de administración , dosis, intervalo interdosisy duración de tratamiento recomendado enmanuales terapéuticos o guías de práctica clínica.

Pero por otro lado res lta f ndamental q e laPero por otro lado resulta fundamental que laprescripción sea absolutamente coherente encuanto a la indicación que la justificacuanto a la indicación que la justifica.

CONCLUSIONES

• Los principales medicamentos para el tratamiento de laLos principales medicamentos para el tratamiento de la fiebre tienen un perfil de eficacia y seguridad similar.

Las dosis de carga oral o la administración vía• Las dosis de carga oral o la administración vía rectal/parenteral en caso de estar indicadas, presentan eficacias similares a las vía depresentan eficacias similares a las vía de administración oral para el tratamiento antifebril.

Alt l di t l t t i t d l• Alternar los medicamentos para el tratamiento de la fiebre sugieren un modesto efecto favorable en términos de eficacia sin embargo esta práctica estérminos de eficacia, sin embargo esta práctica es plausible de aumentar los errores de dosificación.

MUCHAS GRACIAS!MUCHAS GRACIAS!