AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD

INMUNOLOGIA APLICADA1065 GRUPO 03 SEMESTRE 2006-I

EQUIPO: BLOODY MARYCORTÉS R. EDELWEISS, GALDEANO A. IRMA,

VILLALPANDO M. MIRYAM

¿ Qué es la Autoinmunidad ?

“ Estado del sistema inmunitario adaptativo caracterizado por una

respuesta autoantigenica que ocurre cuando fracasan los mecanismos de

autotolerancia ”

¿ Qué es la Autoinmunidad ?

“ El fracaso de la tolerancia inmunologica provoca reacciones

inmunitarias contra antigenos propios ( autologos ) ”

Generalidades

La destrucción mediada de manera inmune de tejidos propios ocurre:

a) Vía reconocimiento especifico de Ag propios seguido de una típica respuesta inmunitaria.

b) Subproducto de una respuesta inflamatoria inespecífica.

c) Respuesta fuerte a infecciones crónicas (resultado de una activación de linfocitos reactivos a lo propio por Ag propios ).

Generalidades

La autoinmunidad puede ser inducida en

animales genéticamente idénticos por medio de la

inyección de “tejido propio” de un animal a otro.

De manera general en humanos la autoinmunidad

se da de manera espontánea.

Autoinmunidad potenciada:

a) Agentes infecciosos

b) Malfuncionamiento interno del sistema

inmune.

Clasificación de Enfermedades Autoinmunes

Enfermedades Autoinmunes

Sistémicas

Órgano especificas

Hay una “combinacion” entre ambas ramas.

Clasificación Enfermedades Autoinmúnes

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ?

SLE: auto-Ac. IDDM: Linfocitos T.

Transferencia de auto-Ac y/o linfocitos T reactivos a un individuo sano y éste adquiere la enfermedad, por lo tanto la enfermedad es de naturaleza autoinmune.

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ?

El embarazo es una situación natural en la que auto-Ac causan enfermedades autoinmunes.

IgG son capaces de cruzar la placenta, mientras que los linfocitos T no la cruzan.

Síntomas en el recién nacido desaparecen rápidamente, a excepción del caso en que la madre tenga SLE y/o Síndrome Sjögrens.

¿ Quiénes forman parte de Autoinmunidad ?

Células con baja afinidad a Ag propios pueden no reaccionar en condiciones normales, pero su “ignorancia” los hace reactivos cuando hay un estimulo.

AutoAg de linfocitos B autoreactivos pueden ser ligandos de los TLR’s.

TLR’s especificos para PAMP’s, que pueden estar tambiene en celulas propias

Secuencia CpG no metilada del DNA es reconocido por TLR-9

Autoinmunidad y Respuesta Inmune

Bases Genéticas y Ambientales de Autoinmunidad

Genéticos * Combinación de múltiples genes

* Se identifican los genes por mapeo o secuenciación genética

* Posibles causas: 1) mutaciones (gen FAS)2) genes que

predisponen(apoptosis,citocinas)3) HLA (IIDM DR3/DR4)

Mutaciones en UN gen y Autoinmunidad

• Mutación en gen proteína FAS

Categorías de defectos Genéticos

MHC y susceptibilidad a autoinmunidad

La mayoría se asocia a MHC clase II

Se asocia al genotipo MHC comparando la frecuencia de diferentes alelos en pacientes y población normal

Son comunes también estudios familiares

Asociación MHC y autoinmunidad relaciona con diferentes habilidades de las variantes moleculares HLA en presentación de autoantígenos a células T activas

MHC y Autoinmunidad

Ambientales

Toxinas y Drogas* Procaínamida – anticuperos tipo lupus

* Metales Pesados* Droga- Proteína propia

Infecciones* Evitar apoptosis linfocítica * linfocitos activados por mediadores

Reacciones cruzadas con moléculas de patógenos * Fiebre reumática, anemia hemolítica autoinmune

Mecanismo de Patogénia• Anticuerpos y Células T en Autoinmunidad

- Antígeno propios activan sistema inmune

- Daños a tejidos clasificados de acuerdo a esquemas de hipersensibilidad - Daño causado por células T y B

• Autoanticuerpos y células sanguíneas

• Complemento e Inflamación

• Anticuerpos contra receptores en tejidos

• Anticuepros contra células nucleadas

Enfermedades Autoinmunes clasificadas por tipo de daño

Autoanticuerpos y células Sanguíneas

• IgG e IgM (Anemia Hemolítica Autoinmune)

• Ocurre en dos formas:

a) Fagocitosis (Fc)

b) Lisis Celular

• Púrpura trombocitopénico

(anti Gp11b:11a fibrinógeno)

Anticuerpos contra receptores (Estimulan o Bloquean)

Anticuerpos contra Células Nucleadas (LES)

• IgG contra proteínas Ro y La • Complejos inmunes en vasos sanguíneos

renales

Mecanismos que previenen la autoinmunidad

• Eliminación por completo del sistema inmune

– No hay defensa contra patógenos

– Las ID severas son fatales

• Por lo tanto, la autoinmunidad es una consecuencia inevitable del sistema inmune

1. Linfocitos ignorantes y autoinmunidad

• Son linfocitos con baja afinidad a los Ag propios que no responden a éstos en condiciones normales

• Si hay un estímulo fuerte, estos linfocitos podrían dejar de ignorar a los Ag propios

• Una infección puede activar las células ignorantes

¿Cómo se activan las células ignorantes?

• Las células B autoreactivas pueden activarse por medio de Ag propios que se unen a los receptores tipo Toll (RTT)

• Estos receptores se consideran específicos para Ag patógenos, sin embargo también pueden reaccionar con Ag propios

• Por ejemplo, el RTT9 que reconoce secuencias CpG no metiladas en el ADN

• La concentración de ADN con secuencias CpG no metiladas, incrementa

• Aumentan las uniones del ADN a los receptores de células B

• El ADN es endocitado

• El RTT9 entra en contacto con el ADN

• Se activan las células B autoreactivas y se producen Ab anti-ADN

¿Cómo se activan las células ignorantes?

• Cambio en la disponibilidad o en la forma del Ag propio

– Linfocitos sin acceso a Ag intracelulares; una muerte celular masiva y/o una inflamación pueden liberar estos Ag. Se produce una activación de células ignorantes

– Algunos antígenos están presentes en grandes cantidades, pero no en una forma inmunogénica. Un ejemplo son las IgG

• IgG monomérica no puede unirse a receptores de las céls. B• IgG en forma multivalente sí estimulan a los linfocitos B

2. Sitos inmunoprivilegiados y autoinmunidad

• Tejidos a los que no llegan los leucocitos. Tejidos que pueden ser transplantados sin presentar un rechazo

• Los Ag secuestrados en los sitios inmunoprivilegiados son blanco de ataques autoinmunes como consecuencia de infecciones o traumatismos

– Por ejemplo, la oftalmia simpática.

3. Células T y autoinmunidad

• Tolerancia recesiva: Las células T autorreactivas son eliminadas por las células dendríticas en el Timo

– Si el Ag propio no está disponible en la célula dendrítica, el linfocito T autorreactivo no se eliminará

• Tolerancia dominante o reguladora: Las células T específicas para un Ag propio, se transforman en células T reguladoras. Éstas migran a la periferia y producen citocinas ( IL10 y TGF-) que inhiben otras células T autorreactivas

– Estas células Treg son CD4+ CD25+

4. Otros mecanismos que previenen la autoinmunidad

• Otras células reguladoras como: Células T H3, TR1, T con receptores , T-CD1 restringidas, NK, y hasta las células B

• Las alteraciones en el número y función de las células reguladoras, pueden contribuir a la autoinmunidad

• Muerte celular inducida por activación– Vías apoptóticas inherentes– Sensibilidad a señales extrínsecas como el receptor Fas

• Mutaciones en estas vías apoptóticas producen autoinmunidad

A role for Toll in autoinmunity

Arthur M. Krieg

Nature Immunology, Mayo 2002; vol. 3, No. 5

• En la Artritis reumatoide y el LES, se producen autoanticuerpos como: Factor reumatoide (FR), Ab anti-nucleares y Ab anti-DNA

• El FR es producido por linfocitos B a través del receptortipo Toll 9 (RTT9)

– Una extensa unión de DNA a los receptores de las células B, puede ampliar la especificidad de reconocimiento del RTT9

– DNA endocitado espontáneamente de compartimentos diferentes a los normales

• Conocer el mecanismo de activación de los linfocitos autorreactivos permite diseñar fármacos más efectivos para tratar estas enfermedades.

Autoimmunity through infection

or immunization?

Matthias Rgener and Paul-Henri LambertDepartment of Pathology and Centre of

Vacciniology. Centre Medical Universitaire.

Switzerland. 2001