Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia ...img.medscape.com/article/766/278/766278_spanish.pdf · La hiperglicemia contribuye significativamente a las complicaciones macro-vasculares

Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico PrimarioTina Vilsbøll, MD, DMScMikkel Christensen, MD

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Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario

AudienciaEsta actividad educativa está dirigida a una audiencia internacional de profesionales de la salud, con excepción de profesionales de los Estados Unidos.

Esta actividad ha sido diseñada para médicos de cuidado primario y para otros profesionales de la salud involucrados con el manejo de pacientes con diabetes de tipo 2.

MetaLa meta de esta actividad es revisar diferencias clínicas y diferencias basadas en evidencia, entre agonistas del receptor de GLP-1 y otros agentes anti-hiperglicémicos para el control de pacientes con diabetes de tipo 2, haciendo énfasis en los efectos extra-glicémicos de dichas terapias anti-diabéticas.

Objetivos de AprendizajeAl completar esta actividad, los participantes deberán ser capaces de:

1. Evaluar la importancia de un control glicémico adecuado para minimizar complicaciones micro- y macro-vasculares en pacientes con diabetes de tipo 2

2. Comparar y contrastar la eficacia y seguridad de agonistas del receptor de GLP-1 con otros agentes anti-hiperglicémicos, incluidos los inhibidores de la DPP-4, para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2

3. Discutir los efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 en marcadores de riesgo cardiovascular, incluidos peso corporal, presión arterial, y perfil de lípidos

4. Describir cómo integrar agonistas del receptor de GLP-1 en un plan de tratamiento para un paciente con diabetes de tipo 2

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Autores y Declaraciones

AUTORTina Vilsbøll, MD, DMSc,ProfesorAsociadoyJefedeInvestigaciónenDiabetes,HospitaldeGentofte,UniversidaddeCopenha-gen, Copenhagen, Dinamarca

Tina Vilsbøll, MD, DMSc, ha declarado las siguientes relaciones financieras relevantes:

Hasidoasesoroconsultorpara:EliLillyandCompany;MerckSharp&DohmeCorp.;NovoNordisk

Hadadocharlasohasidounmiembrodeungrupodepresentadorespara:AstraZenecaPharmaceuticalsLP;EliLillyandCom-pany;MerckSharp&DohmeCorp.;NovoNordisk

Harecibidosubvencionesparainvestigaciónclínicade:MerckSharp&DohmeCorp.;NovoNordisk

Dr. Vilsbøll no tiene intención de discutir usos no indicados de drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.

y

Dr. Vilsbøll tiene intención de discutir drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos en fase de investigación no aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.

AUTOR Mikkel Christensen, MD, EspecialistaenRegistros,DivisióndeInvestigaciónenDiabetes,HospitaldeGentofte,UniversidaddeCopenhagen, Copenhagen, Dinamarca

Mikkel Christensen, MD, no ha declarado relaciones financieras relevantes:

Dr. Christensen no tiene intención de discutir usos no indicados de drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.

y

Dr. Christensen no tiene intención de discutir drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos en fase de investigación no aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.

EDITORAnneM.Sendaydiego,PharmD,DirectorCientífico,WebMDGlobal,LLC

AnneM.Sendaydiego,PharmD,nohadeclaradorelacionesfinancierasrelevantes.

ESCRITOR GillianGriffith,BS(Mod),MA,EscritorMédico,WebMDGlobal,LLC

GillianGriffith,BS(Mod),MA,EscritorMédico,nohadeclaradorelacionesfinancierasrelevantes.

REV ISOR DE CONTENIDONafeezZawahir,MDDirector Clínico CME

NafeezZawahir,MDnohadeclaradorelacionesfinancierasrelevantes.

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CASO 1Annaesunamujerde50añosdeedadquerecientementehaidoaviviraláreadondeestálocalizadasuprácticamédica,yestásolicitandounnuevostockdesumedicina.Ellafuediagnosticadacondiabetesmellitusdetipo2(T2DM)hace2años,yhasufridodehipertensiónduranteaproximadamente5añosydislipidemiadurante4años.Suactualmedicinaanti-hiperglicémicaes1000mgdemetforminadosvecesaldía.Ellatambiéntomaunapíldoradelosartan100mg/hidroclorotiazida(HCTZ)12.5mgparatratarlahipertensión,y40mgdesimvastatinaparatratarladislipidemia.Notienehistorialdehipoglicemiaseveraynohayhistorialdeenfermedadcardiovascular(CVD)ensufamilia.

Trasrealizarunexamenfísicohace3días,usteddeterminóqueellaesobesa(índicedemasacorporal[BMI]31kg/m2),conpresiónarterialde135/80mmHg,frecuenciacardíaca(HR)de70latidos/minutoyunelectrocardiograma(ECG)normal.EllahavueltohoypararecibirlosresultadosdelaspruebasdelaboratorioqueUstedordenó,loscualesrevelaronnivelesdehemoglobinaglicosilada(HbA1c)del7.6%.UstedlehacesaberaAnnasusnivelesdeHbA1cylediceque7.6%esalgoelevado,yquelerecomiendaactuarparareducirestosniveles.EllalepreguntasobrelosriesgosasociadosconnivelesaltosdeHbA1c.

Pregunta: De acuerdo a las últimas recomendaciones de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), la Asociación Americana de Diabetes (ADA), y a las directrices más recientes de la Federación Internacional de la Diabetes (IDF) para tratar T2DM, cuál es el nivel apropiado de HbA1c que Anna debería tratar de alcanzar?

ADA/EASD6.0-6.5%;IDF<6.5%

ADA/EASD6.5%-7.0%;IDF<6.5%

ADA/EASD7.0%-7.5%;IDF<7.0%

ADA/EASD7.5%-8.0%;IDF<7.5%

Niveles deseables de HbA1cElcontroldelaglicemiaescentralenelmanejodelaT2DM.LametaprincipaldeltratamientoescontrolarlosnivelesdeHbA1csin llegar a producir hipoglicemia. Varias directrices de tratamiento “basadas en evidencia” han sido elaboradas, incorporando los resultadosdelosprincipalesestudiosquehansidorealizados,alcanzandoungradoaltodeconsensorespectoalosnivelesdeHbA1cquedebenserrecomendados.

LaAsociaciónEuropeaparaelEstudiodelaDiabetes(EASD)ylaAsociaciónAmericanadelaDiabetes(ADA)recomiendanalcanzarunHbA1cde<7%enlamayoríadepacientes,paraprevenircomplicacionesmicro-vascularesymacro-vasculares.[1-3] En una declaraciónreciente,laEASD/ADArecomendólaindividualizacióndelosnivelesdeHbA1caalcanzar.Parapacientesconunacortaduracióndeenfermedad,conperiododevidaesperadolargo,ysinCVDimportante,serecomiendafijarnivelesdeHbA1cmásestrictos(eg,6.0%-6.5%),siempreycuandoseaposiblealcanzarlossininducirhipoglicemiasignificativauotrosefectosadversos.[1]

LaFederaciónInternacionaldelaDiabetes(IDF)recomiendaquepacientesconT2DMdebenmantenernivelesdeHbA1c<6.5%con el fin de minimizar el riesgo de complicaciones micro-vasculares y macro-vasculares.[4] Estos niveles son también recomendadosporlaAsociaciónAmericanadeEndocrinólogosClínicos(AACE).[5-6]

Riesgos de CVDLaT2DMcausaunaseriedecomplicacionesmicro-vascularesymacro-vasculares.Complicacionesmicro-vascularesincluyenneuropatía, retinopatía, y nefropatía, las cuales pueden conllevar amputaciones, ceguera, e insuficiencia renal, respectivamente.[7]

Complicacionesmacro-vascularesincluyenenfermedadcoronaria(CHD),derrame,yenfermedadarterialperiférica(PAD).ApesardequelaT2DMporsísolarepresentaunfactorderiesgoindependienteparaCVD,lamayoríadepacientestienenfactoresderiesgo adicionales, tales como hipertensión, obesidad, y dislipidemia.[8]

La hiperglicemia contribuye significativamente a las complicaciones macro-vasculares y micro-vasculares, y el control glicémico es uncomponentecentralenlareduccióndelriesgodedichascomplicaciones,yeneltratamientoexitosodepacientesconT2DM.[8-10]


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Obesidad como factor de riesgoLaobesidadesunfactorderiesgoimportanteeneldesarrollodeT2DM–seestimaqueel60%-90%delaT2DMestárelacionadacon obesidad.[11]Elriesgodediabetesenadultosobesospuedeser90vecesmáselevadoqueelriesgoenadultossinsobrepeso.[11] Como se mencionó anteriormente, la obesidad es también un factor de riesgo independiente para CVD en pacientes con T2DM.[11]EnEuropalaprevalenciaglobaldeobesidad(BMI≥30kg/m2)estáenelrangodel5al30%,yesteporcentajeestáaumentando.[12]Existeunavariaciónconsiderableentrediferentespaísesyregiones,contasasdeentre4%y28%enhombresy6%al37%enmujeres(laprevalenciaesmayorenEuropaCentral,delEste,ydelSur).[13-14] En otras regiones del mundo la prevalenciadeobesidadpuedeserdehastael50%.[15]

CASO 1 (cont)AnnaexpresaquesunivelactualdeHbA1cdel7.6%noesenrealidadtanalto.Luegoelladice,“Estoybastantecercadelametadel6.5%,detalformaque¿porquénopuedosimplementemantenermiHbA1ctalcomoestá?”

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es la respuesta más apropiada a la pregunta de Anna?

Recomendarlaintensificacióndelaterapiaanti-hiperglicémicapero,dadaslasdudasdeAnna,accederaunametainicialdel 7.0%,yplanearunposteriorchequeodelniveldeHbA1cdentrode3meses

DecirleaAnnaquenecesitareducirsuniveldeHbA1camenosdel7.0%lomásprontoposible,paraminimizarelriesgode complicacionesasociadasconlaT2DM

Acceder a concentrarse inicialmente en reducir la presión arterial y el peso de Anna, y postergar la intensificación de la terapia anti-hiperglicémica por 3 meses

AccederamantenereltratamientoactualdeAnnaporelmomento,ychequearsuHbA1c,presiónarterial,ypesodentrode 3 meses

Importancia del control glicémicoResultadosdevariosestudioshandemostradoquelamayoríadepacientesconT2DMnoestánalcanzandosusmetasdecontroldelaHbA1c.Porejemplo,unestudiodeobservación,transversal,multi-céntricoconmásde2000pacientesconT2DMen7paísesEuropeos,querecibieronterapiacombinadaconagentesanti-hiperglicémicos,determinóquemásdelacuartapartedepacientesmostraronnivelesdeHbA1c>7.6%alcabode2.6años,yqueelnivelmediodeHbA1cfuedel7.2%.[16]En un estudio amplio,conocidocomoelestudiodeManejodeRiesgoCoronario(CoRiMa),sobreeltratamientodepacientesconenfermedadcardiovasculary/odiabetesporpartedemédicosdecuidadoprimarioAlemanes,40%delos700,000pacientesmostraronnivelesdeHbA1c≥7.0%.[17]ElestudioPhenomenonde16,358pacienteshipertensosen8177consultoriosmédicosgeneralistasenFrancia,determinóquemásdelamitaddelos2000pacientesteníannivelesdeHbA1centre6.6%y8.0%,yunaquintapartemostrónivelesdeHbA1c>8%.[18]LosestudiosCoRiMayPhenomenonsonparticularmenteimportantesyaquereflejanelhechodequeenlamayoríadelospaíseselmédicodecuidadoprimarioeselprincipal,yaveceselúnico,proveedordeserviciosdesaludparalospacientesconT2DM.TodoslosestudiosresaltanlanaturalezaprogresivadelaT2DMylanecesidaddecontrolarmás efectivamente la enfermedad.

DebidoalanaturalezaprogresivadelaT2DM,elcontrolglicémicosevuelvemáscomplicadoconunamayorduracióndelaenfermedad. El declive progresivo de la función de las células beta en el páncreas, y la resistencia persistente a la insulina en músculosehígado,llevaaniveleselevadosdeglucosa(Figura1)[19].[20-22]Unaspectoadicionalimportanteesqueelincrementoenla secreción de glucagón en los estados de ayuno y postprandial también contribuyen a la hiperglicemia en la diabetes.

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Figura 1.DecliveprogresivodelafuncióndecélulasbetaenpacientesconT2DM.BasadoendatosdelEstudioProspectivo16deDiabetesenelReinoUnido.Diabetes.1995;44:1249-1258.[19]

Comosemencionóanteriormente,lasdirectricesparaeltratamientodelaT2DMsebasanenagentescuyafunciónprincipaleslacapacidaddereducirlosnivelesdeHbA1c.Sinembargo,lascomplejasanomalíasmetabólicasasociadasconeldesarrollodelaT2DMindicanlanecesidaddeunaestrategiamásglobalparaeltratamientodeestaenfermedad,estrategiaorientadaapreveniroreducirtodosaquellosfactoresderiesgoquepuedanserobjetodeintervención.Eldiagnósticotempranoyelusodeterapiascombinadas más agresivas en las fases tempranas de la enfermedad son probablemente necesarios para lograr estos objetivos.[8,21,23]


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CASO 1 (cont)Una vez explicada la importancia del control glicémico para minimizar los riesgos de complicaciones, Anna accede a fijar como objetivounniveldeHbA1cdel6.5%,yaintensificarlaterapiaanti-hiperglicémica.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión la inercia clínica con respecto a la T2DM?

CuandoelprofesionaldelasaludnoreconocelossíntomasdelaT2DMyporlotantonoladiagnostica

Cuandoelprofesionaldelasaludnosabequelasmetasdetratamientoparaelpacientenoestánsiendoalcanzadas

CuandoelprofesionaldelasaludseresisteaconsultarconcolegasconrespectoaltratamientomásapropiadoparalaT2DM

Cuandoelprofesionaldelasaludreconocequelasmetasdetratamientonoestánsiendologradas,peronotomaacción alguna para solucionar el problema

T2DM e inercia clínicaUnadelasrazonesparaquetantospacientesnologrensusmetasdecontroldelaglicemiaesqueprofesionalesmédicosnoinicianointensificanlaterapiaanti-hiperglicémicadeformaoportuna.Estefenómeno,enquesereconocelaexistenciadeunproblema pero no se ejecutan los correctivos, se conoce como inercia clínica.[24] Existen varias razones para la inercia clínica: el médicopuedesobre-estimarloscuidadosdadosalpaciente,eg,lapercepcióndequeelcontrolglicémicoestámejorando;lautilizacióndemotivos“suaves”paraevitarintensificarlaterapia(eg,dudassobreinterferenciaconotrosmedicamentosqueelpacientetoma);faltadeeducación,entrenamientoysoporteorganizacionalparaalcanzarmetasterapéuticas(eg,nohaberaprendidocómo“tratarenbaseametas”);faltadecomunicaciónefectivaentreelpacienteyelmédico.[24-25] Los pacientes puedentenertemordeaumentardepesoysufrirhipoglicemia,quesonefectosasociadosconlamayoríadelostratamientosmáscomunes.Comoresultado,laresistenciadelospacientesaintensificareltratamientopuedeinfluenciarladecisióndelmédicotratante.Losmédicospuedenestarpreocupadosdequeunavezquefallelaterapiaconmetforminausadaaladosismáximatolerada,losagentesadicionalesdisponiblesquepuedenserincorporadosaltratamientoconllevanriesgosdehipoglicemiay/oaumento de peso.[26]Tratamientosqueinvolucranmedicamentosinyectablespuedeserpospuestosporeltemordealgunospacientes a las agujas,[27]lapercepcióndepacientesymédicosacercadelainconvenienciadeestosmedicamentos,laideadequeestorepresentauncastigoporhaberfalladoconeltratamientoprevio,olapercepcióndequelaenfermedadseestávolviendomás severa.[24]

La inercia clínica y los temores de los pacientes asociados con ésta son un problema serio en el cuidado primario.[24,26] Por ejemplo, el temor a inyecciones está asociado con un pobre control glicémico, complicaciones vasculares, y un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con diabetes.[28] Los médicos de cuidado primario deben aprender a vencer la inercia clínica e intensificar el tratamientoapenasseaaparentequelasmetasdecontrolglicémiconoestánsiendoalcanzadas.Entrelasestrategiasparamejorar este aspecto del tratamiento de la diabetes se encuentran mejores sistemas de administración clínica, y programas educativosqueenfatizanlaimportanciadelcontrolglicémicoylasdirectricesdetratamiento.[24]Lasdirectricesactualesreflejanla tendencia hacia la intensificación temprana del tratamiento. El uso de metformina y cambios en estilo de vida son recomendadosporlaEASD/ADAenelmomentodeldiagnósticoopocodespuésdeéste,seguidosporunaprogresiónhaciaterapiadobleencasodequelosnivelesdeseadosdeHbA1cnoseanalcanzadosalcabode3meses.[1] Las recomendaciones de laIDFtambiénsugierenlaterapiadoblecuandolasmetasdeHbA1cnosonalcanzadas.[4]

Losmédicosdebenademásfamiliarizarseconnuevostratamientos,queofrecenbeneficiosencomparaciónconlosmedica-mentos anti-diabéticos más tradicionales. Entre estos beneficios están la disminución de peso y el bajo riesgo de hipoglicemia. Estambiénimportantequelosmédicosinviertaneltiemponecesarioparaexplicaralospacienteslospotencialesbeneficiosdeestos nuevos medicamentos.[29]

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CASO 1 (cont)UsteddiscuteconAnnalanecesidaddecomenzarconunplandereduccióndepeso,peroellanoestáconvencidaqueestoseanecesario.UstedleexplicaelrolquelapérdidadepesojuegaenelmanejodelaT2DM.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es correcta?

Unareducciónenpesodeaproximadamente10%delpesoinicialmejoradramáticamenteelcontrolglicémicoyreduceotros factores de riesgo de CVD

En20%delospacienteslaT2DMpareceestarrelacionadaconobesidadoaumentodepeso

ObesidadoaumentodepesopuedeaumentaraldobleelriesgodedesarrollarT2DM

UnametadepesocorrespondienteaunBMI≤30kg/m2esrecomendadaparapacientesconT2DM

Manejo del riesgo cardiovascularComoyasehamencionado,laobesidadesunfactorderiesgoimportanteeneldesarrollodeT2DMyCVD.YaquelaCVDesresponsabledel70%-80%demuertesenpacientescondiabetes,esesencialquelosmédicosconfrontenlaconexiónentreobesidadydiabetes.UnarevisiónampliadeestudiosenpacientesdiabéticosobesosdemostróqueincrementosenactividadfísicaypérdidadepesosostenidapuedenreducirsignificativamenteelriesgodedesarrollarT2DMy,enpacientesqueyahandesarrolladoT2DM,puedencausarmejorassignificativasentodoslosfactoresderiesgo.[11]Pequeñosaumentosenactividadfísicaypérdidadepesosostenidadeun5%delpesoinicialpuedenreducirelriesgodedesarrollarT2DMenun58%.EntrepacientesconT2DM,reduccionesdepesodel7%-10%,atravésdeprogramasintensivosdemanejodelpeso,redujeronlosnivelesdeglucosaenayunas(FPG)enun25%,yconllevaronmejorassignificativasenlipoproteínasensuero,ypresiónarterial(Tabla1).[11] EnpacientesconT2DMenfatizarlanecesidaddebajardepesopodríaserlatareaterapéuticamásimportante.[11]

Tabla 1. Cambios en Factores de Riesgo Cardiovascular con Pérdida de Peso en Pacientes con T2DM

DBP = presión arterial diastólica; HDL-C = colesterol en lipoproteína de alta densidad; LDL-C = colesterol en lipoproteína de baja densidad; SBP = presión arterial sistólica; SEM = error estándar de la mediaAdaptadodeAndersonJW,etal. J Am Coll Nutr.2003;22:331-339.[11]


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ElestudioPhenomenonmostróqueparalamayoríadepacientesconT2DM,elmanejogeneraldelosfactoresderiesgonofueadecuado, a pesar del monitoreo frecuente por parte de médicos de cuidado primario.[18]ElmanejoexitosodelaT2DMrequieredeunaestrategiadetratamientoglobal,paralograrmanejarlosmúltiplesfactoresquecontribuyenalriesgodeCVD.Detalformaque,ademásdelcontrolglicémico,losmédicosdebencontrolarlapresiónarterialdelpaciente,cumpliragresivamenteconmetasde reducción de lípidos, y recomendar pérdida de peso y otros cambios en estilo de vida tales como actividad física y cesar de fumar.[8,30]

LospacientesconT2DMconfrecuenciatienendificultadenperderpeso.Unadelasrazonesesque,apesardequelametformina(elmedicamentooralinicialmáscomúnmenteutilizado)esneutralconrespectoalpesocorporal,lainsulinayalgunasclasesdeagentes anti-hiperglicémicos orales utilizados cuando el tratamiento se vuelve más agresivo, han sido asociados con aumento de peso.[8,31-34]LosmédicosdebendeserconscientesdelanecesidaddequelospacientesconT2DMpierdanpeso,ydebenconsiderarelriesgodeprescribiragentesanti-hiperglicémicos(AHA)queinducengananciadepesoenpacientesqueyadeporsísufren de sobrepeso o son obesos.

CASO 1 (cont)UstedlediceaAnnaqueunnuevomedicamentoanti-hiperglicémicodebeserañadidoasutratamientoparapoderalcanzarlametadel6.5%deHbA1csimultáneoalapérdidadepeso.Laterapiabasadaenincretinafueintroducidaenelmercadounosañosatrás,yUstedpiensaqueellaseríaunbuencandidatoparaestaterapia.Elladicequelevabienconsuactualrégimendedrogasydeseasaberporquélaterapiabasadaenincretinapodríaserunabuenaopciónparaella.

Pregunta: Cuál de los siguientes es correcto?

Todaslasclasesdeterapiabasadasenincretinapromuevenlapérdidadepeso

Agentes basados en incretina no pueden ser utilizados en terapia de combinación triple

La terapia basada en incretina está asociada con un bajo riesgo de hipoglicemia

Todaslasclasesdeterapiabasadasenincretinasonadministradasoralmente

Progresión de la enfermedad – limitaciones de la metforminaDebidoaquelaT2DMesunaenfermedadprogresiva,eltratamientodebedeserindividualizadoparacadapacienteparapoderalcanzar y mantener control glicémico y manejar los otros factores de riesgo previamente descritos.[1] La metformina considerada comoeltratamientodeprimeralíneatraseldiagnosticodeT2DM;esampliamenteutilizado.[1,4]ReducelosnivelesdeHbA1caproximadamente1-2%,normalmentesetolerabien,yseconsideraneutralconrespectoalpeso.Sinembargo,existenlimitacionesrespectoalametformina,particularmenteenpacientesconaltosnivelesbasalesdeHbA1c(≥9%),quepresentanbajaprobabilidaddealcanzarsusmetasdeHbA1cutilizandomonoterapia.[35]Enlamayoríadepacientesseapreciaúnicamenteunefecto modesto sobre la función de las células beta y en la durabilidad del control glicémico.[8]

Addición de un segundo agente anti-hiperglicémico adicional a la metformina LasdirectricesdetratamientorecomiendanavanzaraterapiacombinadadualsilasmetasdeHbA1cnosonalcanzadasalcabode 3 meses.[1,4]ElconsensorecienteestablecidoporlaEASD/ASArecomiendaañadirunsegundoagenteanti-hiperglicémicooral,unagonistadelreceptordeGLP-1,oinsulinabasalenestepuntodelaenfermedad(Figura2).[1] Debido a la falta de estudioscomparativosalargoplazoparacadaunodeestosagentes,tambiénserecomiendaquelasventajasydesventajasdecadamedicamentoespecíficoseanconsideradasparacadapaciente.Sedebeevitarunaumentodepesoinnecesario,optimizando la medicación seleccionada y ajustando la dosis. Otros factores a considerar son la tolerabilidad general, los riesgo dehipoglicemia,ylosposiblesefectossecundariostalescomosíntomasgastrointestinalesyretencióndelíquido.Elcostodelmedicamento también puede ser un factor importante.[1]

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Figura 2. Recomendacionesgeneralesparaterapiaanti-hiperglicémicaenpacientesconT2DM.A1c = HbA1c, hemoglobina glicosilada; DPP-4i = inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4; GI = gastrointestinal; GLP-1RA = agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona. AdaptadodeInzucchiSE,etal.Diabetologia.2012;55:1577-1596.[1]

Lasterapiasadicionalesrecomendadassonlassulfonilureas(SUs),tiazolidinedionas(TZDs),inhibidoresdeladi-peptidilpeptidasa-4(DPP-4),agonistasdelreceptordeGLP-1,ylainsulina.LasSUssonefectivasenreducirlosnivelesdeHbA1cmedianteelincrementoenlasecrecióndeinsulina.Ademástienenunbajocosto,perocomúnmentecausanhipoglicemiayaumentodepeso.[35]LasTZDsaumentanlasensibilidaddemúsculo,tejidoadiposo,ehígadohacialainsulinaysonefectivasenlareduccióndelosnivelesdeHbA1csininducirhipoglicemia.Sinembargo,suusoestáasociadoconaumentodepesoyretencióndelíquido,ycon un riesgo elevado de insuficiencia cardíaca congestiva.[35-36]ElRosiglitazone,unaTZD,hasidoretiradodelmercadoenvarios países y recomendaciones en contra de su uso han sido implementadas debido al aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares.[35,37]LainsulinaeseltratamientomásefectivoparareducirlosnivelesdeHbA1c,peroestáasociadaconhipoglicemiayaumentodepeso,ymuchospacientesseresistenacambiarseaunrégimendetratamientoquepercibencomomás complejo.[38-40]

Lasterapiasbasadasenincretina,incluidoslosagonistasdelreceptordelpéptidosimilaralglucagón-1(GLP-1)ylosinhibidoresde la DPP-4, son también considerados como potenciales terapias adicionales. Estos agentes anti-hiperglicémicos, introducidos enlaúltimadécada,fuerondesarrolladosparaafrontarlosdesafíosdelasterapiasmástradicionales.Enefectoestosagentesreducen los niveles de glucosa en sangre de una forma glucosa-dependiente, resultando en una incidencia baja de hipoglicemia.[21,41-43]LosagonistasdelreceptordeGLP-1sonadministradosporinyecciónsubcutáneaycausanpérdidadepeso,mientrasquelos inhibidores de la DPP-4 son administrados por vía oral y son neutrales con respecto a peso. Estos podrían mediar sobre varios de los factores de riesgo modificables y, posiblemente, incrementar la masa de células beta a través de sus nuevos mecanismos de acción.[8]

Otrosagentesanti-hiperglicémicosmásantiguosincluyenlasglinidas,inhibidoresdelaalfa-glucosidasaylapramlintida(Tabla2).[44]LasglinidassonefectivasenreducirlosnivelesdeHbA1cperorequierenseradministradasconfrecuencia.Ademásestánasociadas con aumento de peso.[35] La pramlintida reduce las excursiones postprandiales mediante un retraso en el vaciado gástrico. Están asociadas con pérdida de peso, pero también pueden inducir náusea.[35] Los inhibidores de la alfa-glucosidasa están asociadosconreduccionesmoderadasdenivelesdeHbA1cperotienenefectosgastrointestinalessignificativos.[35,45]


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Tabla 2. Propiedades de Agentes Anti-hiperglicémicos Utilizados para Tratar Pacientes con T2DM

CVD = Enfermedad cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; HbA1c = hemoglobina glicosilada; PO = oral; SC = subcutánea; Wt = peso corporalAdaptadodeDruckerDJ,etal.Diabetes Care.2010;33:428-433.[44]

CASO 1 (cont)Annaquisierasabermásacercadelaterapiabasadaenincretina.Ustedleexplicaquehaydosclasesdeterapiadisponibles–agonistasdelreceptordeGLP-1einhibidoresdelaDPP-4–yellapreguntacuálesladiferenciaentrelosagonistasdelreceptordeGLP-1 y los inhibidores de la DPP-4.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afiramciones es correcta?

Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1

Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1

Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1

Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1

Incretinas y el efecto incretinaEl“efectoincretina”eslaamplificacióndelasecrecióndeinsulinaporpartedelascélulasbetadelpáncreas(Figura3[21]).[43,47] Elefectoincretinasedebeadoshormonas–elpolipéptidoinsulinotrópicoglucosa-dependiente(GIP)yelGLP-1–loscualescumplenunpapelimportanteenlaregulacióndelosnivelespostprandialesdeglucosa(PPG).ElGLP-1estimulalaproducciónysecreción de insulina por parte de las células beta. Estos efectos sólo ocurren cuando los niveles de glucosa son elevados. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de células alfa pancreáticas, reduciendo así la producción hepática de glucosa. El GLP-1 reduce el glucagón en ayunas y la secreción de glucagón postprandial por parte de células alfa y retarda el vaciado gástrico.[46,48]ExistetambiénevidenciadequeelGLP-1podríapreservaroaumentarlamasadecélulasbetamedianteestimulación de la proliferación y reducción de apoptosis de células beta.[49-51]

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Figura 3. El efecto incretina y el rol de los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del receptor de GLP-1. DPP-4 = dipeptidil peptida-sa-4; GI = gastrointestinal; GIP = polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1. Adaptado de Davidson JA. Mayo Clin Proc.2010;85:S27-S37.[21]

ElefectoincretinasereduceenpacientesconT2DMyeldesarrollodenuevasterapiasbasadasenincretinatienecomoobjetivorestaurarlafunciónfisiológicadelGLP-1enpacientesconT2DM.[52]DebidoaqueelGIPyGLP-1sereducenrápidamentedespuésde su liberación por la acción de la DPP-4, éstos no son adecuados para su uso clínico.[21] Los agonistas del receptor de GLP-1, conocidos como miméticos de la incretina, fueron desarrollados para restaurar la función de GLP-1. Proporcionan niveles de estimulación farmacológica del receptor de GLP-1 mayores a los alcanzados por la hormona natural. Una segunda estrategia ha sidoeldesarrollodeinhibidoresdelaDPP-4deusooral,tambiénconocidoscomoaumentadoresdelaincretinaqueinhibenladegradacióndeGLP-1yGIPyconsecuentementerestauranlafuncionalidadnaturaldelGLP-1.[21,48]

El efecto general de cada agente es prolongar la duración de la acción del GLP-1 y reducir los niveles de FPG y PPG.[52] Es también posiblequeafectenlafunciónymasadecélulasbeta,asícomoladuracióndelosefectosglicémicos.[8]

ApesarqueambasclasesdeagentesejercensuacciónsobreelGLP-1,algunasdiferenciasimportantesentrelosagonistasdelreceptordeGLP-1ylosinhibidoresdelaDPP-4hansidodemostradasenestudiosclínicoscomparativos(Tabla3).[53-55]SibienesciertoqueambosreducenlosnivelesdeHbA1cyconllevanunbajoriesgodehipoglicemia,losagonistasdelreceptordeGLP-1parecenestarasociadosconmayoresreduccionesenHbA1cyFPG.[56] Los agonistas del receptor de GLP-1 favorecen la saciedad ylapérdidadepeso(1-4kg)mientrasquelosinhibidoresdelaDPP-4sonneutralesconrespectoapeso.[50,57-58] Los agonistas del receptor de GLP-1 también tienen un efecto modesto, pero beneficioso, sobre la presión arterial y el perfil de lípidos.[50,52,59]

Los potenciales efectos cardioprotectores de los agonistas del receptor de GLP-1 son discutidos en el Caso 2. Muchos pacientes presentan perturbaciones gastrointestinales, tales como náusea, vómito y diarrea durante las etapas iniciales de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1.[50]


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Tabla 3. Comparación entre Agonistas del Receptor de GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4

DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1AdaptadodeStolarM.Mayo Clin Proc. 2010;85:S50-S59.[8]

SibienesciertoquetantolosagonistasdelreceptordeGLP-1comolosinhibidoresdelaDPP-4puedenserefectivosenreducirlaHbA1cdeAnaalosnivelesdeseablesde6.5%,encombinaciónconlametformina,elbeneficioadicionaldepérdidadepesoharíaquelosagonistasdelreceptordeGLP-1fueranunaopciónmásapropiadaenestecaso.

CASO 2Uncolega,tambiénmédicodecuidadoprimario,solicitasuopiniónrespectoauncasocomplejo.Petertiene72añosdeedadyhapedacidoT2DMdurante18años.Petertambiénhapadecidohipertensióndurante25añosydislipidemiadurante18años.Hacedosañostuvouninfartodelmiocardio(MI).

UnexamenfísicorecientedeterminóquesuBMIesde34kg/m2(obeso),presiónarterialde145/88mmHg,yHR78latidos/minuto.Suhistorialdemedicaciónanti-hiperglicémicayvaloresdeHbA1cson:

• Hace12meses:HbA1c9.0%conmetformina500mgdosvecesaldíamásglimepirida1mgunavezaldía

• Hace6meses:HbA1c8.8%conmetformina1000mgdosvecesaldíamásglimepirida2mgunavezaldía

• Actualmente:HbA1c8.4%conmetformina1000mgdosvecesaldíamásglimepirida4mgunavezaldía

Otrosmedicamentosactualesincluyenunaestatina,uninhibidordelaenzimaconvertidoradelaangiotensina(ACE),unbloqueadordelcanaldecalcio(CCB),yunadrogaanti-inflamatorianoesteroidea(NSAID)paratratardoloresmenores.

Los lípidos del paciente se encuentran actualmente dentro de los límites normales.

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Pregunta: ¿Qué valor meta de HbA1c recomendaría a su colega para Peter, tomando en consideración las últimas recomendaciones de la EASD/ADA?

6.5%-7.0%;

7.0%-7.5%

7.5%-8.0%

8.0%-8.5%

Metas glicémicasElcontroldeotrosfactoresderiesgoparaCVDpuedesertanimportantecomoelcontroldelaglucosaenlaT2DM.TalcomosedescribeenelCaso1,ladeclaraciónrecientedelaEASD/ADArecomiendalaindividualizacióndelasmetasglicémicasparasatisfacerlasnecesidadesdecadapaciente.AlescogerunrangodeHbA1cparaunpacienteconT2DM,elmédicoprimariodebeconsiderar una serie de factores, tales como la duración de la enfermedad, condiciones de co-morbilidad, y el historial de hipoglicemia severa.

EstoreflejaelhechodequelaT2DMesunaenfermedadheterogénea.TambiénreflejaeldebateactualacercadelosefectosdeuncontrolglicémicointensivoenpacientesconT2DMyCVD,ysibeneficiaatodoslospacientes.Variosestudioshanmostradoqueuncontrolglicémicointensivoestáasociadoconbeneficioscardiovasculares,[31,33]aunqueconjuntamentesehereportadoun incremento en la mortalidad global .[32]EstudiosclínicosrecientesenpacientesmayoresconT2DMnomostraronunbeneficiode la terapia glicémica intensiva con respecto a resultados de CVD.[1,33,60] Por ejemplo, un estudio retrospectivo extenso en Gran Bretañamostróqueenpacientesquerecibenterapiaintensivaconinsulina,valoresbajosyaltosdeHbA1cestuvieronasociadoscon un incremento en la mortalidad general y con eventos cardiacos.[61]

LaFigura4muestraloselementosdelprocesodedecisiónqueelmédicodebeutilizarparadeterminarlametaglicémicadeseada.[1]Metasmásaltas(eg,7.5%-8.0%)serecomiendanparapacientesconunhistorialdehipoglicemiasevera,pronósticodelongevidadbajo,condicionesdeco-morbilidad(talescomoCVD),ycomplicacionesavanzadas.[1] Las metas glicémicas deben ser vistascomoflexiblesyseradaptadasdeacuerdoacambiosenlasaluddelpaciente.[60]

Figura 4.Elementosdedecisiónutilizadosenladeterminacióndemetasglicémicasapropiadas.AdaptadodeInzucchiSE,etal.Diabetologia.2012;55:1577-1596.[1]


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CASO 2 (cont)SucolegaquisierarecomendarquePetertomeunagentedeincretinaparareducirsuniveldeHbA1caunnivelmetadel7.5%,pero no está seguro si usar un agonista del receptor de GLP-1 o un inhibidor de la DPP-4.

Pregunta: Dado el historial del caso de Peter, ¿qué régimen terapéutico recomendaría Usted a su colega?

Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1

Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1

Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4

Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4

Explicación de la Respuesta:PetertienesobrepesoyCHD,dislipidemia,ehipertensión.YaqueelagonistadelreceptordeGLP-1induciríapérdidadepeso,yhay evidencia acumulativa sobre su efecto positivo en factores de riesgo cardiovascular, un agonista del receptor de GLP-1 sería preferibleenlugardeuninhibidordelaDPP-4.Laglimepiridadebeserdescontinuadayaquelacombinacióndeéstaconelagonista del receptor de GLP-1 podría aumentar el riesgo de hipoglicemia.

Incretinas y CVDUn beneficio potencial importante de las terapias basadas en incretina es su efecto en la CVD. Estudios pre-clínicos pasados y ensayosclínicosacortoplazosugierenquelosagonistasdelreceptordeGLP-1ylosinhibidoresdelaDPP-4podríanmejorarlosresultadoscardiovascularesenpacientesconT2DM.[62] Los beneficios cardiovasculares potenciales de varios inhibidores de la DPP-4(alogliptina,linagliptina,saxagliptina,ysitagliptina)ydeagonistasdelreceptordeGLP-1(exenatida,liraglutida,ylixisenatida)estánsiendoinvestigadosmásextensamenteenvariosestudiosclínicosalargoplazo,actualmenteenejecución(Tabla4).[62]

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Tabla 4. Estudios de Resultados Cardiovasculares con Agentes Basados en Incretina

A = Activo pero no reclutando; ACS = Síndrome coronario agudo; CAROLINA = Estudio de Resultados Cardiovasculares con Linagliptina Versus Glimepirida en Pacientes con Diabetes de Tipo 2; CV = cardiovascular; ELIXA = Evaluación de Resultados Cardiovasculares en Pacientes con Diabetes de Tipo 2 Después de Síndrome Coronario Agudo Durante Tratamiento con AVE0010 (Lixisenatida); EXAMINE = Estudio de Resultados Cardiovasculares con Alogliptina en Individuos con Diabetes de Tipo 2 y Síndrome Coronario Agudo; EXSCEL = Ensayo de Reducción de Eventos Cardiovasculares con Exenatida; LEADER = Efecto y Acción de la Liraglutida en Diabetes: Evaluación de Resultados Cardiovasculares–Evaluación a Largo Plazo; MI = Infarto del Miocardio; R = Reclutando; SAVOR TIMI-53 = Evaluación de Saxagliptina en Resultados Vasculares Documentados en Pacientes con Diabetes Mellitus; T2DM = Diabetes Mellitus de Tipo 2; TECOS = Ensayo de Evaluación de Resultados Cardiovasculares con Sitagliptina[a]Informacióndehttp://clinicaltrials.gov.AdaptadodePlutzkyJ.Circulation.2011;124:2285-2289.[63]

LaevidenciaactualsugierequelosbeneficioscardiovascularespotencialesdelasterapiasbasadasenincretinasonmayoresparalosagonistasdelreceptordeGLP-1queparalasDPP-4s(Tabla5).[57] Estudios pre-clínicos y ensayos clínicos también demostraron quelaliraglutidatuvounefectopositivoenbio-marcadoresderiesgocardiovascularyenperfilesdelípidos(reduccionesennivelesdetri-glicéridosdehasta36mg/dL).[63]Tambiénsehademostradounareducciónenlapresiónsistólica(1-7mmHg)[63-66] e inducción de pérdida de peso de relevancia clínica.[50] El tratamiento a largo plazo con exenatida ha mostrado reducción de coles-terol total y mejoras en los perfiles de lípidos [63],conefectosqueduranmásde3años.[59]Tambiénsehanobservadoreducciones en peso corporal y presión sistólica.[42,59,67-68]Estudiosrecienteshanmostradoquelaexenatidamejoralafunciónendotelial, mejorando la función cardíaca en pacientes con infarto agudo del miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva.[69] Otros estudios recientes han sugerido un posible rol para la terapia GLP-1 en infarto del miocardio e insuficiencia cardíaca.[70]


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Tabla 5. Estudios Seleccionados Evaluando Indicadores de Riesgo Cardiovascular con el Uso de Agonistas del Receptor de GLP-1 y de Inhibidores de la DPP-4

BID = dos veces al día; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; HDL-C = colesterol en lipoproteína de alta densidad; LDL-C = colesterol en lipoproteína de baja densidad; MET = metformina; NC = sin diferencia entre el nivel base y el nivel final del estudio; NR = no documentado; OD = una vez al día; SBP = presión arterial sistólica; SU = sulfonilurea; TG = triglicéridos; TZD = tiazolidinediona [a]MorettoTJetal,Clin Ther.2008;30:1448-1460,[b]BlondeL,etal.Diabetes Obes Metab.2006;8:436-447,[c]NauckMA,etal.Diabetologia. 2007;50:259-267,[d]ZinmanB,etal. Ann Intern Med.2007;146:477-485,[e]GarberA,etal.Lancet.2009;373:473-481,[f ]Russel-JonesD,etal.Diabetalogia.2009;52:2046-2055,[g]ZinmanB,etal.Diabetes Care. 2009;32:1224-1230,[h]BuseJB,etal.Lancet. 2009;374:39-47,[i]ScottR,etal.Int J Clin Pract.2007;61:171-180,[j]HollanderP,etal.J Clin Endocrinol Metab.2009;94:4810-4819.DeCampbellRK,etal.J Fam Pract.2010;59(9suppl1):S5-S9.[58]

Cambio respecto a nivel base Agente/Ensayo clínico

Tratamiento concomitante; duración (sem) SBP (mm Hg) LDL-C (mg/dL) HDL-C(mg/dL) TG (mg/dL)

Exenatida (E)

E, 5 μg BID -‐4 NR NR NR

E, 10 μg BID -‐4 NR NR NR Moretto, 2008[a]

Placebo

Dieta/ ejercicio; 24 sem

0 NR NR NR

E, 5 μg BID -‐1 -‐2 +5 -‐39 Blonde, 2006[b]

E, 10 μg BID

MET + SU; 82 sem

-‐1 -‐2 +5 -‐39

E, 10 μg BID -‐5 NC NR NC Nauck, 2007[c] Premix asparte

70/30 BID

MET + SU; 52 sem +1 NC NR NC

E, 10 μg BID NC NC NC NC Zinman, 2007[d]

Placebo

TZD ± MET; 16 sem

NC NC NC NC

Sitagliptina (Si)

Si, 25 mg BID NR 0 +1 -‐3

Si, 50 mg BID NR +1 +1 0

Glipizida, 5 mg OD

NR 0 0 +3

Scott, 2007[e]

Placebo

Dieta/ ejercicio; 12 sem

NR 0 0 +16

Liraglutida (L)

L, 1.2 mg OD -‐2 NR NR NR

L, 1.8 mg OD -‐4 NR NR NR Garber, 2009[f]

Glimepirida, 8 mg OD

ninguno; 52 sem

-‐1 NR NR NR

L, 1.8 mg OD -‐4 NR NR NR

Insulina glargina +1 NR NR NR Russell-‐Jones, 2009[g]

Placebo

MET + Glimepirida; 26 sem

-‐1 NR NR NR

L, 1.2 mg OD -‐7 -‐11 -‐1 -‐34

L, 1.8 mg OD -‐6 -‐9 -‐1 -‐29 Zinman, 2009[h]

Placebo

MET + Rosiglitazona; 26 sem

-‐1 -‐4 -‐1 -‐5

L,1.8 mg OD -‐3 -‐17 -‐2 -‐36 Buse, 2009[i]

E, 10 μg BID

MET, SU, MET + SU; 26 sem -‐2 -‐15 -‐2 -‐20

Saxagliptina (Sa)

Sa, 2.5 mg OD NR +4 -‐1 -‐1

Sa, 5 mg OD NR +9 +2 -‐4 Hollander, 2009[j]

Placebo

TZD; 24 sem

NR +3 0 -‐1

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CASO 2 (cont)SucolegadecidequeunagonistadelreceptordeGLP-1seríaeltratamientomásapropiadoparasupaciente.ÉllepreguntasitodoslosagonistasdelreceptordeGLP-1sonequivalentes..

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes aserciones es correcta?

La exenatida es administrada una vez al día por inyección subcutánea

La liraglutida es administrada una vez al día por inyección subcutánea

La exenatida tiene una vida media más prolongada comparada con la liraglutida

La exenatida semanal es administrada una vez por semana por inyección subcutánea, pero puede administrarse una vez por díaparaobtenerunareducciónmásrobustaenlaHbA1c

ExenatidaLaexenatidaesunaversiónsintéticadelpéptidodelasalivadelMonstruodeGila,quetieneunahomologíadel53%ensecuenciacon el GLP-1 humano.[71]TieneunavidamediamenorqueotrosagonistasdelreceptordeGLP-1(tiempodeacción<24horas),[72] yesefectivatantoenmonoterapiacomoenterapiacombinada.PuedeserañadidaalametforminaoSUenterapiadoble,yalametforminaconSUometforminaconTZDenterapiatriple.Seinyectadeformasubcutáneadosvecesaldíacondosisdeentre5µgy10µg.LasreduccionesdeHbA1cconexenatidasondelrangode0.5%al0.9%.Enensayosdecomparacióndirecta,laexenatidaredujolosnivelesdeHbA1cyFPGenmenorgradoquelaliraglutida,perolasreduccionesenPPGfueronmayores.[63] La reducciónpromedioenelpesocorporalencombinaciónconmetmorfinaesde2.9kg.[57]Como se mencionó anteriormente, se ha demostradoquelaexenatidareducefactoresderiesgodeCVD,incluidospesocorporal,presiónsistólica,ycolesterol.[57-58,68]

Exenatida semanalComo formulación de larga duración, la exenatida semanal, ha sido desarrollada para su uso una vez por semana. Es administrada porinyecciónsubcutánea,condosisde2mg.LaseriedeensayosclínicosDURATIONhandemostradoquelaexenatidasemanalestáasociadaconmayoresreduccionesdeHbA1cquelaexenatidadosvecesaldía(promedio1.9%),yreduccionessimilaresalasobservadas con liraglutida.[72] La pérdida de peso y riesgo de hipoglicemia fueron similares a los de la exenatida dos veces al día, y el riesgo de náusea fue menor.[25,73]Unestudioen2011comparandotratamientosconexenatidasemanalyexenatidadosvecesaldíaenunperíodode2añosmostróquelaexenatidasemanalconllevómayorescambiosenelcontrolglicémico,ymejorassimilaresomayoresenpesocorporal,presiónsistólica,yperfilesdelípidos.Alcabode2años,el60%delospacientestuvounHbA1cde<7%,yel39%tuvounHbA1cde≤6.5%.[74]

Liraglutida LaliraglutidaesunagonistadelreceptordeGLP-1conunahomologíadel97%ensecuenciaconelGLP-1humano.[71]Tieneunaactividaddemayorduración(>24horas),[72] y es efectiva en monoterapia y en terapia combinada. El programa Efecto Liraglutida y AcciónenDiabetes(LEAD)demostrólaeficaciayseguridaddeesteagonistadelreceptordeGLP-1.[42,63-66,75] Este programa incluyó 6ensayosclínicosrandomizadosdefase3involucrandoamásde4000pacientesconT2DMen40países.Losensayosmostraronquelaliraglutidapuedeserutilizadadeformasegurayeficazcomomonoterapiaencasosenlosquecambiosenestilodevidanofueronefectivos,enterapiadobleconmetforminaoconTZD,oenterapiatripleconmetforminayTZD,ometforminaySU.

Laliraglutidaesadministradadeformasubcutánea,enunadosisdiariade0.6mg,1.2mg,o1.8mg.EnterapiacombinadalaliraglutidaredujolaHbA1centre1.1%y1.4%.Unmeta-análisisen2011mostróquevaloresbasalesaltosdeHbA1cestubanasociadosconunareducciónmásmarcadaenHbA1c,locuallaharíaapropiadaparaelcasodePeter.Sinembargo,lareduccióndeHbA1cfuesignificativamenteindependientementedelosnivelesbasalesiniciales.[76] Los niveles de FPG pueden reducirse en 47mg/dLyelpesocorporalpuedereducirseen3.4kg.[52,57] Como se mencionó antes, la liraglutida ha demostrado un efecto positivo en factores de riesgo de CVD, incluidos presión sistólica, perfil de lípidos, y peso corporal.[57,66,77-78]

Agonistas del receptor de GLP-1 en fase investigativaAlgunos agonistas del receptor de GLP-1 estan siendo desarrollados actualmente. Entre éstos se encuentran la lixisenatida, para administración una vez al día. Esta droga ha sido presentada para su aprobación en la UE.


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CASO 2 (cont)SucolegasereúneconPeterparadiscutirlarecomendacióndeañadirunagonistadelreceptordeGLP-1alrégimen,ydediscontinuarlaSU.APeterentiendelosbeneficiosdeañadirlaterapiadeGLP-1asutratamiento,perocuandoseleexplicaquelaadministraciónserealizamedianteinyección,estoleproduceansiedadynoestásegurodequerercambiaraunmedicamentoinyectable.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?

El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 es similar al régimen con insulina

Los niveles de glucosa en sangre deben ser medidos cuando se usa un agonista del receptor de GLP-1

LamayoríadepacientesqueutilizanunagonistadelreceptordeGLP-1sufrennáusea

El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 no es complicado

Agonistas del receptor de GLP-1 y terapia por inyección EsprobablequePetercreaqueusaragonistasdelreceptordeGLP-1essimilarautilizarinsulina,yaqueambossonadministradosporinyecciónsubcutánea.Sinembargo,adiferenciadeterapiaconinsulina,utilizaragonistasdelreceptordeGLP-1noinvolucraun régimen complicado. Las inyecciones se realizan: una vez al día, dos veces al día, o una vez por semana, dependiendo del agonistaseleccionado.Unacaracterísticaclaveesquelaglucosanonecesitaserevaluada.[47] A pesar de esto, la aceptación de inyecciones por los pacientes puede ser un problema en las fases tempranas del tratamiento.[46]

Como ya se mencionó, los agonistas del receptor de GLP-1 ofrecen una forma segura y efectiva de alcanzar control glicémico, con el beneficio adicional de inducir reducciones de peso y de otros factores de riesgo de CVD. No están asociados con un aumento en riesgodehipoglicemia,amenosqueseanutilizadosencombinaciónconunaSU.[57,79]

CASO 2 (cont)Yamásconfiadoacercadelasimplicidaddeltratamiento,PeteraceptacomenzaratomarelagonistadelreceptordeGLP-1,encombinaciónconlametformina.Peterlepreguntaasucolegaquédebeesperarcuandovayaacasaycomienceausarlo.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes instrucciones es correcta?

Continúeconladosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalcomenzareltratamiento

Reduzcasudosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalolargodeltratamiento

Reduzcasudosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalcomenzareltratamiento

Continúeconladosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalolargodeltratamiento

TodoslosagonistasdelreceptordeGLP-1puedeninyectarseconundispositivopre-cargadodeusosencillo,quetienelaapari-encia de un esfero. La dosis debe inyectarse de forma subcutánea en el abdomen, cadera, o brazo. La hora de la inyección y ajuste de la dosis son diferentes para liraglutida o exenatida, pero para ambos agentes el paciente debe continuar con la dosis actual de metformina.Unafraccióndepacientespuedensufrirnáuseasalcomienzodeltratamiento,yesteefectoesmáscomúnconagonistas del receptor de GLP-1 de corta duración.[79]

Laexenatidaesseguraysetolerabien.Elriesgodehipoglicemiaqueconllevaesbajo,apesardequeelriesgodehipoglicemialeve/moderadaaumentacuandoesusadoenterapiadobleconSU.[57,80] Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales, e incluyen náusea transitoria, vómitos, y diarrea.[58] Las náuseas tienden a ser leves o moderadas y transitorias.[79] Algunos casos aisladosdepancreatitisagudahansidoreportadosconexenatida.Serecomiendamonitorearalospacientesparadetectarsignostempranosdepancreatitis.SerequiereprecauciónespecialaliniciartratamientoconexenatidaenpacientesconEnfermedadRenalCrónica,yesteagentenoesapropiadoparapacientesconEnfermedadRenalTerminal.[82]

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Laexenatidasemanalesseguraysetolerabien,conriesgobajodehipoglicemia.Elefectosecundariomáscomúnesnáusea,peroesleveytransitoria.Otrosefectossecundariosquehansidoreportadosenestudiosincluyenvómitos,diarrea,estreñimiento,ydolores de cabeza, pero la incidencia de efectos adversos severos fue generalmente baja.[75]

La liraglutida es segura y se tolera bien, con un bajo riesgo de hipoglicemia.[58,65]Susefectossecundariosmáscomunessongastrointestinales,incluidosnáusealeve/moderada,aunqueenmenorgradoqueconexenatida.[64] Una menor proporción de pacientessufrenvómitosconliraglutidaqueconexenatidadosvecesaldía(6%versus10%[64,73]).Ladiarreaesotroefectosecundario.[58] Pancreatitis fatal ha sido reportada con liraglutida pero su ocurrencia es rara.[44,80]Sehademostradoquelalira-glutida causa cáncer tiroideo en modelos animales y está contraindicada para pacientes con historia familiar de cáncer medular tiroideoodeNeoplasiaEndócrinaMúltipledetipo2(MEN2).[83]Sinembargo,laagenciadeAdministracióndeAlimentosyDrogasdelosEU(FDA)hadeterminadoqueelriesgodecáncertiroideoesbajo.[58]

TodoslosagonistasdelosreceptoresdeGLP-1representanopcionesvaliosasdetratamientoenpacientesparaloscualesreduccióndepesoehipoglicemiasonconsideracionesimportantes.LaTabla6muestrainformaciónsobredosisyadministraciónde los agonistas del receptor de GLP-1 actualmente disponibles.[80,84]

Tabla 6. Información de Dosis y Administración para Agonistas del Receptor de GLP-1 Disponibles

GLP-1 = péptido similar al glucagón-1AdaptadodeGavinJR3rd.J Am Osteopath Assoc. 2012;112(1Suppl1):S16-S21.[80]


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Respuestas a las preguntas

Pregunta: De acuerdo a las últimas recomendaciones de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), la Asociación Americana de Diabetes (ADA), y a las directrices más recientes de la Federación Internacional de la Diabetes (IDF) para tratar T2DM, cuál es el nivel apropiado de HbA1c que Anna debería tratar de alcanzar?

ADA/EASD6.0-6.5%;IDF<6.5%

ADA/EASD6.5%-7.0%;IDF<6.5%

ADA/EASD7.0%-7.5%;IDF<7.0%

ADA/EASD7.5%-8.0%;IDF<7.5%

Explicación de la Respuesta:AnnahatenidoT2DMporsólodosaños,ynotienehistorialdehipoglicemiaoCVDseveras,detalformaqueunniveldeHbA1cexigente,deentre6.0%y6.5%esposibleensucaso.LaopinióndelaEASD/ASAenel2012recomiendaconsiderarmetasmásexigentesparaHbA1cenpacientescomoAnna,encomparaciónconlasdirectricesanteriores.Losnivelesdeseablesenestecasodeben ser discutidos con Anna

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es la respuesta más apropiada a la pregunta de Anna?

Recomendarlaintensificacióndelaterapiaanti-hiperglicémicapero,dadaslasdudasdeAnna,accederaunametainicialdel 7.0%,yplanearunposteriorchequeodelniveldeHbA1cdentrode3meses

DecirleaAnnaquenecesitareducirsuniveldeHbA1camenosdel7.0%lomásprontoposible,paraminimizarelriesgode complicacionesasociadasconlaT2DM

Acceder a concentrarse inicialmente en reducir la presión arterial y el peso de Anna, y postergar la intensificación de la terapia anti-hiperglicémica por 3 meses

AccederamantenereltratamientoactualdeAnnaporelmomento,ychequearsuHbA1c,presiónarterial,ypesodentrode 3 meses

Explicación de la Respuesta:LaT2DMsecaracterizaporundecliveprogresivodelafuncióndelascélulasbeta,locualhaceelcontrolglicémicomásdifícilamedidaqueseprolongalaenfermedad.UnavezqueesevidentequelasmetasparalosnivelesdeHbA1cnoestánsiendoalcanzadas,escrucialintensificarinmediatamentelaterapiaanti-glicémica,enlugardeesperaraquelaenfermedadprogreseaúnmás,yasíminimizarlosriesgosdecomplicacionesmacro-vascularesymicro-vasculares.Tratamientossimultáneosparareducirlapresión arterial y los lípidos son también cruciales.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión la inercia clínica con respecto a la T2DM?

CuandoelprofesionaldelasaludnoreconocelossíntomasdelaT2DMyporlotantonoladiagnostica

Cuandoelprofesionaldelasaludnosabequelasmetasdetratamientoparaelpacientenoestánsiendoalcanzadas

CuandoelprofesionaldelasaludseresisteaconsultarconcolegasconrespectoaltratamientomásapropiadoparalaT2DM

Cuandoelprofesionaldelasaludreconocequelasmetasdetratamientonoestánsiendologradas,peronotomaacción alguna para solucionar el problema

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Explicación de la Respuesta:Inerciaclínicaocurrecuandoelprofesionaldelasaludreconocequemetasdeltratamiento,porejemplopresiónarterialyHbA1c,no están siendo alcanzadas, y sin embargo no toma las acciones correctivas necesarias. Esto puede resultar en pacientes en estados crónicos de hiperglicemia, aumentando los riesgos de complicaciones, y acelerando el declive de la función de las células beta.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es correcta?

Unareducciónenpesodeaproximadamente10%delpesoinicialmejoradramáticamenteelcontrolglicémicoyreduceotros factores de riesgo de CVD

En20%delospacienteslaT2DMpareceestarrelacionadaconobesidadoaumentodepeso

ObesidadoaumentodepesopuedeaumentaraldobleelriesgodedesarrollarT2DM

UnametadepesocorrespondienteaunBMI≤30kg/m2esrecomendadaparapacientesconT2DM

Explicación de la Respuesta:Unaimportanterevisióndelaliteraturapublicadaenel2003indicaqueunareducciónenpesodel7-10%delpesocorporalinicialmejora dramáticamente el control glicémico y reduce otros factores de riesgo asociados con CVD.[11]Entreun60%yun90%delaT2DMpareceestarrelacionadaconobesidadoaumentodepeso.LaobesidadoelaumentodepesopuedenincrementarelriesgodedesarrollarT2DMenunfactorde90,yunBMImetade≤25kg/m2esrecomendadoparapacientesconT2DM.

Pregunta: Cuál de los siguientes es correcto?

Todaslasclasesdeterapiabasadasenincretinapromuevenlapérdidadepeso

Agentes basados en incretina no pueden ser utilizados en terapia de combinación triple

La terapia basada en incretina está asociada con un bajo riesgo de hipoglicemia

Todaslasclasesdeterapiabasadasenincretinasonadministradasoralmente

Explicación de la Respuesta:Todaslasclasesdeterapiabasadasenincretinatienenunbajoriesgodehipoglicemia.LosagonistasdelreceptordeGLP-1sonadministrados vía inyección sub-cutánea y promueven la pérdida de peso. Los inhibidores de la DPP-4 son administrados por vía oral y son neutrales con respecto al peso. Varios agentes basados en incretina pueden ser utilizados en terapias de combinación triple.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afiramciones es correcta?

Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1

Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1

Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1

Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1


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Explicación de la Respuesta:Los agonistas del receptor de GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1. Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como aumentadores de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1, y consecuentemente restaurar la función natural del GLP-1.

Pregunta: ¿Qué valor meta de HbA1c recomendaría a su colega para Peter, tomando en consideración las últimas recomendaciones de la EASD/ADA?

6.5%-7.0%;

7.0%-7.5%

7.5%-8.0%

8.0%-8.5%

Explicación de la Respuesta:YaquePetertiene72añosdeedad,hasufridouninfarto,estábajotratamientoparaCVDehipertensión,yhatenidoT2DMduranteuntiempolargo,unametamenosestrictade7.5%-8.0%esadecuada,aunqueunametatanaltacomo8.0%-8.5%nodeberíasernecesaria.LarecomendacióndelaEASD/ADAenel2012sugieremetasdeHbA1cmenosestrictasenpacientesconhistorial de hipoglicemia severa, larga duración de la enfermedad, y condiciones co-mórbidas tales como CVD. Esta meta debe ser discutida con, y aceptada por Peter.

Pregunta: Dado el historial del caso de Peter, ¿qué régimen terapéutico recomendaría Usted a su colega?

Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1

Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1

Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4

Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4

Explicación de la Respuesta:PetertienesobrepesoyCHD,dislipidemia,ehipertensión.YaqueelagonistadelreceptordeGLP-1induciríapérdidadepeso,yhay evidencia acumulativa sobre su efecto positivo en factores de riesgo cardiovascular, un agonista del receptor de GLP-1 sería preferibleenlugardeuninhibidordelaDPP-4.Laglimepiridadebeserdescontinuadayaquelacombinacióndeéstaconelagonista del receptor de GLP-1 podría aumentar el riesgo de hipoglicemia

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes aserciones es correcta?

La exenatida es administrada una vez al día por inyección subcutánea

La liraglutida es administrada una vez al día por inyección subcutánea

La exenatida tiene una vida media más prolongada comparada con la liraglutida

La exenatida semanal es administrada una vez por semana por inyección subcutánea, pero puede administrarse una vez por díaparaobtenerunareducciónmásrobustaenlaHbA1c

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Explicación de la Respuesta:Laliraglutidatieneunavidamediamáslargaquelaexenatida,menospicos,ysólonecesitaadministrarseunavezpordía.Laexenatidamuestraconcentracionespicoalcabode2.5horasyrequiereadministrarsedosvecespordía.Laexenatidasemanaltiene una vida media superior a la liraglutida y a la exenatida, pero no debe administrarse diariamente.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?

El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 es similar al régimen con insulina

Los niveles de glucosa en sangre deben ser medidos cuando se usa un agonista del receptor de GLP-1

LamayoríadepacientesqueutilizanunagonistadelreceptordeGLP-1sufrennáusea

El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 no es complicado

Explicación de la Respuesta:ApesardequeesnecesarioinyectarlosagonistasdelreceptordeGLP-1,talcomoocurreconlainsulina,elrégimendetratamientonoescomplicado,yaquenoesnecesariomedirlosnivelesdeglucosa.Unnúmerominoritariodepacientessufrenáuseas,quenormalmentesonpasajeras.

Pregunta: ¿Cuál de las siguientes instrucciones es correcta?

Continúeconladosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalcomenzareltratamiento

Reduzcasudosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalolargodeltratamiento

Reduzcasudosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalcomenzareltratamiento

Continúeconladosisactualdemetformina;hayunriesgodesentirnáuseaslevesomoderadasalolargodeltratamiento

Explicación de la Respuesta:Ladosisactualdemetforminadebemantenerse.HayunriesgodenáuseasalcomenzarlaterapiaconagonistasdelreceptordeGLP-1, pero es leve o moderado y temporal. El riesgo de náuseas es mayor con agonistas del receptor de GLP-1 de corta duración.


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