ATEROSCLEROSIS

Ana García Campos. MIR III CardiologíaTutor: José Ángel Rodríguez Fernández

21 enero 2009

ATEROSCLEROSIS se caracteriza por:

ATEROSCLEROSIS

MÚSCULOLISO

MACRÓFAGOS

LÍPIDOS

NECROSIS

COLÁGENO

PROLIFERACIÓN

INFLAMACIÓN

ATEROSCLEROSIS (Evolución temporal)

NORMALESTRÍAGRASA

PLACACOMPLICADA

PLACAFIBROADIPOSA

PLACAVULNERABLE

1º decenio 3º decenio 4º decenio

Strong JP. JAMA 1999;284:727Libby P. Circulation 2001;104;365-372

LA ARTERIA NORMAL

ÍNTIMAENDOTELIO

Proteoglicano HEPARAN SULFATO

MEMBRANABASAL

LÁMINA ELÁSTICA INTERNA

MEDIA

ADVENTICIA

LÁMINA ELÁSTICA EXTERNA

ENDOTELIO: Funciones

HOMEOSTASIS SANGUÍNEA(EQUILIBRO PRO-/ANTI-COAGULANTE)

-MODULACIÓN TONO VASOMOTOR-REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO SANG

(SUSTANCIAS VASOACTIVAS)

Regula

PROLIFERACIÓN CELULAR

OXIDACIÓN DE LDL

MEMBRANA SEMIPERMEABLE

EQUILIBRIO local

PRO-/ANTI-INFLAMATORIO

NO

NO

NONO

NO

NO

•Inducida/empeorada por: -ESTRÉS OXIDATIVO

-LDL oxidadas-Tabaco-Resistencia a Insulina-< HDL…

- Alteración PATRÓN DE FLUJO SANGUÍNEO

-HTA…

•< producción NO• AC induce vasoconstricción

•> expresión moléc adhesión

EFECTOS NO:•Inhibidor adhesión plaquet.•Reduce potencial Pro-Trombótico endotelial•Inhibe adhesión monocitos

DIAGNÓSTICO:•Difícil•Infusión selectiva intracoronaria de Acetilcolina Medida de la respuesta del diámetro del vasocálculo de la velocidad pico del flujo coronario•ECO de arteria braquial durante hiperemia reactiva

NO

Vit C: Kaufmann PA. Circulation 2000;102:1233L-Arginina: Maxwell AJ. JACC 2002;39:37

-Revertida/atenuada por:-Corrección de DL (dieta / Estatinas)-IECA (Quinalapril)-Antioxidantes (Vit C, E, Folato)-Flavonoides-L-Arginina-Ejercicio aeróbico-Estrógenos

NO

En la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL:•Adhesión plaquet. facilitada•Estado endotelial Pro-Trombótico•Entrada de Monocitos inflamación•Proliferación celular en íntima

ENDOTELIO: Disfunción Endotelial

Ejercicio: DeSouza CA. Circulation 2000;102:1351IECA: Anderson TJ. JACC 2000;35:60

FRCV clásicos “Disfunción endotelial”Efectos hemodinámicos (tipo de flujo…)Factores inflamatorios/inmunológicos

Endotoxinas…HipoxiaHomocisteina¿agentes infecciosos? (virus, bacterias)

PATOGENIA

ESTRÉSOXIDATIV

O

NADH/NADPH

LDL-Ch

LDL-Choxidado

macrófago

Proteoglucano

LDL-Ch oxidadas:-Disrupción superficie endotelial-Citocinas proinflamatorias-> agregación plaquetaria

HDL

DIETAATEROGÉNICA

ACUMULACIÓN DE LÍPIDO EXTRACELULAR

Receptores “LIMPIADORES”

•Familia A•CD 36•Macrosialina

ACUMULACIÓN DE LÍPIDO INTRACELULAR

INFILTRACIÓN LEUCOCITARIA

VCAM-1

ICAM-1

Selectina p

Selectina E

******MCP-1

IL-8

***

MARGINACIÓN EMIGRACIÓN

Papel de la INFLAMACIÓN

*

****

INM. INNATA INM. ADAPTATIVA

****

*

*γ+Th1

Th2 -IL-10

Th1:- IFNγ-Ligando CD40-TNFα

INFLAMACIÓN

PCR¿Efecto directo en la aterogenia?

-Se encuentra en las lesiones-Se une a LDL facilita su captación por macrófagos-Induce expresión de molec. de adhesión-Su administración a animales favorece la aterosclerosis.

Zwaka TP. Circulation 2001;103:1194Pasceri V. Circulation 2000;102:2165

- Reactante de fase aguda.-Producido por hepatocitos, tej adiposo y macrófagos-FUNCIÓN: activa el complemento, interviene en fagocitosis

- Predictor independiente de eventos CV- Tto con Estatinas de pacientes sanos con PCR elevada y LDL normal, disminuye eventos CV

JUPITER N Eng J Med 2008; 359:2195-207

-En prevención secundaria (C isquémica)- Tto con Estatinas a altas dosis reduce la progresión de la aterosclerosis por su efecto sobre LDL y PCR

REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38.

Polimorfismos del gen de PCR asociados a niveles elevados de PCR no se asocian en sí mismos a un riesgo CV elevado

“En contra” N Engl J Med 2008;359:1897.

“A favor”

RESUMEN

NADH/NADPH

***

*** * **

Modificado de: Faxon DP, Fuster V, Libby P. Circulation 2004;109:2617

FOCALIDAD

HETEROGENEIDAD ESPACIAL:HETEROGENEIDAD ESPACIAL:- Predilección por:

-Lugares proximales-Bifurcaciones-Vasos muy ramificados

¿base hidrodinámica?

Aorta Abdominal

Prevalencia de Estrías Grasas % Prevalencia de ateromas %

Edad, 15-19 a (n=559) Edad, 15-19 a (n=559)

Edad, 30-34 a (n=610)

Edad, 30-34 a (n=610)

Modificado de: Strong JP. JAMA 1999;284:727

Hagiwara H. Circulation 1998;98:2584

CLASIFICACIÓN AHA

Stary HC. Circulation 1995;92:1355-74

I

II

III

LES INICIAL

ESTRÍA GRASA

PREATEROMA

Stary HC. Circulation 1995;92:1355-74

IV V

VI

ATEROMA FIBROATEROMA

PLACA COMPLICADA

CLASIFICACIÓN AHA

ESTENOSIS ARTERIAL

Schoenhagen P. Circulation 2000;101:598 Bezerra HG. Cardiovasc Pathol 2001;10:189Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4):843-52

LEE LEE

REMODELADO NEGATIVO• < Área de placa• Angina Estable• Fibrosis

REMODELADO POSITIVO• > Área de placa• SC Agudos• Lesiones ecolucentes en IVUS(> contenido lipídico)

ROTURA DE PLACA Y TROMBOSIS

PLACA VULNERABLE:-Cubierta fibrosa fina-Ausencia relativa de cél m lisas-Acumulación importante de macrófagos y lípidos

DESEQUILIBRIO ENTRE FUERZAS - que inciden sobre placa y - resistencia mecánica de la cubierta fibrosa

DEGRADACIÓN DE MATRIZ EXTRACELULAR - metaloproteasas - Fagocitosis

I

II

Fuster V. JACC 2005;46:937-54

TROMBOSIS: -Sustrato trombogénico dependiente de la placa (lípidos, trombo residual, macrófagos) y FT-Grado de estenosis-Equilibrio coagulante sistémico (FRCV clásicos + FT circulante)

EROSIÓN SUPERFICIAL Y TROMBOSIS

PLACA VULNERABLE:-Cubierta fibrosa fina-Ausencia relativa de células musculares lisas-Acumulación importante de macrófagos y lípidos

MECANISMO DESCONOCIDO

-IAM en mujeres, hiperTG y DM-Apoptosis? “Descamación” por metaloprot.?

PLACA VULNERABLE (la futura “placa responsable”)

Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72

CRITERIOS MAYORES:-Inflamación activa (monocitos/macrófagos)-Cubierta fina con gran núcleo lipídico-Erosión endotelial con agregación plaquetaria superficial-Placa fisurada-Estenosis >90%

CRITERIOS MENORES:-Nódulo superficial calcificado-Amarillo brillante-Hemorragia intra-placa-Disfunción endotelial-Remodelado positivo

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS:

•RMN•TAC•OCT•IVUS

•PET•HISTOLOGÍA VIRTUAL…

¡NINGUNA TÉCNICA AISLADA ES EFICAZ!

MIOCARDIOVULNERABLE

PLACA VULNERABLE vs PACIENTE VULNERABLE

Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72Naghavi M. Circulation 2003;108:1772-78

SANGREVULNERABLE

MIOCARDIOVULNERABLE

PLACAVULNERABLE

PACIENTEVULNERABLE

MARCADORES DE VULNERABILIDAD “SANGUÍNEA”:-Marcadores de Hipercoagulabilidad (fibrinógeno, Dim D…)-Activación y agregación plaquetaria aumentadas-Aumento de Factores de Coagulación-Actividad fibrinolítica endógena disminuida-Viscosidad aumentada-Hipercoagulabilidad transitoria (tabaco, deshidratación…)

CON ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Alteraciones ECG-Trastorno de perfusión y viabilidad-Contractilidad anormal

SIN ISQUEMIA MIOCÁRDICA :-Hiperactividad simpática / autonómica-HVI-Cardiomiopatía / Miocarditis-Valvulopatía-Trastornos electrofisiológicos…

MARCADORES DE TRASTORNOS SISTÉMICOS:-Perfil lipídico alterado-Marcadores de inflamación: PCR, CD40l, leucocitosis-Hiperglucemia-Marcadores de apoptosis -Marcadores de peroxidación lipídica…

PLACAVULNERABLE

SANGREVULNERABLE

PACIENTE VULNERABLEGuías SHAPE

Naghavi M. Am J Cardiol 2006; 98: 2H

Bild DE. Circulation. 2005 Mar 15;111(10):1313-20Clouse ME. Circulation 2006;113:125Morcillo C. Rev Esp Cardiol. 2007;60:268-75

SCORE DE CALCIO CORONARIO-TAC multicorte sin contraste-Score correlación lineal con área total de placa se relaciona con riesgo de eventos-Alta Sensibilidad para detectar Ca-Alto VPN

-Score 0 muy alto VPN-Diámetro área de Calcio:(pobre correlación con gº estenosis) 1 mm: estenosis ligera 3mm: estenosis significativa

SCORE de Calcio

RIESGO CV

0 BAJO

1-100 MEDIO

>100 ALTO

PACIENTE VULNERABLEGuías SHAPE

GROSOR ÍNTIMA-MEDIA CAROTÍDEA

-ECO 2D imagen longitudinal de la carótida comúnPromedio de 5 medidasImagen en diástole- Normal <1mm

Interfase media-adventicia

Interfase luz- íntima

¿¿REGRESIÓN??

Disminución LDL y volumen de ateroma

Disminución PCR y volumen de ateroma

REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38.

CASOS ESPECIALES: REESTENOSIS tras la intervención arterial

Tras angioplastia con balón estenosis recidiva a los 6 meses en 1/3 casos

REMODELADO NEGATIVO

(constricción de adventicia) +

STENT

REESTENOSIS

-Depende únicamente de la íntima.-Tejido mixomatoso: cels m lisas matriz extracelular laxa y muy hidratada

Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4):843-52

MECANISMOSINMUNITARIOS

LIPOPROTEÍNAS

AR

TER

IOP

ATÍA

AS

OC

IAD

A

AL T

RA

SP

LA

NTE

HIP

ER

CO

LES

TER

OLEM

IAFA

MIL

IAR

-Excéntrica-Focal-Lípidos

-Concéntrica-Difusa-Sin núcleo lipídico

Mayoría de los casos

Rahmani M. Circulation Res. 2006;99:801-15

CASOS ESPECIALES: ATEROSCLEROSIS ACELERADA tras el Trasplante

Cardiaco

METALOPROTEASAS

(MMP)

DEGRADACIÓN de colágeno y elastina

Th2 APOPTOSIS de cel m lisas de media y adventicia

CASOS ESPECIALES: ENFERMEDAD ANEURISMÁTICA

Predomina el componenteAPOPTÓTICO / DESTRUCTIVO

INFECCIÓN CRÓNICA •Inducción de un estado inflamatorio sistémico

•Endotoxinas bacterianas circulantes•HSP60•Cambios hemodinámicos…

•Daño vascular directo

Blankenber S. Circulation. 2001;103:2915Horne BD. Circulation. 2003;107:258

CMV:- > expresión receptor “scavenger”- > respuesta de la íntima a la lesión vascular- se asocia a > marcadores inflamación (PCR, IL6) Tto con Estatinas

Chlamydia pneumoniae

X

Coxsackie B: MS por IAM

H pylori: IAM prematuro ??

“CARGA INFECCIOSA”CORRELACIÓN CON:-Presencia y severidad de Enf Coronaria-Riesgo de IAM y muerte-Disfunción endotelial

CASOS ESPECIALES: INFECCIÓN Y ATEROSCLEROSIS

Andreoletti L. JACC 2007;50:2207Rupprecht HJ. Circulation 2001; 104:25