AutacoidesAutacoides

La palabra autacoide se utiliza para referirse a La palabra autacoide se utiliza para referirse a las “hormonas locales”, en el sentido de las “hormonas locales”, en el sentido de mediadoresmediadores

Endógenos presentes en diversos tejidos cuyo Endógenos presentes en diversos tejidos cuyo blanco está muy cerca del sitio de su blanco está muy cerca del sitio de su liberación (incluso en la misma célula liberación (incluso en la misma célula liberadora); muchas de ellas son producidas liberadora); muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a cambios o por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas.agresiones localizadas.

Los autacoides se liberan en respuesta muy diversos estímulos fisiológicos y fisiopatológicos, habiéndose identificado función autacoidea en las siguientes compuestos

Serotonina Prostaglandinas Histamina

SEROTONINASEROTONINA

SEROTONINASEROTONINA-Se produce por a hidroxilación y descarboxilación Se produce por a hidroxilación y descarboxilación secuencial del aminoácido triptófano , recibió su nombre secuencial del aminoácido triptófano , recibió su nombre por la primera acción que se le atribuyera, pues se trata de por la primera acción que se le atribuyera, pues se trata de una sustancia derivada del una sustancia derivada del suero suero con capacidad para con capacidad para aumentar el aumentar el tono tono vascular.vascular.

- La localización básica de la serotonina es a nivel - La localización básica de la serotonina es a nivel gastrointestinal (células enterocromafines gastrointestinal (células enterocromafines gastrointestinales), donde de hecho se encuentra la mayor gastrointestinales), donde de hecho se encuentra la mayor cantidad de este transmisor de todo el organismo (> 90 %); cantidad de este transmisor de todo el organismo (> 90 %); debe destacarse, sin embargo, que el pequeño remanente debe destacarse, sin embargo, que el pequeño remanente ubicado en otras áreas es de gran importancia funcional ubicado en otras áreas es de gran importancia funcional sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central y de las sobre todo a nivel del Sistema Nervioso Central y de las plaquetas.plaquetas.

Funciones FisiológicasFunciones Fisiológicas

Las funciones de la serotonina a nivel del Sistema Las funciones de la serotonina a nivel del Sistema Nervioso Central son sumamente variadas, Nervioso Central son sumamente variadas, contribuyendo a la regulación de múltiples funciones contribuyendo a la regulación de múltiples funciones vegetativas, autonómicas, y conductuales, que incluyen vegetativas, autonómicas, y conductuales, que incluyen el sexo, el apetito, la ansiedad, el dolor, el sueño, la el sexo, el apetito, la ansiedad, el dolor, el sueño, la termorregulación, la agresividad y latermorregulación, la agresividad y laemesis, entre otros.emesis, entre otros.

RECEPTORES RECEPTORES

SEROTONINÉRGICOSSEROTONINÉRGICOS

Los receptores serotoninérgicos (5 - Los receptores serotoninérgicos (5 - HT) incluyen al menos 15 subtipos, por HT) incluyen al menos 15 subtipos, por lo que son la familia de receptores más lo que son la familia de receptores más numerosa que se conoce hasta la fecha.numerosa que se conoce hasta la fecha.

FARMACOLOGÍA SEROTONINÉRGICAFARMACOLOGÍA SEROTONINÉRGICA

La función serotoninérgica puede modificarse La función serotoninérgica puede modificarse positiva o negativamente desde el punto de vista positiva o negativamente desde el punto de vista farmacológico, utilizando agentes con mecanismos de farmacológico, utilizando agentes con mecanismos de acción directa (agonistas y antagonistas) acción directa (agonistas y antagonistas) o indirecta (modificadores de la vía de transmisión o indirecta (modificadores de la vía de transmisión serotoninérgica). Hasta hace poco las modificaciones serotoninérgica). Hasta hace poco las modificaciones indirectas eran prácticamente las únicas de utilidad indirectas eran prácticamente las únicas de utilidad clínica, pero en la actualidad se cuenta con clínica, pero en la actualidad se cuenta con mayores conocimientos acerca de las acciones de mayores conocimientos acerca de las acciones de agonistas y antagonistas.agonistas y antagonistas.

Mimetismo Serotoninérgico (Activación)Mimetismo Serotoninérgico (Activación)

Mecanismo de Acción IndirectoMecanismo de Acción Indirecto

Existen diversos mecanismos que pueden utilizarse para Existen diversos mecanismos que pueden utilizarse para favorecer la presencia de serotonina endógena en el espacio favorecer la presencia de serotonina endógena en el espacio sináptico, pero los más importante desde el punto de vista sináptico, pero los más importante desde el punto de vista clínico son los siguientes:clínico son los siguientes:

- - Inhibición de la recaptación de serotoninaInhibición de la recaptación de serotonina:: a) Selectivos : Fluoxetina , Paroxetina , Sertralinaa) Selectivos : Fluoxetina , Paroxetina , Sertralina b) No selectivos : Amitriptilina , Imipramina , b) No selectivos : Amitriptilina , Imipramina , - Liberadores de serotonina- Liberadores de serotonina: La fenfluramina y la : La fenfluramina y la

dexfenfluraminadexfenfluramina - Administarción de precursores : 5-hidroxitriptofano- Administarción de precursores : 5-hidroxitriptofano

Mecanismo de Acción Directo Mecanismo de Acción Directo

- Agonistas 5-HT1D : Triptanes ( antimigrañas )- Agonistas 5-HT1D : Triptanes ( antimigrañas ) -Sumatriptan-Sumatriptan -Naratriptan-Naratriptan

- Agonistas 5-HT1A : Buspirona (sedante , ansiolitico )- Agonistas 5-HT1A : Buspirona (sedante , ansiolitico )

- Agonistas 5-HT4A : Cisaprida (proquinetico) - Agonistas 5-HT4A : Cisaprida (proquinetico)

Antagonismo Serotoninergico (Inhibición )Antagonismo Serotoninergico (Inhibición )

Mecanismo de Acción Directa Mecanismo de Acción Directa

- - Antagonistas 5HT2/5HT3Antagonistas 5HT2/5HT3: Clozapina : Clozapina (Antipsicóticos )(Antipsicóticos ) - - Antagonistas 5HT3Antagonistas 5HT3: -Metoclopramida: -Metoclopramida - Ondansetron- Ondansetron

PROSTAGLANDINASPROSTAGLANDINAS

ProstaglandinasProstaglandinas

Las prostaglandinas constituyen una familia deLas prostaglandinas constituyen una familia deautacoides cuya síntesis es iniciada por acción de la autacoides cuya síntesis es iniciada por acción de la enzima ciclooxigenasa, que transforma al ácido enzima ciclooxigenasa, que transforma al ácido araquidónico, de 20 átomos de carbono, en PGH2, un araquidónico, de 20 átomos de carbono, en PGH2, un endoperóxido inestable que puede transformarse en tresendoperóxido inestable que puede transformarse en tres metabolitos metabolitos primariosprimarios: Las prostaglandinas PGE2, : Las prostaglandinas PGE2, PGD2 y PGF2α. Aparte de las prostaglandinas, la vía PGD2 y PGF2α. Aparte de las prostaglandinas, la vía sintética de la ciclooxigenasa puede dar origen también asintética de la ciclooxigenasa puede dar origen también ados tipos adicionales de prostanoides bioactivos a partir dos tipos adicionales de prostanoides bioactivos a partir del PGH2: Los tromboxanos (TXA2) y las prostaciclinasdel PGH2: Los tromboxanos (TXA2) y las prostaciclinas(PGI2, en realidad se trata de prostaglandinas (PGI2, en realidad se trata de prostaglandinas

modificadas).modificadas).

FISIOLOGÍA DE LAS PROSTAGLANDINASFISIOLOGÍA DE LAS PROSTAGLANDINAS

- - Inflamación –Dolor –FiebreInflamación –Dolor –Fiebre - Función Gastrointestinal- Función Gastrointestinal a) Disminución de la secreción gástrica, mediada por a) Disminución de la secreción gástrica, mediada por PGE2 y PGI2.PGE2 y PGI2. b) Efecto vasodilatador en la mucosa gástrica (mediadob) Efecto vasodilatador en la mucosa gástrica (mediado por PGE2 o PGI2).por PGE2 o PGI2). c) Efecto estimulador de la secreción mucosa, con c) Efecto estimulador de la secreción mucosa, con aumento de su viscosidad (mediado por PGE2).aumento de su viscosidad (mediado por PGE2). - Función Cardiovascular- Función Cardiovascular - Función Pulmonar- Función Pulmonar - Función Renal- Función Renal - Función Neurologica- Función Neurologica

USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS Y SUS ANÁLOGOSSUS ANÁLOGOS

- Farmacología Gastrointestinal: MisoprostolFarmacología Gastrointestinal: Misoprostol- Farmacología Uterina: MisoprostolFarmacología Uterina: Misoprostol

- Farmacología Vascular: Alpristadil- Farmacología Vascular: Alpristadil

Analgésicos - Antiinflamatorios

Antipiréticos

Las drogas Antiinflamatorias No Esteroides (AiNEs) en general son un grupo de agentes de estructura química diferente que tienen como mecanismo de acción fundamental la disminución de la síntesis de prostaglandinas, mediada por su inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Al compartir su mecanismo básico de acción, la mayor parte de estas drogas comparten también gran parte de sus acciones farmacologicas y de sus efectos indeseables.

La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados, por lo que también se les conoce como drogas “tipo aspirina”; otra denominación común para este grupo de agentes es el de drogas “anti - ciclooxigenasa” pues inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la producción de fiebre, dolor e inflamación; no obstante, algunos de estos agentes pueden tener también otras acciones que pueden contribuir a sus efectos farmacológicos, incluyendo, entre otras, la posibilidad de afectar también la vía biosintética de la lipooxigenasa.

GRUPOS FARMACOLÓGICOS

Toda vez que sus acciones son muy similares, estos fármacos generalmente se suelen clasificar con base en su estructura química, aunque debe reconocerse que dicha clasificación tiene poca importancia clínica.

- Derivados Salicilados, como la Aspirina - Derivados p - aminofenólicos, como el Acetaminofén - Derivados acéticos * Indólicos (Indometacina) * Heteroarílicos (Diclofenaco) - Derivados propiónicos: Ibuprofeno , Naproxeno , Ketoprofeno - Derivados antranílicos: Ácido Mefenámico

- Derivados enólicos

* Oxicams (piroxicam )

* Pirazolónicos (Fenilbutazona, Dipirona)

- Otros

* Inhibidores Selectivos de la COX-2

“Coxibs”:

“Primera Generación”: Celecoxib

* Nimesulide

* Meloxicam

Existen dos tipos fundamentales de

Ciclooxigenasa (más una tercera en

localizaciones limitadas):

- Cox - 1 : Enzima constitutiva

- Cox - 2 : Enzima inducible

- Cox - 3 : Distribución central

MECANISMOS DE ACCIÓN

El mecanismo básico de acción de estos fármacos es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por medio de la inhibición de la ciclooxigenasa.

- Las drogas “clásicas”, como la aspirina, el diclofenaco y el ibuprofeno son inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, habiendo incluso algunas (como el piroxicam y la indometacina) que pueden inclusive poseer una mayor afinidad por la COX1.

- El nimesulide y el meloxicam son fármacos con una moderada selectividad sobre la COX2

- El acetaminofén muestra selectividad por la COX3.

- Algunos fármacos relativamente nuevos

(“Coxibs”), presentan una selectividad muy importante por la COX2.

Aspectos Generales de Farmacocinetica - De una manera general, estos agentes suelen ser bien absorbidos

tras su administración por vía oral.- Poseen un bajo volumen de distribución (< 0,2 l/Kg), aunque

pueden penetrar al líquido sinovial (algunos incluso presentan

tendencia a acumularse en el mismo, la cual constituye una propiedad

deseable en ciertas circunstancias clínicas).- En general, se trata de ácidos débiles y suelen presentar una

alta unión a proteínas plasmáticas (> 90%),

- La eliminación de los AiNEs se produce generalmente por medio del

metabolismo hepático y excreción renal de los correspondientes

metabolitos inactivos , otros tienen metabolitos activos, como es el

caso de la aspirina). - Aunque la mayoría de los AiNEs se usa

preferiblemente por vía oral, existen algunas preparaciones y/o formas alternativas

de administración, incluyendo algunas de tipo parenteral

y tópico.

USOS CLÍNICOS GENERALES

Los AINEs son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y, frecuentemente, por toda la vida del paciente. Algunos de sus usos clínicos son mencionados a continuación:

- Tratamiento de enfermedades en las que la inflamación es el factor principal: Artritis, LES, Gota,espondilitis anquilosante, etc.

- Analgesia- Tratamiento de la Fiebre- Profilaxis del IM ( Aspirina )- Cierre del Ducto arterioso permeable (Indometacina )- Terapia antitumoral .

IBUPROFENO

Farmacocinética: Tiene una absorción rápida, casi completa, con una elevada UPP (99 %). Semetaboliza por hidroxilación o carboxilación, con una vida media de 2 horas. Se excreta por vía renal (metabolitos o sus conjugados).

Mecanismo de acción: Aparte de la inhibición de la COX, el ibuprofeno no parece presentar otros mecanismos de importancia. Sin embargo, ciertos agentes relacionados, como el ketoprofeno, pueden tener otras acciones como inhibición de la lipooxigenasa yciertos efectos a nivel central.

Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio, Analgésico, Antipirético. Como ya se indicó , puede considerarse como

de elección en sus usos analgésico y antipirético.

Efectos adversos: Intolerancia gástrica (menor frecuencia que otros AiNEs); Trombocitopenia, rash,cefalea, visión borrosa, retención de líquido (edema).

DICLOFENACO

Farmacocinética: Su absorción es rápida, pero presenta un importante efecto de primera pasada. Tiene una vida media de 1 - 2 horas. Tiene una

distribución que puede ser interesante en la terapia de ciertas patologías, ya que se acumula en ellíquido sinovial. Su metabolismo hepático (hidroxilación + conjugación), con excreción renal y biliar (2: 1).Mecanismo de acción: Inhibidor muy potente de la COX.Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio, Analgésico, AntipiréticoEfectos adversos: Intolerancia gástrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs; Alteración de las Transaminasas, alteraciones del SNC, rash, edema.

DIPIRONA (Metamizol)

Farmacocinética: Buena absorción oral. Su biotransformación genera metabolitos activos (con vida media de 2 - 4 horas). La excreción es renal de los metabolitos o sus conjugados.Mecanismo de acción: Aparte de la inhibición de la COX, parece tener un ligero efecto relajantede la musculatura lisa, cuyo mecanismo no se conoce aún.Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio leve; Analgésico, Antipirético (bastante eficaz y rápido)Efectos adversos:- La reacción adversa más importante es la agranulocitosis, - Reacciones cutáneas, decaimiento, hipotensión, depresión del SNC.

Inhibidores Selectivos de la Cox2

Como se indicó, aparte de los agentes moderadamente selectivos preexistentes (nimesulide,meloxicam), hay nuevos fármacos que inhiben selectivamente la COX2, constituyendo el grupo de los Coxibs, hipotéticamente menos tóxicos, cuyos primeros representantes fueron el celecoxib y el rofecoxib.

Los datos de los mayores ensayos clínicos realizados hasta ahora , indican que si bien estos fármacos estarían realmente asociados a una

menor frecuencia de trastornos gastrointestinales , esto sería a expensas de una mayor frecuencia de otros efectos de mayor gravedad,

en particular los relacionados con accidentes cerebro vasculares y diversos riesgos de tipo cardiovascular (angina, infarto, eventos tromboembólicas diversos); en los estudios realizados contra placebo, se ha observado que el riesgo de estas complicaciones en los pacientes tratados con fármacos activos tiende a duplicarse o triplicarse. Esto implicaría que la utilización de estos fármacos en la

actualidad debe estar limitada en todo caso a indicaciones sumamente específicas y no como alternativas habituales a los AiNEs “clásicos”.

HISTAMINA

Es una molécula de bajo peso molecular obtenida a partir de la L - histidina, gracias a la enzima histidina descarboxilasa; se considera que es una amina biogénica, en el sentido de que se trata de un transmisor que no forma parte de vías metabólicas generales de la célula. La histamina está presente en el Sistema Nervioso Central, las células parietales de la mucosa gástrica, los mastocitos, los basófilos y muchas otras células

Los subtipos de receptores histaminérgicos conocidos hasta la fecha son los siguientes:

H1: Se encuentra en el SNC, en el músculo liso de vías aéreas, en los tractos gastrointestinal y genito -urinario, aparato cardiovascular, médula adrenal, células endoteliales, linfocitos. Desde el punto de vista de la respuesta inmune, se relaciona con la liberación de mediadores, con la expresión de moléculas de adhesión, con la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos y con la función de otros múltiples mediadores, como el Interferón Gamma y el Factor de Necrosis Tumoral; esto implica su participación en manifestaciones como prurito, vasodilatación ( posible hipotensión), dolor,

rubor, etc. Desde el punto de vista neurológico, las acciones de este receptor se relacionan con el ciclo de sueño - vigilia, la termorregulación, conductas emocionales y de agresión, memoria,

aprendizaje y locomoción

H2. Se relaciona con la secreción gástrica de ácido clorhídrico (la favorece). También funciona como autoreceptor en células como los mastocitos, estando relacionado tanto con la respuesta inmune tanto desde el punto de vista humoral como celular.

La descripción anterior demuestra lo crucial del papel de la histamina en la inflamación alérgica,involucrando su liberación conjunta con otros mediadores como leucotrienos y prostaglandinas. Esta liberación ocurre desde los basófilos y los mastocitos y puede estar mediada por mecanismos dependientes o no de IgE.

Aunque otros participan también, el receptor H1 es el más relacionado con la participación de la histamina en las reacciones inmunes (de hecho, dependiendo de la predominancia de la expresión de uno u otro receptor, la histamina puede presentar efectos proinflamatorios o

antiinflamatorios).

FARMACOLOGÍA HISTAMINÉRGICA

Al menos desde el punto de vista teórico, la función histaminérgica puede modificarse positiva o negativamente desde el punto de vista farmacológico

Mimetismo Histaminérgico (Activación)

- Mecanismo de Acción Indirecto:

- Mecanismo de Acción Directo:

Antagonismo Histaminérgico (Inhibición)- Mecanismo de Acción Indirecto: La liberación de histamina

puede ser inhibida por el uso de agonistas Beta - 2 adrenérgicos, cromolín y algunos otros agentes, lo cual es de utilidad sobre todo en el tratamiento de pacientes asmáticos. Estos farmacos se conocen genéricamente como Inhibidores de la Degranulación de las Células Cebadas.

- Mecanismo de Acción Directo: Este mecanismo de acción es el principal de dos grupos farmacológicos de importancias, como lo son los bloqueantes H1 y los bloqueantes H2. Los bloqueantes H1 se describen ampliamente más adelante. Los bloqueantes H2 se utilizan básicamente en el tratamiento de la enfermedad ácido - péptica y son tratados aparte.

- Antagonismo Funcional: Dado por el uso de fármacos cuya acción se contrapone a la mediada por histamina, como sería el caso de los agonistas adrenérgicos (adrenalina).

ANTAGONISTAS H1

Los bloqueadores de los receptores H1 de Histamina son a veces conocidos como antihistamínicos H1 o simplemente antihistamínicos .

Clasificación Funcional Primera y Segunda Generación

Los representantes de estas generaciones tienen como diferencia principal un aspecto farmacocinético, como lo es el su capacidad de atravesar o no de manera significativa la barrera hematoencefálica, con la consiguiente capacidad o no de generar efectos en el Sistema Nervioso Central.

Por esta razón se conoce a los agentes de estas generaciones como “antihistamínicos sedantes” y “antihistamínicos no - sedantes” (respectivamente, de primera y segunda generación).

PRIMERA GENERACIONPRIMERA GENERACION SEGUNDA GENERACIONSEGUNDA GENERACION

ClorfenaminaClorfenamina

FeniraminaFeniramina

CetirizinaCetirizina

LevocetirizinaLevocetirizina

CiproheptadinaCiproheptadina

KetotifenoKetotifeno

Ebastina ,FexofenadinaEbastina ,Fexofenadina

Loratadina ,DesloratadinaLoratadina ,Desloratadina

DimenhidrinatoDimenhidrinato

DoxilaminaDoxilamina

AntazolinaAntazolina