Avances fisiopatogénicosen psoriasis.

Su impacto en nuevas terapiasJ Manuel Carrascosa

Servei de Dermatologia. Hospital Universitari Germans Trias I Pujol

UAB. IGTP

Conflicto de interés

• He participado como PI/SI, recibido honorarios como ponente invitado, miembro de steering comitee, advisor para Janssen, Lilly, Abbvie, Novartis, Almirall, Leo-Pharma, Amgen, Pfizer, Sandoz, Mylan, UCB

Investigación y terapéutica paralelas en patogénesis

Novedades en patogénesis de psoriasisSu impacto en nuevas terapias

• Genética y epigenética en psoriasis

• ¿ Cuál es el “primer paso” en psoriasis?

• Psoriasis: ¿ autoimmune o autoinflamatoria ?

• Circuito inflamatorio en psoriasis: de inmunidadinnata a adaptative

• Neutrófilos en psoriasis

• El lado oscuro de IL23

• IL23 vs IL17

• IL17 más allá de IL17A

HLA-C*06:02

• Explica el 50% de la heredabilidad de la psoriasis

• Frecuencia del alelo en pacientes con psoriasis: 10,5-77,2%• > raza blanca• > psoriasis en gotas (76-100%)

• Características fenotípicas• Psoriasis de debut en edad joven, con antecedentes familiares (PS1)• Psoriasis más extensa, más fenómeno de Koebner (menos afectación

ungueal o cuero cabelludo)• En mujeres, más frecuentemente remisión durante el embarazo• Más asociación con faringo-amigdalitis estreptocócicas (especialmente,

en homocigotos)

• Respuesta a tratamiento• Mejor y más rápida respuesta a ustekinumab, metotrexato (?)• Homozigotos presentan gran mejoría tras amigdalectomía

L. Chen. BJD 2018;178:854-62Slide by M Ferrán

Bases genéticas de la psoriasis

Inmunidad innata

• Función barrera (LCE3B/LCE3C)

• Señalización NF-kB (CARD14, IL-36RN, TNFAIP3, TNIP1, TRAF3IP2, CARM1 )

• Señalización IFNg (SOCS1, DDX58, TYK2)

• Señalización antiviral

Inmunidad adaptativa

• Presentación de Ag (HLA-C, ERAP1)

• Activación linfocitos T (RUNX3)

• Respuesta IL-23/Th17 (IL-12B, IL-17A, IL23A, IL-23R)

• Señalización Th2 (IL-4, IL-5)

• Otras (STAT3, STAT5)

X. Xu. Int J Mol Sci: 2017:18:2650F Capon. Int J Mol Sci 2017;18,2526Chiricozzi. Int J Mol Sci: 2018, 19:179

Psoriasis pustulosa generalizada

Psoriasis tipo I

Slide by M Ferrán

Epigenética en psoriasis

• Fluctuación de enfermedad con periodos de remisión y de exacerbación

• Presencia de piel afecta y piel sana el mismo paciente

• Discordancia de enfermedad entre gemelos homocigotosidénticos

• Diferencias de heredabilidad en función de padre afecto

Explicaría:

• Metilación del ADN• Modificación de histonas• ARN no codificante (miRNA)

R.A. Pollock. J Autoimmunity 2016: 78:29-38

Slide by M Ferrán

Epigenética y psoriasis

• Patrones de metilación e histonas predictivos de respuesta

• Modificaciones con tratamiento

• ¿ Fármacos modificadores de epigenética ?

Piel (Barc). 2019. https://doi.org/10.1016/j.piel.2019.06.005

Psoriasis leve vs grave:El secreto está en el control

• Biopsias de pacientes con psoriasis leve vs moderada-grave

• Estudio histológico, expresión de citocinas, expresión RNA, expresión genética

• Mayor expresión de citocinas y RNA de Th1, Th17 en psoriasis leve

• Mayor expresión de genes regulatorios en psoriasis leve

The spectrum of mild to severe psoriasis vulgaris is defined by a common activation of IL-17 pathway genes, but with keydifferences in immune regulatory genes. Kim J, Bissonnette R, Lee J, et al. J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2173-2182

Environment

Genetics

Stress

pDCIFN-α

mDCs

Th1 Th17

Lymph node

IL-12 IL-23

Self DNA+ LL-37

Th1 Th17

IFN-γ

IL-17AIL-17FIL-22

Keratinocyte activation

β-defensinsS100s

Self-peptides (keratins, ADAMTSL5, etc)

INITIATION PHASENon-lesional skin

PLAQUE PROGRESSION

Skin barrierdisruption

CLA

Blood vessel

+

Chronicity

LL-37: antimicrobial peptide, cathellicidin

A current view of psoriasis immunopathology

CD4CLA

CD4

SAg

Palatine tonsil

Streptococci

CD8

APC1

2

3

APC CD4

MHC

+ strep-peptide

TCR

CD4

APC CD8

CD4

CD8

Epidermis

Dermis

Skin

CD4

CD8

KC

5

7

MHC

+ self-peptide

CD4APC

Barrier

disruption

6

APC APCCD4CD8

CD4CD4

Bloodstream

4

Proposed concept of streptococcus-induced psoriasis

through molecular mimicry

Blood

Th17

APC

Strep-sensitizedCLA+T cells

Tonsils

Th1

Guttate psoriasis / Early events

Psoriatic-associatedtranscripts in keratinocytes

Blood

“X”-sensitizedCLA+ T cells

When? Where?

Plaque psoriasis / Chronic

Th17 Th1Th9

+ +

IL-23R

Th17

CLA

CCR6

Integrated results

Major risk, 2 months

MCPIP1 --Altered gene expression

( Catelicidina) LL37 ¿ Contigo empezó todo ?

• Rol de HLA-Cw6 en la presentación de Ag a linfocitos T CD8+ (y NK/NKT)

• La sangre periférica en 75% de los pacientes con psoriasis moderada-grave contienen células T CD4 or CD8 autorreactivas frente a LL-37

• Los complejos LL37-DNA/RNA activan a las células dendríticas plasmocitoides a través de TLR7

• La activación de las CD a través de LL37 favorece la síntesis de interferón de tipo I, TNF y IL-6

Lande R,. Nat Commun 2014;5: 5621.

Lowes MA. Annu Rev Immunol 2014;32:227-55

Ganguly D. J Exp Med 2009;206:1983-94.

¿ Es el melanocito “el antígeno perdido” ?

• Reconstitución de la Vα3S1/Vβ13S1 TCR diana de las células T CD 8 +

• La proteína ADA MTSL5, sólopresente en los melanocitos HLA-C*06:02 + se corresponde con esadiana

Los melanocitos son dianas de CD8 + no citotóxicos en psoriasis

Más allá de las proteínas

• phospholipase A2 group IVD (PLA2G4D) que genera un neolípido no peptídico

• Presente en queratinocitos y mastocitos

• Presentado a células dendríticas CD1a que genera IFN-g and IL-17A

Cheung KL. J Exp Med 2016;213:2399-412.

• La mayor parte de los loci de susceptibilidad de la psoriasis tienen que ver con la inmunidad innata [IL-23R, IL-12B, IL-23A, TYK2, NFkB, STAT3

• Similitud en el perfil genético en psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y periodontitis

• Alteración en la expresión/polimorfimos en The PRRs en la superficie celular(Toll-like receptors (TLRs) y peptidoglycan recognition proteins (PGRPs)

La psoriasis como enfermedad autoinflamatoriaoriginada en la disbiosis de la microbiota

Una respuesta inadecuada a la microbiota da lugar a las lesiones de psoriasis en individuos genéticamente predispuestos

Microbioma y psoriasis

Microbiota cutánea

• ↑Firmicutes , ↓Actinobacteria

• ↓ de la abundancia de Propionibacterium en piel lesional

• ↑ niveles de Streptococcus en piel lesional

• Alteración en Staphylococcus (↑)

• ↓ Malassezia

J Zeng J Dermatol 2017: 1-10Prescott et al. WAO. 2017 10:29Farida Benhadou. Diseases 6, 47;DJ Lewis. Clinics in Dermatology ++++Microbiome. 2018; 6: 154

Cedida por M Ferran

Autoinmunidad vs auto inflamación¿ Un continuo?

Nograles. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:3-9

ADN/ARN de patógenosImiquimod

IL-23

Activación de inmunidad innata

Células dendríticas plasmocitoides/mieloides

IL-17, ….¿ sólo al final del proceso inflamatorio ?

• Los neutrófilos representan el grupo celular

más precoz en las placas de psoriasis

• La disminución de la proliferación y del

infiltrado inflamatorio ( linfocitos T /Células

dendríticas) ocurrió 2 semanas más tarde.

IL-17 en el inicio de las placas de

psoriasis

Neutrophils: sexy again !

• Origen de numerosas IL, citocinas, quimiocinas

• Considerados relevantes en los años 80, posteriormente

mediadores “inespecíficos” de la inflamación.

Neutrophil extracellular traps…una nueva perspectivapara los neutrófilos

• LL-37/DNA activan las células dendríticas plasmocitoides y mieloides y puede servir como autoantígenos para células T

• ¿ Podrían ser los neutrófilos los proveedores de los agregados de LL-37 y DNA que estimulan a las células dendríticas a través de los NETs?

Nograles. Semin Cutan Med Surg 2010; 29:3-9

ADN/ARN de patógenosImiquimod

IL-23

Activación de inmunidad innata

Células dendríticas plasmocitoides/mieloides

*Comparisons are not from head-to-head trials. PASI responses at Week 10 (infliximab), Week 12 (etanercept, brodalumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab), and Week 16 (methotrexate, adalimumab, apremilast, guselkumab).1. Barker J et al. Br J Dermatol. 2011;165:1109-17; 2. Papp KA et al. J Am Acad Dermatol. 2015;73:37-49; 3. Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005;152:1304-12; 4. Menter A et al. J Am Acad Dermatol.2008;58:106-15; 5. Reich K et al. Lancet. 2005;366:1367-74; 6. Papp KA et al. Lancet. 2008;371:1675-84; 7. Langley RG et al. N Engl J Med. 2014;371:326-38; 8. Gordon KB, et al. N Engl J Med. 2016;375:345-56; 9. Blauvelt A et al. J Am Acad Dermatol. 2017;76:405-17; 10. Lebwohl M, et al. N Engl J Med. 2015; 373; 1318-28.

Gains in Efficacy Achieved with Introduction of Biologic Therapies

80

57

Re

spo

nd

ers

(%)

100

80

40

0

20

60

42

Methotrexate1

15→ 20 mg QW

Immunomodulator

19

Etanercept3

50 mg

Anti-TNF

49

21

Ustekinumab6

45 mg

Anti-IL-12/23

67

42

Ustekinumab6

90 mg

Anti-IL-12/23

76

51

Adalimumab4

40 mg

Anti-TNF

71

45

Infliximab5

5 mg/kg

Anti-TNF

33

10

Apremilast2

30 mg BID

Anti-PDE4

Biologics

PASI 75PASI 75 PASI 90PASI 90

Secukinumab7

300 mg

Anti-IL-17

91

73

Guselkumab9

100 mg

Anti-IL-23

89

71

Ixekizumab8

80 mg Q2W

Anti-IL-17A

Small molecules

82

59

86

70

Brodalumab10

210 mg Q2W

Anti-IL-17 RA

Convencionales

Anti TNF Anti IL23/ Anti IL17

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vía de la IL 12/23: nexo inmunidadinnata y adaptativa

• IL-12/IL-23: llave entre inmunidad innata y adquirida

• Th1 en presencia de IL-12

• Th17 en presencia de IL-1β and IL-23

1. Nestle FO, et al. J Exp Med. 2005; 202:135-43.

Figura extraída de

IL12 en psoriasis: not in my name

• IL-12 protege la transcripción desde los queratinocitos y tiene efectos antitumorales (a través de Th1)

1. Kulig P et al. IL-12 protects from psoriasiform skin inflammation. Nat Commun. 2016 Nov 28;7:13466. 2. Ngiow SF et al. A balance of interleukin-12 and -23 in cancer. Trends Immunol. 2013 Nov;34(11):548-55.

Figura extraída de Ngiow et al (2013)

1

Imágenes y figura extraída de Kulig P et al (2016)

1. Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xxv.

↑Cytokines including

IFN-gTNF-a

IL-2

Th17

Inflammation, keratinocyte hyperplasia, neovascularisation,vasodilatation, T cell/neutrophil influx

Plaque formation

NaïveT cell

IL-23

DC

Th1

NaïveT cell

IL-12

DC

↑Cytokines including

IL-17IL-22

TNF-a

3ª estación: vía de la IL 12/23

Correspondencia con: Inmunidad adquirida

La historia nunca explicada de IL-23 y de Th17 que ya no saben que no lo son

• LoslinfocitosTh17soncélulasquesecaracterizanporlaproduccióndecitocinasproinflamatorias3

• LoslinfocitosTh17sonclaveenlasenfermedadesinflamatoriascomolapsoriasis3

El eje I L- 2 3 / Th1 7 es crucia l para la patogenia de la psoriasis1

§ LoslinfocitosTreg sonesencialesparalahomeostasisinmuneporsucapacidadpara2:

- Suprimirlafuncióndeotroslinfocitos.

- Suprimirlasrespuestasinmunes,lainflamaciónyladestruccióntisular.

El eje I L- 2 3 / Th1 7 es crucia l para la patogenia de la psoriasis1

Equilibrio entre Th17 y Treg

IL-23

RORγT

IL-17

IL23 receptor

IL-17 A

IL-17 F

IL-21

IL-22

STAT3

IL-23 promueve la proliferación y supervivencia de Th17 y estabiliza su fenotipo1,4

Foxp3

IL-23

IL-17 A

RORγT

• Tratamiento con anti IL23

• Efectos biológicos más allá de los efectos

farmacodinámicos

• Intervalos espaciados/mantenimiento de la respuesta

IL-23 como inhibidor de la autoregulación: favorece paso de T Reg a Th17

Producen IFN 𝛾 pero sin expression IL17

Supervivencia incrementada y una activaproducción de citocinas

Resistentes a la acción de Treg

No controlables con IL12

Pueden eludir la acción de los anti IL17

El lado (aún más) oscuro de il-23

• IL23 puede facilitar el paso de Th17 a Th1 no clásicas (ex-Th17)

Nonclassical TH1

(Ex-Th17)

IL-23

The role of IL‐23 and the IL‐23/TH17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis

Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology29 AUG 2017 DOI: 10.1111/jdv.14433http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.14433/full#jdv14433-fig-0001

IL-23IL-12

p40p19

p40 p35

No IL-23 Signal

NK or T cell

membrane

Anti IL23 Mechanism of Action ( guselkumab, tildrakizumab, risankizumab)

IL 17, la principal molécula efectora

TEM: trampas extracelulares de mastocitos; TEN: trampas extracelulares de neutrófilos TLR: toll-like repectores; IL: interleuquina; IFN: interferón; LL-37: gen que codifica la catelicidina, péptido antimicrobiano; HBD-2: beta-defensina 2; S100A7, A8, A9: subgrupos de proteínas S100; CXCL/CXCR: quimiocinas. 1. Imagen adaptada de Lin MA, et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J Immunol. 2011 Jul 1; 187(1): 490–500. 2. Krueger JG, et al. (2012). IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J. Allergy Clin. Immunol. [Epub ahead of print] doi: 1016/j.jaci.2012.04.024. 3. Russel CB, et al. Gene Expression Profiles Normalized in Psoriatic Skin by Treatment with Brodalumab, a Human Anti–IL-17 Receptor Monoclonal Antibody. J Immunol 2014; 192:3828-3836.

CD plasmocitoide

Neutrófilos

IL-23IL-1β

TEN

TLR

IL-23

CXCR2

CXCL1CXCL2CXCL8

LL-37HBD-2S100A7S100A8S100A9

QueratinocitosIL-17AIL-17F

TLR

Piel con psoriasis

IL-17

TNF-α

CD mieloide activa

IFN-α

TNF-α Células Th1

Mastocitos

TLR

IL-23IL-1β

IL-17R IL-17R

TEM

Células Th17IL-23

IL-12IFN-γ

Imagen adaptada de Lin MA, et al.

Las ”edades de la psoriasis”

IL-17A es expresada por una variedad de células del sistema inmune innato y adquirido

1. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-3212. Lin A et al. J Immunol. 2011;187:490-5003. Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:888-8984. Weaver C et al. Annu Rev Immunol. 2007;25:821-852.

Células inmunitarias adicionales que expresan IL-17A

Innata Adquirida

Natural killer 3 Células T citotóxicas(CD 8) T-cells4

Eosinófilos Células T Natural killer3, 4

Células linfoides CD4+ Células T g T4

IL-17A

Neutrófilo2 Células Th173Mastocitos3 Células dendriticas1Macrófago1

IL17 en psoriasis, innata y adaptativa

J Am Acad Dermatol 2014;71:141-50

Figura construida a partir de Gooderham MJ et al. (2018) y Schön

MP et al. (2019)

IL21 IL17A IL17 A/F IL22

• IL-17 A/F

• IL-22

Inhibición

IL-22 induce induce hiperproliferación epidérmica, secreción AMPc desde queratinocitos y remodelación del tejido

IL-21 incrementa la expresión de IL-23R and ROR𝛾t.

TNF-𝛼 estimula la síntesis de IL-23 y de IFN-𝛾 por las células de memoria, contribuyendo a la perpetuación del

proceso inflamatorio.

TH17: más allá de IL-7A; IL-17F /IL-22/ IL-21

Targets for the IL-17 inhibitors

Antibodies target the cytokine

Antibody targets the receptor

Ixekizumab/Secukinumab/ Bimekizumab

Brodalumab

IL-17CIL-17EIL-17A

IL-17A-IL-17F IL-17F

IL-17A IL-17A-IL-17F

IL-17F

IL-17RC

IL-17RA

IL-17RC

IL-17RA

IL-17RB

IL-17RA

IL-17RE

IL-17RA

MOA

Eli Lilly and Company 42

IL17F, IL17E, IL17C en psoriasis

Via IL23/Th17: IL23 vs IL17

IL23

IL17

Upstream vs Downstream ?

IL-17: rapidez de respuesta

IL23 : persistencia tras suspensión

Tildrakizumab El tiempo medio

hasta la pérdida del PASI 90

desde la última dosis de

tildrakizumab 100 mg 1 fue

aproximadamente de 32 semanas

1) Kimball A. Br J Dermatol 2019

Risankizumab 52% pacientes mantenían PASI 90 24 semanas después la última dosis

Guselkumab: 36,8% pacientes mantenían PASI 90 después de 20 semanas de la última dosis

¿Hay lugar para las moléculas pequeñas enpsoriasis?

1. Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xxv.

↑Cytokines including

IFN-gTNF-a

IL-2

Th17

Inflammation, keratinocyte hyperplasia, neovascularisation,vasodilatation, T cell/neutrophil influx

Plaque formation

NaïveT cell

IL-23

DC

Th1

NaïveT cell

IL-12

DC

↑Cytokines including

IL-17IL-22

TNF-a

Brück J, Dringen R, Amasuno A, Pau-Charles I, Ghoreschi K. A review of the mechanisms of action of dimethylfumarate in the treatment of psoriasis. Exp Dermatol. 2018 Jun;27(6):611-624.

HCA2: hydroxy-carboxylic acid receptor 2

Nrf2 = nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2

HIF-1a = hypoxia-inducible factor 1-alpha

GSH = Glutathione

Efectos de DMF/MMF las vías de señalización intracelular

Systemic lupus erythematosus

Lupus nephritis

TYK2IBD

(Crohn’s disease/ ulcerative colitis)

Psoriasis

Psoriatic arthritisMajor driver of disease

Disease involvement, extent unconfirmed

TYK2 mediation of immune and inflammatory signaling pathways in psoriatic diseases

• TYK2 is a member of the JAK family of intracellular, nonreceptor TYKs that also includes JAK1, JAK2, and JAK31

• TYK2 activates functional responses downstream of IL-12, IL-23 and IFNγ, which are key cytokines in the pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis2–4

53

IBD, inflammatory bowel disease; IFN, interferon; IL, interleukin; JAK, Janus kinase; Th, T helper; TYK, tyrosine kinase.1. Adapted from Coskun M, et al. Pharmacol Res 2013;76:1–8. 2. Included with permission from Gillooly K, et al. ACR 2016; Poster 11L. 3. Included with permission form Miao W, et al. ACR 2016; Poster 1911. 4. Adapted from Alwan W, Nestle FO. Clin Exp Rheumatol 2015;33:S2–S6. 5. Adapted from Ahluwalia B, et al. Scand J Gastroenterol 2018;53:379–389. 6. Adapted from Neurath MF. Nat Rev Immunol 2014;14:329–342. 7. Adapted from Watford WT et al. Immunol Rev 2004:202:139-56.

Click on a cytokine to find out more

IFNα

IFNβ

IL-12

IL-23

IFNγ

IFNγ4,5

• Activates keratinocytes from the Th1 pathway

×

IL-234

• Essential for the differentiation of Th17 cells×

IL-124,6,7

• Essential for the differentiation of Th1 cells• Required for production of IFNγ

×

Las “otras” psoriasis

Psoriasis “innatas “: psoriasis eritrodérmica y pustulosa

Clinical Reviews in Allergy & Immunology

https://doi.org/10.1007/s12016-018-8668-1

¿ Porqué recidivan las placas de psoriasis ?

Activación de genes relacionadoscon IL17 en Piel “normal” enpsoriasis

• 252 differentially expressed gene probes in uninvolved skin compared with normal skin, an upregulation of multiple immune-relatedgenes, including IL-17- downstream genes

• Associated with an increased number of CD3+, CD8+, and DC-LAMP+ cells

Br J Dermatol. 2016 January ; 174(1): 136–145.

doi:10.1111/bjd.14034.

Persistencia de inflamacióny genes activados en piel en remisión

• Many cellular markers do return close to nonlesional levels, although five inflammatorygenes did not improve completely (IL-12p35, MX1, IL-22, IL-17, and IFNg

• Genes of interest in psoriasis tissue that did notreturn to baseline included LYVE-1, WNT5A, RAB31, and AQP9

Journal of Investigative Dermatology (2011) 131, 391–400;

doi:10.1038/jid.2010.280

TRM, la memoria de la psoriasis

• In resolved psoriasis, a population of cutaneous lymphocyte–associated Ag, CCR6, CD103, and IL-23R expressingepidermal CD8 T cells was highly enriched

• Epidermal CD8 T cells expressing the TRM marker CD103 responded to ex vivo stimulation with IL-17A production and epidermal CD4 T cells responded with IL-22 production

The Journal of Immunology, 2014, 192: 3111–3120.

…pero no solo TRM: Langerhans cells

• eDCs were absent from resolved psoriasis

• Resident LCs responded to tolllike receptor 4 and toll-like receptor 7/8 activation with increased IL-23 production

• LCs from anti-tumor necrosis factor-treated lesionsretained high IL23A expression and responded to toll-like receptor stimulation by producing IL-23

Journal of Investigative Dermatology (2017) 137,

865e873; doi:10.1016/j.jid.2016.11.033

…y la inmunidad innata ILC3 ( células linfoides innatas )

• Número de RORct+CD56+ ILC3s, que producen IL-22 y IL17 incrementadas en placas de psoriasis y piel no lesional de psoriasis

• Incrementadas en líquido sinovial de PsA pero no de AR

• Receptores para IL23

• Papel en fases iniciales / recurrencias

British Journal of Dermatology (2014) 170, pp609–616

• To determine whether early intervention mightmodify the natural course of the disease

• subjects aged 18–50 years with new-onset (≤12 months) moderate-to-severe plaque psoriasis

• randomized to secukinumab 300 mg or nb-UVB.

JEADV 2018, 32, 1930–1939

Estudio STEP-in

¿ No sería mejor una acción antiinflamatoria“profunda” y sostenida?

• Inhibición clínica/sublínica de todas las poblaciones celularesimplicadas ( incluyendo TRM/ILC3/ LC residents), también en pielnormal

• Normalización de genes sobreexpresados

Novedades en patogénesis de psoriasisSu impacto en nuevas terapias

Psoriasis como ejemplo de éxito de medicina traslacional

Altos estándares en eficacia/mantenimiento/ Seguridad

¿ Existen aún “dianas ocultas” en psoriasis ?

¿ Existe una diana de “curación”?